技术领域
本发明属于新材料领域，涉及一种微纳米聚合物空心粒子，特别是一种表 面功能化的微纳米聚合物空心粒子及其制备方法。
背景技术
聚合物空心微粒具有低密度、高比表面的特性，而且其空心部分可容纳大 量的客体分子或大尺寸的客体，因而产生一些奇特的基于微观“包裹”效应的 性质，使得空心微粒材料在医药、生化和化工等许多技术领域都有重要的应用。 另外，聚合物空心微粒的壳的化学成分和厚度可以进行调节，从而使空心粒子 的诸多性能如光、电、磁、热、机械等性能可以在很大的范围内进行“剪裁”。
聚合物空心微粒因其独特的结构可以作为药物的载体，充当药物输送系统， 具有以下优点：(一)具有被动靶向性，进入循环系统后，可被单核巨噬细胞系 摄取，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶向部位，此 外也可以经过特殊的处理如表面修饰或物化手段达到主动靶向的效果；(二)药 物包裹于其空腔内，进入体内后，通过基质材料的小孔或随着基质的降解而达 到控释、缓释效果；(三)应用于那些治疗指数小的药物时，可以大大降低其毒 副作用；(四)药物经其包裹，处于较为封闭的环境中，这样的结构可以有效防 止外界因素及给药后体内酶的破坏，从而达到提高药物稳定性的目的。
目前制备聚合物空心粒子的方法有乳液聚合法和模板法等。种子乳液聚合 是目前为止研究最多、应用最广的制备核-壳/空心结构聚合物复合粒子的方法， 概括其基本工艺可以分为以下几步：首先采用乳液聚合的方法合成种子乳液， 然后将第二单体加入到种子乳液中进行再聚合，即可获得具有核壳结构的聚合 物乳液，最后用适当的溶剂除去核，得到空心粒子。根据第二单体的加料方式 的不同，种子乳液聚合又可分为间歇法、平衡溶胀法、半连续法和连续法等四 种不同的工艺。
模板法的关键在于模板，一般需要预先制得。模板在整个反应流程中不发 生化学反应，聚合物在模板的表面发生形成并定型，因此模板的形状和尺寸直 接决定所得空心球的形状和尺寸，通过调节模板的形貌达到调整微球形貌的目 的。将微胶囊化的核一壳结构产物通过适当的方法去除。Caruso等报道了利用 层层组装方法(LayerbyLayer)制备聚合物空心粒子，是具有代表性的一种体 系，该体系中具有相反电荷的聚电解质在固体模板表面通过静电作用发生交替 的逐层吸附，最后去掉模板便得到空心球。模板法的优点在于形貌可控易控， 缺点在于反应条件相对苛刻，稳定性相对较差，目前实际应用较少。
乳液聚合法和模板法制备聚合物空心粒子各有所长，传统的乳液聚合以及 种子聚合法制备空心聚合物粒子具有体系组成复杂、粒径分布宽、产物结构不 稳定等缺点；模板法具有形态可控的特点，但是通常反应条件苛刻，步骤繁琐， 而且稳定性较差。
本发明提出一种工艺简便的模板粒子以及空心粒子的制备方法，而且得到 一种同时具备高反应性酸酐基团和高络合性吡咯烷酮基团的微纳米聚合物空心 粒子。
发明内容
本发明的目的是克服现有微纳米聚合物空心粒子及其制备方法的不足，提 供一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子及一种简便的制备方法工艺。
所述聚合物空心粒子粒度均匀、粒径可控，而且空心粒子的壁厚可以通过 多种工艺参数进行调控。
所述聚合物空心粒子的空腔内外表面具有反应性功能基团，可以通过化学 键合方式附载、包裹特定的活性物质、药物、生物分子、肿瘤靶向剂、抗体等 等，有利于微纳米聚合物空心粒子在生物医药领域的应用。
本发明提供如下技术方案：
首先通过一种简便的聚合工艺制备可溶性高分子模板粒子，然后在模板粒 子的表面引发种子聚合，制备出核-壳结构的聚合物粒子，继而用模板内核的良 溶剂溶去核-壳粒子中的内核，可以制备出壁厚均匀、表面带有反应性基团的空 心结构聚合物粒子。
一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子，所述聚合物空心粒子，包含如 下的结构单元：
其中n为10-10000，优选100-1000。
优选地，上述结构单元通过交联剂连接为交联结构。
所述聚合物空心粒子的化学结构中同时含有酸酐基团和吡咯烷酮基团。
所述酸酐基团具有高反应活性，可以发生水解、皂化、酯化、酰化、酰胺 化等反应。
所述吡咯烷酮基团具有络合反应活性，可以与含有空轨道的过渡金属、吸 电的卤素、药物分子等进行配位络合。
所述含有酸酐基团和吡咯烷酮基团的共聚高分子微纳米空心粒子是一种新 型化学组成的聚合物空心粒子，其粒子的空腔内外表面含有高反应活性的酸酐 基团和吡咯烷酮基团，这些功能性化学基团可以发生一系列化学、生物化学的 后续反应，从而为聚合物空心粒子的化学修饰、生物修饰、药物络合等后功能 化提供了极大的方便，因而在生物医药领域有广阔的应用价值。
一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子的制备方法，所述制备方法包含 以下步骤，优选同时包含以下步骤：
1、制备可溶性高分子模板粒子；
2、配制壳单体、聚合引发剂和溶剂，然后加入模板粒子，超声分散，混合 均匀；
3、通氮除氧，然后放入恒温水浴中加热引发聚合反应；
4、反应完毕，产物用高速离心机分离；
5、将离心产物放入过量丙酮中超声震荡，离心，洗涤，反复三次以上，抽 提掉所有内核模板，得到空心聚合物微球；
6、放入真空烘箱，于60℃温度下烘干至恒重；
其中，所述的制备可溶性高分子模板粒子，其方法包含以下步骤，优选同 时包含以下步骤：
(i)模板粒子单体、聚合引发剂、溶剂，按设定比例一次性投料至装有氮气 导管、冷凝管、搅拌器及温度计的反应器中，充分溶解混合均匀；
(ii)通氮排氧30min，将溶液体系置于恒温水浴中加热，温度45-120℃， 时间5-600min，搅拌速率0-500rpm；
(iii)反应完毕后，超声震荡30min后，高速离心机分离，转速5000-12000 rpm；用步骤(1)所述溶剂对离心产物进行洗涤，再次离心分离、洗涤，重复 3-5次；
(iv)将最终的离心产物通过超声震荡重新分散于步骤(1)所述溶剂中，得 到高分子模板粒子的分散体系，备用。
所述模板粒子选自以下模板粒子单体的聚合产物：(a)顺丁烯二酸酐以及 (b)丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、甲基丙烯 酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、氰基丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺 中的至少一种。顺丁烯二酸酐浓度0.1％-25％，优选1％-10％；(b)浓度0.1％-25％， 优选1％-10％。
其中，所述壳单体选自：亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂。 优选地，所述壳单体由亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮和交联剂组成。
其中，亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂三者之间的用量比范 围为：(2～4)∶(1～2)∶(1～2)。优选地，亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、 交联剂三者之间的用量比范围为：(2～3)∶(1～1.5)∶(1～1.5)。本申请的发明人 预料不到地发现，三者的比例在前述范围内能够得到微纳米聚合物凝胶粒子， 且所述粒子的球形性好、粒度均匀。
其中，交联剂为具有两个以上可聚合结构的分子，这类分子包括但不限于： 二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇双丙 烯酸酯。
所述壳单体含量占溶液总量的1％-50％，优选5％-20％；其中，交联剂含量 占其他单体总量的0.1％-15％，优选1％-10％。
其中，所述一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子的制备方法中，所述 聚合引发剂选自本领域专业技术人员所公知的热聚合引发剂，这类引发剂包括 但不限于：异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、过氧化二特 丁基、过氧化十二酰、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化二碳酸 二异丙基酯、过氧化二碳酸二环己酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的至少 一种。
所述引发剂含量占溶液总量的0.01％-0.5％，优选0.01％-0.1％。
所述溶剂选自：甲酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、 乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丁酸甲 酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯、丁酸异戊酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙 酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异戊酯、苯乙酸甲酯、苯乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、 正己烷、环己烷中的至少一种或一种以上的组合。
优选地，所述溶剂由有机酸烷基酯、酮类、烷烃类组合而成。
优选地，有机酸烷基酯、酮类、烷烃类三者之间的用量比范围为：(5～8)∶ (1～3)∶(1～2)。优选地，有机酸烷基酯、酮类、烷烃类三者之间的用量比范围 为：(6～7)∶(1～2)∶(1～1.5)。更优选地，所述溶剂由乙酸丁酯、环己酮和环 己烷组成，比例为6∶1∶1。
需要特别说明的是，本聚合反应体系在无稳定剂添加的情况下亦可正常反 应并得到微纳米聚合物空心粒子。
所述搅拌速率为0-500rpm，即在搅拌速率为0的情况下，亦可正常反应并 制备聚合物乳胶粒子，与搅拌条件下的反应相比，粒子的形态和大小会有所不 同。这是本发明制备聚合物空心粒子工艺方法的又一特色。
本发明一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子的制备方法中，反应前， 单体、聚合引发剂、任选的稳定剂溶解于溶剂中，高分子模板粒子均匀地分散 于该溶剂中；聚合反应引发后，体系中生成共聚高分子齐聚物，这些齐聚物之 间发生交联反应，凝聚沉淀后形成较大的片状结构；而后，这些片状结构在模 板粒子表面吸附力的作用下沉积到模板表面，形成核-壳粒子；随着模板粒子继 续从反应体系中吸附齐聚物、片状结构，核-壳粒子的粒径不断增长，直至单体 耗尽，反应结束。
反应过程中，交联的片状结构内部以及片与片之间也不断进行交联反应， 使微球的外壳部分形成一个具有高交联度的整体结构。
由于粒子的外壳由交联的片状结构相互叠加而成，所以片状结构之间有丰 富的孔隙，这种微观的片层间隙为模板粒子的分子链被溶剂溶出提供了通道， 而且为药物分子、生物分子的吸附、释放提供了通道，有利于空心粒子在生物 医药领域的应用。
将上述核-壳粒子离心分离后，放入过量丙酮中超声震荡，丙酮通过孔隙进 入核-壳粒子内部，将中心的模板粒子溶解，离心、洗涤，反复三次，可以将内 核模板完全溶解干净，最终得到表面功能化的微纳米聚合物空心粒子。
与其它方法制备的微纳米聚合物空心粒子相比，该空心粒子外壳为高交联 度的片层叠加一体结构，外壳较厚，可以在干态下仍保持形状不变，而不产生 塌缩现象。
上述技术方案所公开的一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子及其制备 方法，具有以下优点：
1)本发明所制备的共聚高分子微纳米空心粒子是一种新型化学组成的空 心粒子，其粒子的空腔内外表面含有高反应活性的酸酐基团和吡咯烷酮基团， 这些功能性化学基团可以发生一系列化学、生物化学的后续反应，从而为聚合 物空心粒子的化学修饰、生物修饰、药物络合等后功能化提供了极大的方便， 因而在生物医药领域有广阔的应用价值。
2)空心粒子外壳为高交联度的片层叠加一体结构，外壳较厚，可以在干态 下仍保持形状不变，而不产生塌缩现象，而且片状结构之间有丰富的孔隙，为 药物分子、生物分子的吸附、释放提供了通道。
3)本发明微纳米聚合物空心粒子的制备工艺简单，所用内核模板易于制备 而且易于溶解去除，空心粒子的粒径可以通过多种工艺参数进行调控，而且粒 径均匀。
本发明提供的一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子，可以用于药物载 体、靶向制剂、癌症诊断、肝炎检测、蛋白分离、细胞分离、免疫吸收等生物 医药领域。
附图说明
图1为实施例1的模板粒子的透射电子显微镜照片。
图2为实施例2的模板粒子的透射电子显微镜照片。
图3为实施例3的模板粒子的透射电子显微镜照片。
图4为实施例4的模板粒子的透射电子显微镜照片。
图5为实施例5的聚合物空心粒子的透射电子显微镜照片。
图6为实施例6的聚合物空心粒子的透射电子显微镜照片。
图7为实施例7的聚合物空心粒子的透射电子显微镜照片。
图8为实施例8的聚合物空心粒子的透射电子显微镜照片。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步详细说明，以下实 施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
图1-4为本发明一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子制备过程中的模 板粒子的透射电子显微镜照片，所述模板粒子球形性好，而且粒度均匀，接近 单分散性。
图5-8为本发明一种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子的透射电子显微 镜照片，所述聚合物空心粒子仍呈现球形，外壳结构完整，壁厚可以调节，而 且粒度均匀，接近单分散性。
微纳米聚合物空心粒子的制备方法：首先制备可溶性高分子模板粒子。将 模板粒子单体、热分解引发剂、溶剂，按设定比例一次性投料至装有氮气导管、 冷凝管、搅拌器及温度计的反应器中，充分溶解混合均匀。其中，所述模板粒 子单体选自：(a)顺丁烯二酸酐以及(b)丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁 酯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、氰基丙烯酸 酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺中的至少一种，顺丁烯二酸酐浓度0.1％-25％， 优选1％-10％，(b)类单体浓度0.1％-25％，优选1％-10％；其中，所述热引发 剂选自异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、过氧化二特丁基、 过氧化十二酰、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化二碳酸二异丙 基酯、过氧化二碳酸二环己酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的至少一种， 引发剂含量占单体总量的0.1％-3％，优选0.5％-1％；其中，所述溶剂选自甲酸 酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、 乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯、 丁酸异戊酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异 戊酯、苯乙酸甲酯、苯乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、正己烷、环己烷中的至少一 种或一种以上的组合。通氮排氧30min，将溶液体系置于恒温水浴中加热，温 度45-120℃，时间5-600min，搅拌速率0-500rpm；反应完毕后，将得到的产物 用高速离心机分离，转速5000-12000rpm；用步骤(1)所述溶剂对离心产物进 行洗涤，再次离心分离、洗涤，重复3-5次；将最终的离心产物通过超声震荡重 新分散于步骤(1)所述溶剂中，得到高分子模板粒子的分散体系，备用。
然后，配制壳单体、聚合引发剂、溶剂的溶液，与上述模板粒子的分散体 系混合均匀；通氮除氧20-30min，放入恒温水浴中加热引发聚合反应，温度 45-120℃，时间180-600min，搅拌速率0-450rpm；反应完毕，产物用高速离心 机分离，转速5000-12000rpm；将离心产物放入过量丙酮中超声震荡30分钟后 离心，洗涤，反复三次，抽提掉所有内核模板，得到空心聚合物微球；放入真 空烘箱，于60℃温度下烘干至恒重。
其中，所述壳单体选自：亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂。 优选地，所述壳单体由亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮和交联剂组成。
其中，亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂三者之间的用量比范 围为：(2～4)∶(1～2)∶(1～2)。优选地，亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、 交联剂三者之间的用量比范围为：(2～3)∶(1～1.5)∶(1～1.5)。本申请的发明人 预料不到地发现，三者的比例在前述范围内能够得到微纳米聚合物凝胶粒子， 且所述粒子的球形性好、粒度均匀。
其中，交联剂为具有两个以上可聚合结构的分子，这类分子包括但不限于： 二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇双丙 烯酸酯。
所述壳单体含量占溶液总量的1％-50％，优选5％-20％；其中，交联剂含量 占其他单体总量的0.1％-15％，优选1％-10％。
其中，所述-种表面功能化的微纳米聚合物空心粒子的制备方法中，所述 聚合引发剂选自本领域专业技术人员所公知的热聚合引发剂，这类引发剂包括 但不限于：异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、过氧化二特 丁基、过氧化十二酰、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化二碳酸 二异丙基酯、过氧化二碳酸二环己酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的至少 一种。
所述引发剂含量占溶液总量的0.01％-0.5％，优选0.01％-0.1％。
所述溶剂选自：甲酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、 乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丁酸甲 酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯、丁酸异戊酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙 酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异戊酯、苯乙酸甲酯、苯乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、 正己烷、环己烷中的至少一种或一种以上的组合。
优选地，所述溶剂由有机酸烷基酯、酮类、烷烃类组合而成。
优选地，有机酸烷基酯、酮类、烷烃类三者之间的用量比范围为：(5～8)∶ (1～3)∶(1～2)。优选地，有机酸烷基酯、酮类、烷烃类三者之间的用量比范围 为：(6～7)∶(1～2)∶(1～1.5)。更优选地，所述溶剂由乙酸丁酯、环己酮和环 己烷组成，比例为6∶1∶1。
需要特别说明的是，本聚合反应体系在无稳定剂添加的情况下亦可正常反 应并得到微纳米聚合物空心粒子。
所述搅拌速率为0-500rpm，即在搅拌速率为0的情况下，亦可正常反应并 制备聚合物乳胶粒子，与搅拌条件下的反应相比，粒子的形态和大小会有所不 同。这是本发明制备聚合物空心粒子工艺方法的又一特色。
用HITACHIH-800透射电子显微镜观察不同制备条件下得到的微纳米聚合 物凝胶粒子。将离心洗涤后的产物用溶剂分散、稀释，超声震荡15分钟，然后 用滴管吸取少量样品滴于电镜铜网上，自然晾干。铜网上面已覆盖聚乙烯醇缩 丁醛支撑膜，并进行了表面喷碳处理。
用MalvemMastersize2000激光粒度分析仪测定聚合物凝胶粒子的粒径和 粒径分布。将离心洗涤后的产物用溶剂分散、稀释(稀释度1000倍以上)，在 超声波发生器中充分震荡，使粒子散开，然后进行仪器分析。数据统计分析方 法如下：
d n = Σ i = 1 n d i / n ]]>
d w = Σ i = 1 n d i 4 / Σ i = 1 n d i 3 ]]>
PDI＝dw/dn
式中di-单个微球粒径；dn-微球数均粒径；dw-微球重均粒径；n-样本 容量；PDI-粒径分布指数。
实施例1
模板粒子制备
顺丁烯二酸酐2g，乙酸乙烯酯1.8g，过氧化苯甲酰0.03g，乙酸丁酯92mL； 通氮除氧30min；水浴加热引发聚合反应，温度80℃，时间350min；反应产物 用离心机于5000rpm分离，用乙酸丁酯洗涤3次，通过超声震荡重新分散于乙 酸丁酯中，得到高分子模板粒子的分散体系。
所制备模板粒子的透射电子显微镜照片见图1，模板粒子粒径208nm，粒 径分布系数1.04，接近单分散性。
实施例2
模板粒子制备
顺丁烯二酸酐2.4g，乙酸乙烯酯2g，偶氮二异丁腈0.02g，乙酸异戊酯86 mL；通氮除氧30min；水浴加热引发聚合反应，温度65℃，时间600min；反 应产物用离心机于5000rpm分离，用乙酸异戊酯洗涤3次，通过超声震荡重新 分散于乙酸异戊酯中，得到高分子模板粒子的分散体系。
所制备模板粒子的透射电子显微镜照片见图2，模板粒子粒径220nm，粒 径分布系数1.05，接近单分散性。
实施例3
模板粒子制备
顺丁烯二酸酐3g，苯乙烯2.8g，偶氮二异丁腈0.04g，乙酸异丁酯90mL； 通氮除氧30min；水浴加热引发聚合反应，温度75℃，时间480min；反应产物 用离心机于5000rpm分离，用乙酸异丁酯洗涤3次，通过超声震荡重新分散于 乙酸异戊酯中，得到高分子模板粒子的分散体系。
所制备模板粒子的透射电子显微镜照片见图3，模板粒子粒径232nm，粒 径分布系数1.06，接近单分散性。
实施例4
模板粒子制备
顺丁烯二酸酐2.6g，苯乙烯3.2g，过氧化苯甲酰0.05g，乙酸异戊酯85mL； 通氮除氧30min；水浴加热引发聚合反应，温度85℃，时间600min；反应产物 用离心机于5000rpm分离，用乙酸异戊酯洗涤3次，通过超声震荡重新分散于 乙酸异戊酯中，得到高分子模板粒子的分散体系。
所制备模板粒子的透射电子显微镜照片见图4，模板粒子粒径210nm，粒 径分布系数1.06，接近单分散性。
实施例5
空心粒子制备
向实施例1的模板粒子分散体系中加入亚甲基丁二酸酐1.6g，N-乙烯基吡 咯烷酮0.65g，二乙烯基苯1.1g，过氧化二苯甲酰0.03g，乙酸丁酯60mL，环 己酮10mL，正己烷10mL；通氮除氧30min，放入恒温水浴中加热引发聚合反 应，温度85℃，反应8h结束；产物用离心机于5000rpm分离；将离心产物放 入过量丙酮中超声震荡30分钟，离心、洗涤，反复三次，抽提掉所有内核模板， 得到空心聚合物微球；放入真空烘箱，于60℃温度下烘干至恒重。
所得空心粒子的透射电子显微镜照片见图5，粒子的平均粒径为246nm， 粒径分布指数为1.05，空心粒子的壁厚15nm。
实施例6
空心粒子制备
使用实施例2的模板粒子，其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于壳 单体亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡咯烷酮、二乙烯基苯三者的用量分别为3.5g、 1.5g、2.2g。
所得空心粒子的透射电子显微镜照片见图6，粒子的平均粒径为272nm， 粒径分布指数为1.07，空心粒子的壁厚27nm，表明随着壳单体浓度的增大，空 心粒子的壁厚增加。
实施例7
空心粒子制备
使用实施例3的模板粒子，其它条件与实施例5相同，不同之处仅在于所 用混合溶剂的组成为：乙酸异戊酯65mL，环己酮12mL，正己烷15mL。
所得空心粒子的透射电子显微镜照片见图7，粒子的平均粒径为283nm， 粒径分布指数为1.06，空心粒子的壁厚32nm，表明通过改变反应溶剂的种类和 配比，可以调控空心粒子的壁厚。
实施例8
空心粒子制备
使用实施例4的模板粒子，其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于所 用壳单体及其用量为：亚甲基丁二酸酐5.6g，N-乙烯基吡咯烷酮3.2g，聚乙二 醇双丙烯酸酯2.8g。
所得空心粒子的透射电子显微镜照片见图8，粒子的平均粒径为306nm， 粒径分布指数为1.08，空心粒子的壁厚45nm，表明改变交联剂的种类仍可以得 到空心粒子，而且随着壳单体浓度的增大，空心粒子的壁厚增加。
对比例1
其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于壳单体中不含交联剂二乙烯基 苯。结果显示：所得反应产物为聚合物胶状物质，不能得到空心粒子。
对比例2
其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于亚甲基丁二酸酐、N-乙烯基吡 咯烷酮、二乙烯基苯三者的用量分别为3.5g、1.5g、0.3g。结果显示：所得反 应产物中含有聚合物胶状物质，有少量空心粒子但残缺不全，表明交联剂用量 对壳的稳固性非常重要。
对比例3
其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于所用混合溶剂的组成为：环己 酮80mL，正己烷15mL，不含乙酸丁酯。结果显示：所得反应产物为聚合物胶 状物质，不能得到空心粒子。表明溶剂种类和配比对空心粒子的形成非常重要。
对比例4
其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于所用混合溶剂的组成为：乙酸 丁酯65mL，环己酮12mL，不含正己烷。结果显示：所得反应产物中含有聚合 物胶状物质，有少量空心粒子但残缺不全，表明溶剂种类和配比对完整空心粒 子的形成非常重要。
对比例5
其他条件与实施例5相同，不同之处仅在于所用混合溶剂的组成为：乙酸 丁酯65mL，正己烷15mL，不含环己酮。结果显示：所得反应产物中含有聚合 物胶状物质，有少量空心粒子但残缺不全，表明溶剂种类和配比对完整空心粒 子的形成非常重要。
应当指出，以上所述具体实施方式可以使本领域的技术人员更全面地理解 本创新发明，但不以任何方式限制本创新发明。因此，尽管本说明书通过实施 例对本创新发明已进行了详细的说明，但是，本领域技术人员应当理解，一切 不脱离本创新发明的精神实质和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本创 新发明专利的保护范围当中。