盐酸吡硫醇注射液及其制备方法 发明领域：本发明涉及一种治疗脑细胞代谢激活剂的盐酸吡硫醇注射液及其制备方法，属于药品技术的领域。
发明背景：盐酸吡硫醇是一种新的促智能药物，可改善记忆和学习能力，在动物和人体的实验研究中发现它对神经生化、神经生理、机体的代谢、免疫功能和机体的活动等有明显的作用；盐酸吡硫醇还是一种脑细胞代谢激活剂，促进脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常，从而改善脑生物电和增加脑血流，最终使脑功能得到增强或好转。脑细胞在缺血缺氧时可发生一系列病理生理改变，而此时盐酸吡硫醇对脑有保护作用。实验发现：盐酸吡硫醇可使有脑糖代谢障碍的脑细胞恢复脑糖代谢功能，亦使某些精神障碍随之好转；吡硫醇能促进钠离子和抑制磷离子渗透进入血脑屏障，从而使脑组织内摄入的葡萄糖增加；盐酸吡硫醇可增加核酸32P的结合率；激活脑节细胞的蛋白代谢；盐酸吡硫醇对脑缺血区的血流增加特别有效，且脑细胞集中区(灰质)更明显；可使人注意力集中，记忆力提高；能明显阻抑自由基的损害作用，从而减缓血管内皮细胞地损害，有利于促进和保护前列环素合成酶的正常活性及前列环素的生成。盐酸吡硫醇已成功用于治疗脑炎、脑中毒和脑血管意外等后遗症、锥体外系病、小儿智能发育障碍及退行性脑器质性精神障碍、儿童轻微脑功能障碍、提高运动能力、麻醉后昏迷等多种脑功能障碍性疾病。盐酸吡硫醇治疗颅脑损伤的效果研究中发现盐酸吡硫醇对改善意识障碍有明显效果，对脑干损伤症状的恢复有效，盐酸吡硫醇治疗组病理脑电图恢复正常的速度快，对损伤病人的智力恢复，主观的精神症状有良效。盐酸吡硫醇对智能和精神障碍的治疗效果显著。另外，盐酸吡硫醇对各种脑卒中及其后遗症的治疗也有很好的效果。吡硫醇在临床应用中对血象、血清蛋白、肌酐、胆红素、SGOT、SGPT、γ-谷氨酸转肽酶、尿和血常规、尿钠、尿钾、尿钙无任何影响，毒性作用极轻微，无严重的副作用。盐酸吡硫醇作为一种脑细胞代谢激活剂，对多种原因的意识障碍再复苏，缓解精神症状和提高智能有良好的疗效，是治疗神经和精神疾病不可获缺的理想药物。目前上市的盐酸吡硫醇剂型有片剂、胶囊，粉针等；而片剂、胶囊对意识尚未恢复的患者无法使用，粉针在使用时又存在严重的刺激性。这是因为盐酸吡硫醇偏酸性，粉针剂加注射用水注射后产生很大的疼痛刺激，所以患者一般不愿意使用。
发明内容：本发明目的在于提供一种盐酸吡硫醇注射液及其制备方法；本发明通过高分子聚合物包合手段、加螯合剂以提高药物的稳定性，解决现有产品存在的问题，使得到的产品能够满足医患双方的需要。
本发明是通过如下技术方案实现的：本发明是由无菌盐酸吡硫醇原料药及其辅料制备而成的。按照重量组分计算它由羟丙基-β-环糊精100-1000重量份、乙二胺四乙酸二钠1-100重量份、盐酸吡硫醇100-1000重量份制备成。发明中使用的羟丙基-β-环糊精可以用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、多糖聚合物、邻苯二甲酸酯聚合物、丙烯酸酯聚合物、异丁烯酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、优拉剂、淀粉基聚合物、凝胶替代；乙二胺四乙酸二钠可以用乙二胺四乙酸钙钠盐、二乙三胺五乙酸等替代。盐酸吡硫醇注射液的制备方法是：取羟丙基-β-环糊精100-1000重量份，溶于全量60％的注射用水中，搅拌使溶解，加入乙二胺四乙酸二钠1-100重量份，搅拌使溶解，加入盐酸吡硫醇100-1000重量份，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.01％～0.6％(w/v)针用或药用活性炭，搅拌5～30分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，中间体检测，0.10～0.6μm微孔滤膜过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌10～40分钟，检漏，然后经灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
与现有技术相比：该制剂具有稳定性好，对意识尚未恢复的患者可以使用的特点；作为一种脑细胞代谢激活剂，对多种原因的意识障碍再复苏，缓解精神症状和提高智能有良好的疗效，是治疗神经和精神疾病不可获缺的理想药物；本发明采用先进的包合技术和优选的辅料解决了得到制剂偏酸性带来的刺激性的问题，加螯合剂可增加药物的溶解度、提高药物的吸收，降低药物的刺激性，本产品在使用时无疼痛刺激性，患者容易接受；克服了现有技术存在的问题。
为了完成本发明，我们做了一系列实验，包括辅料选择、动物实验、效果验证等等：
实验例1：为了减小盐酸吡硫醇的刺激性，故选用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以形成分子囊及环糊精包合等方法进行筛选。
处方1：
盐酸吡硫醇 2.0g(以无水盐酸吡硫醇计)
聚乙烯吡咯烷酮k30 2.0g
注射用水 至50ml
处方2：
盐酸吡硫醇 2.0g(以无水盐酸吡硫醇计)
羟丙基-β-环糊精 8.0g
注射用水 至50ml
处方3：
盐酸吡硫醇 2.0g(以无水盐酸吡硫醇计)
泊洛沙姆188 2.0g
注射用水 至50ml
工艺：称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188分别溶于30ml注射用水中，搅拌，分别加入处方量的盐酸吡硫醇，溶解后加注射用水至50ml，调pH值至2.0～6.0。结果见表2。
表2 辅料种类筛选结果
考察项目 处方1 处方2 处方3
颜色 白色 微黄 白色
澄清度 混浊 澄清 混浊
结论：处方1、处方3都有不同程度的混浊，处方2澄清，故选定处方2。但处方2显微黄色，故选用乙二胺四乙酸二钠螯合金属离子以去除其显色反应。因温度对颜色的影响较明显，故同时考察25℃，35℃，45℃时本制剂的颜色变化。
处方4：
盐酸吡硫醇 2.0g(以无水盐酸吡硫醇计)
羟丙基-β-环糊精 8.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.02g
注射用水 至50ml
工艺：称取三份处方量的羟丙基-β-环糊精分别溶于30ml注射用水中，搅拌溶解，分别加入处方量的乙二胺四乙酸二钠，分别加入处方量的盐酸吡硫醇，溶解后分别于25℃，35℃，45℃恒温搅拌2小时，分别加注射用水至50ml，调pH值至2.0～6.0。结果见表2。
表2辅料种类筛选结果
考察温度 25℃ 35℃ 45℃
颜色(黄绿标准液) ＜2号 ＜2号 ＜2号
澄清度 澄清 澄清 澄清
结论：处方4选用羟丙基-β-环糊精作包合剂以减小其刺激性，乙二胺四乙酸二钠作螯合剂掩盖金属离子显色，故选定处方4为优化处方。同时可见本制剂25℃，35℃，45℃时颜色均＜2号黄绿标准液(几乎无色)符合要求。
实验例2：盐酸吡硫醇注射液(水针制剂)对大鼠脑缺血和再灌注能量代谢的影响
本实验分缺血60分钟组，再灌注30分钟组，和再灌注120分钟组，三组又分用药组和对照组，用药均在缺血前30分钟给予腹腔注射盐酸吡硫醇注射液(水针制剂)100mg/kg(贵州圣济堂制药有限公司提供)。盐酸吡硫醇注射液(水针制剂)对大鼠脑缺血和再灌注时脑内葡萄糖、乳糖和ATP含量变化的影响，结果见表3
表3盐酸吡硫醇注射液(水针制剂)对大鼠脑缺血和再灌注时
脑内葡萄糖、乳糖和ATP含量变化(X±S.μmol/g脑组织)
组别 n 葡萄糖 乳糖 ATP
缺血60分钟 对照组 10 1.27±0.52 41.05±7.49 1.30±0.64
用药组 10 2.34±0.46** 37.22±4.87** 1.65±0.29***
再灌注30min 对照组 10 3.14±0.76 23.43±3.54 5.37±0.36
用药组 10 3.79±0.38* 20.49±4.35* 5.28±0.31*
再灌注120min 对照组 10 6.85±0.84 31.52±4.28 3.32±0.40
用药组 10 5.49±0.48*** 21.497±4.35*** 4.78±1.13***
与对照组比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01，
从表4可见，盐酸吡硫醇注射液(水针制剂)可明显增加缺血期葡萄糖和ATP含量(P＜0.01)，减少乳酸的生成，可明显减少再灌注120分钟时葡萄糖和乳酸含量，增加ATP水平。
具体实施方式：
本发明的实施例1、将羟丙基-β-环糊精5000g溶于全量60％的注射用水中，搅拌溶解，加入10g乙二胺四乙酸二钠，溶解后加入1000g盐酸吡硫醇(以无水盐酸吡硫醇计)，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检测，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
本发明的实施例2、将羟丙基-β-环糊精10000g溶于全量60％的注射用水中，搅拌溶解，加入50g乙二胺四乙酸二钠，溶解后加入5000g盐酸吡硫醇(以无水盐酸吡硫醇计)，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检测，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
本发明的实施例3、将羟丙基-β-环糊精8000g溶于全量60％的注射用水中，搅拌溶解，加入20g乙二胺四乙酸二钠，溶解后加入2000g盐酸吡硫醇(以无水盐酸吡硫醇计)，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检测，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
本发明的实施例4、将聚乙烯吡咯烷酮1000g溶于全量60％的注射用水中，搅拌溶解，加入100g乙二胺四乙酸钙钠盐，溶解后加入1000g盐酸吡硫醇(以无水盐酸吡硫醇计)，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检测，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
本发明的实施例5、将甲基纤维素100g溶于全量60％的注射用水中，搅拌溶解，加入1g二乙三胺五乙酸，溶解后加入100g盐酸吡硫醇(以无水盐酸吡硫醇计)，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检测，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
本发明的实施例6、将羟丙基纤维素700g溶于全量60％的注射用水中，搅拌溶解，加入70g乙二胺四乙酸二钠，溶解后加入700g盐酸吡硫醇(以无水盐酸吡硫醇计)，搅拌包合2小时，调pH至2.0～6.0，加0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检测，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，检验即得盐酸吡硫醇注射液。
本发明的实施例中，还可以用其它列举辅料进行生产，但实际效果中羟丙基-β-环糊精和乙二胺四乙酸二钠效果最好。产品根据市场需要制成1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、250ml、500ml等包装规格的制剂；也可制成单个小包装中含盐酸吡硫醇0.02g、0.04g、0.05g、0.08g、0.1g、0.2g、0.4g、0.6g等含量规格的制剂。