技术领域
本发明涉及获得高纯度的2-取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途。
背景技术
2-取代丙二酸如2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸为广谱半合成青霉素类抗 生素，如替卡西林或羧苄青霉素的重要中间体，如式I所示，其中R为噻吩-3- 基或苯基。
目前式I化合物通常采用2-取代的氰乙酸酯或2-取代的丙二酸酯经碱水解、 酸化、提取和纯化的方式来制得(European Patent 21645；US Patent 3502656)。 因式I化合物水溶性很大，对热和酸比较敏感，容易分解，若用溶剂提取法来制 备主要存在着以下的缺点：(a)需要大量的有机溶剂从水解水溶液中提取式I 化合物；(b)长时间的回收、浓缩溶剂时会有少量的式I化合物分解产生单酸化 合物，影响产品的纯度；(c)若想得到高纯度的式I化合物，采用US Patent 3502656 中的方法来精制，需用到毒性大的苯作溶剂；而采用European Patent 21645中所 述的方法需要用到大量的乙醚和二氯甲烷做溶剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一、一种2-取代丙二酸钙盐的制备方法：
1、该方法的反应式如下：
其中R为噻吩-3-基或苯基；
在含有式III化合物的水溶液中加入含钙离子的水溶液使其置换成钙盐析 出，过滤并干燥即得到纯度为99％以上的式II化合物固体；化合物III与钙离子 的摩尔比范围为1∶1～1.5；成盐时pH控制范围为6.3～7.0；成盐时的温度范围 为0～40℃；X+为碱金属盐或胺/氨盐。
2、所述的式III化合物中的X+包括含碱金属盐或胺/氨盐。如：二钠盐、二 钾盐或二胺/氨盐等；优选二钠或二钾盐。
3、所述的含钙离子的水溶性盐包括含钙的无机盐或有机盐。如：氯化钙、 溴化钙或乙酸钙等；优选氯化钙。
二、2-取代丙二酸钙盐的用途：
1、其用途为：
采用2-取代丙二酸钙盐来制备对应酸：2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸
其中R为噻吩-3-基或苯基；其包括：
在式II化合物和有机溶剂的混合溶液中加入无机酸使其钙盐转化成相应的 酸，过滤、分去水层、有机层经无水硫酸镁干燥后浓缩结晶即得到式I化合物的 固体；化合物II与有机溶剂用量比例范围为1∶5～10；成酸时的温度范围为0～ 30℃。
2、II化合物转化成式I化合物时所采用的有机溶剂为低沸点的醇类、酮类 或醚类等。如：甲醇、丙酮或乙醚等。优选丙酮或甲醇。
3、II化合物转化成式I化合物时所用的无机酸为盐酸、硫酸、溴氢酸或磷 酸等。优选盐酸或硫酸。
本发明与背景技术相比具有的有益效果是：
1)通过把水解液中式III化合物用钙离子直接转成水溶性很小的式II化 合物(钙盐)析出，采用过滤分离，革除了以往用大量有机溶剂提取分离的 过程，使得分离工艺操作简单、适合于工业化生产；
2)由于钙盐在水溶液中的溶解度小的特点，有效地分离了大量不能形成 钙盐沉淀的杂质，因此所得到的钙盐具有99％以上的纯度；
3)采用具有99％以上纯度的钙盐转成式I化合物时有机溶剂用量少，使 得回收或浓缩溶剂的时间大大缩短，有效防止了产品的分解，从而可得到高 纯度式I化合物。
所用式III化合物的水解溶液可用本领域已知方法制备，如European Patent 21645；和US Patent 3502656所述方法。
具体实施方式
一、2-噻酚丙二酸钙盐的制备
实施例1：
48.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到120g的20％氢氧化钾水溶液 中，在90-95℃保温水解1-2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显 示原料斑点基本消失为反应终点。加入65mL水并冷却到5℃加浓盐酸调pH至 6.5，加入0.24mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干 燥得2-噻酚丙二酸钙白色粉末状固体39.9g，收率89％，纯度99.2％。
实施例2：
48.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到120g的20％氢氧化钾水溶液 中，在90-95℃保温水解1-2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5) 显示原料斑点基本消失为反应终点。加入65mL水并冷却到40℃加浓盐酸调pH 至7.0，加入0.2mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼， 干燥得2-噻酚丙二酸钙白色粉末状固体30.6g，收率68.3％，纯度99.3％。
实施例3：
48.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到100g的20％氢氧化钠水溶液 中，在90-95℃保温水解2-4小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显 示原料斑点基本消失为反应终点。加入65mL水并冷却到0℃加浓盐酸调pH至 6.3，加入0.3mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥 得2-噻酚丙二酸钙白色粉末状固体37.5g，收率83.7％，纯度99.1％。
实施例4：
39g(0.2mol)的2-噻酚氰乙酸乙酯加入到420mL的20％氢氧化钠水溶液 中，在80℃保温水解3-4小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示 原料斑点基本消失为反应终点。冷却到5℃加浓盐酸调pH至6.5，加入0.24mol 的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-噻酚丙二酸 钙白色固体37.2g，收率83％。纯度99.5％。
二、2-苯基丙二酸钙盐的制备
实施例1：
23.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到180mL的20％氢氧化钠水溶 液中，在90-95℃保温水解2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)显 示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到5℃加浓盐酸调pH至6.5，加入0.12mol 的氯化钙水溶液析出大量的固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-苯基丙二 酸钙白色粉末状固体20.3g，收率93％。纯度99.3％。
实施例2：
23.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到180mL的20％氢氧化钠水溶 液中，在90-95℃保温水解2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)显 示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到0℃加浓盐酸调pH至6.3，加入0.15mol 的氯化钙水溶液析出大量的固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-苯基丙二 酸钙白色粉末状固体17.6g，收率80.7％。纯度99.2％。
实施例3：
23.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到200mL的20％氢氧化钾水溶 液中，在90-95℃保温水解2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)显 示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到40℃加浓盐酸调pH至7.0，加入0.10 mol的氯化钙水溶液析出大量的固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-苯基丙 二酸钙白色粉末状固体13.8g，收率63.3％。纯度99.5％。
三、2-噻酚丙二酸的制备
实施例1：
33.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸钙加入到168mL甲醇溶液中，控制温度 在0～5℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用 无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-噻酚丙二酸固体26.2g，收率94％。 熔点大于130℃(分解)。纯度99.5％。
实施例2：
33.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸钙加入到336mL丙酮溶液中，控制温度 在30℃以下，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层， 用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-噻酚丙二酸固体25.1g，收率 92％。熔点大于130℃(分解)。纯度99.2％。
实施例3
33.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸钙加入到236mL丙酮溶液中，控制温度 在5～10℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用 无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-噻酚丙二酸固体26.5g，收率95％。 熔点大于130℃(分解)。纯度99.4％。
四、2-苯基丙二酸制备的制备
实施例1：
21.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸钙加入到110mL甲醇溶液中，控制温度在 0～5℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无 水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-苯基丙二酸固体16.4g，收率91％。 熔点大于147℃(分解)，纯度99.3％。
实施例2：
21.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸钙加入到220mL丙酮溶液中，控制温度在 30℃以下，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用 无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-苯基丙二酸固体17.1g，收率95％。 熔点大于147℃(分解)，纯度99.1％。
实施例3：
21.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸钙加入到160mL丙酮溶液中，控制温度在 5～10℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无 水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-苯基丙二酸固体17.3g，收率96％。 熔点大于147℃(分解)，纯度99.5％。