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1、(10)申请公布号 CN 102746178 A (43)申请公布日 2012.10.24 CN 102746178 A *CN102746178A* (21)申请号 201110099746.9 (22)申请日 2011.04.20 C07C 233/15(2006.01) C07C 231/12(2006.01) (71)申请人 江苏天士力帝益药业有限公司 地址 223002 江苏省淮安市清浦区城南西路 29 号 (72)发明人 黄春森 杨国军 朱占元 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 (54) 发明名称 氟他胺的制备新方法 (57) 摘要 本发明涉及。
2、一种氟他胺的制备新方法， 包括 以下步骤 ： (1) 以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料， 将其加入硫酸和硝酸的混合酸中， 于18保温 反应， 得反应液 ； (2) 反应液加入冰盐水体系中析 晶 ； (3) 过滤， 对固体进行洗涤， 再经甲苯重结晶， 得粗品 ； (4) 精制得到纯品。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种氟他胺的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： (1) 以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料， 将其加入硫酸和硝酸的混合酸中， 于 1 8保。
3、 温反应， 得反应液 ； (2) 反应液加入冰盐水体系中析晶 ； (3) 过滤， 对固体进行洗涤， 再经甲苯重结晶， 得粗品 ； (4) 精制得到纯品。 2.根据权利要求1的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤(1)中所述的保温反应， 反应温 度为 2 5， 所述硫酸为浓硫酸， 硝酸为发烟硝酸， 两者体积 ： 重量比为 5 10 1， 反应 时间为 1 8 小时。 3. 根据权利要求 2 的制备方法， 其特征在于， 其中浓硫酸和发烟硝酸， 两者体积 ： 重量 比为 8 1。 4. 根据权利要求 1 的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (2) 中， 将反应液慢慢滴加于冰 盐水体系中进行析晶 。
4、； 其中盐水中的盐选自 ： 氯化钠、 碳酸钠或氯化钙， 盐水的重量体积比 浓度为 10 50， 析晶温度为 -10 10， 滴加时间为 0.5 5 小时。 5. 根据权利要求 4 的制备方法， 其特征在于， 其中盐为氯化钠， 滴加时间为 1.5-2.5 小 时， 析晶温度为 -5 5。 6. 根据权利要求 1 的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (3) 中的洗涤， 用水、 碳酸钠 溶液、 碳酸氢钠溶液洗涤， 重结晶时根据产品色泽情况可以加活性炭， 重结晶加热温度为 60 90。 7. 根据权利要求 6 的制备方法， 其特征在于， 所述洗涤， 用水洗， 重结晶加热温度为 80 85。 8.根据。
5、权利要求1的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 所述精制用重结晶法， 包括将 粗品溶解、 热滤、 冷却结晶、 过滤、 干燥步骤， 所述溶解， 是将粗品热溶于乙醇中， 温度 40 80， 冷却结晶时可以加一定量水结晶， 水量为粗品的 3 10 倍， 结晶温度为 0 20， 干 燥可以在减压或常压下加热或室温下干燥。 9. 根据权利要求 8 的制备方法， 其特征在于， 所述溶解， 是将粗品热溶于乙醇中， 温度 4080， 冷却结晶时可以加一定量水结晶， 水量为粗品的46倍， 结晶温度为510， 干燥， 真空 50 60， 1 小时。 10. 根据权利要求 1 的制备方法， 其特征在于， 包括。
6、以下步骤 ： 1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料， 将其加入5101的浓硫酸和发烟硝酸的混合 酸中， 于常压下 1 8进行保温反应， 得反应液 ； 2) 反应液加入到 20 50的冰氯化钠盐水体系中析晶 ； 3) 过滤， 对固体用水洗涤， 再经甲苯重结晶， 得粗品 ； 4) 用乙醇重结晶得纯品。 权 利 要 求 书 CN 102746178 A 2 1/4 页 3 氟他胺的制备新方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药技术领域， 具体涉及一种治疗前列腺癌药物氟他胺的制备方 法。 背景技术 0002 氟他胺别名氟硝丁酰胺， 是美国 Schering-Plough 公司原研的抗肿瘤药， 于 19。
7、84 年首次上市， 本品是一种非类固醇的雄激素拮抗剂， 可用于前列腺癌的治疗和前列腺肥大 的辅助治疗， 本品与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体， 阻滞细胞对雄激素的摄取， 抑制雄 激素与靶器官的结合。与雄激素受体结合后形成受体复合物， 进入细胞核内， 与核蛋白结 合， 从而抑制肿瘤细胞生长。氟他胺的合成制备方法文献已有报道， ( 抗癌药氟他胺的合 成研究， 潘伟春等， 浙江工业大学化学学报， 1997， 25(3)， 248-251 ； 非甾体抗雄性激素药物 Flutamide 的合成， 夏鹏等， 中国医药工业杂志， 1989， 20(8)， 341-343) ； 但文献的氟他胺制 备过程中， 。
8、反应液滴入冰块中进行粗品制备， 然后进行过滤， 采用苯重结晶得氟他胺精品 ； 由于反应液结晶时， 直接滴入冰块中， 需要消耗大量的冰块， 导致反应搅拌困难， 滴完之后， 反应釜中剩余的冰块又要取出来， 十分不便， 本步的生产周期长 ( 为控制过程温度， 滴加时 间长， 冷却放置长 )， 劳动强度很大， 另外文献采用毒性较大的苯重结晶， 对生产管理、 产品 质量都有一定影响 ； 鉴于此， 我们发明了氟他胺的制备新方法， 新工艺生产操作方便， 周期 缩短， 产品收率、 质量稳定 ； 并且因反应收率高， 后处理简单， 因此成本也大大降低。 发明内容 ： 0003 本发明提供了一种氟他胺的制备新方法。。
9、 0004 本发明提供的氟他胺的制备方法基本通过以下步骤实现 ： 0005 (1) 以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料， 将其加入硫酸和硝酸的混合酸中， 于 1 8保温反应， 得反应液 ； 0006 (2) 反应液加入冰盐水体系中析晶 ； 0007 (3) 过滤， 对固体进行洗涤， 再经甲苯重结晶， 得粗品 ； 0008 (4) 精制得到纯品。 0009 本发明提供的氟他胺合成的反应式如下 ： 0010 0011 其中， 所述步骤 (1) 中的保温反应 ； 反应温度可以是 1 8， 较佳的温度为 2 5， 所述硫酸为浓硫酸， 硝酸为发烟硝酸， 两者体积 ： 重量比为 5 10 1， 优选 8 1， 。
10、反 说 明 书 CN 102746178 A 3 2/4 页 4 应可以在常压、 加压或减压条件下进行， 优选在常压下进行。反应时间为 1 8 小时。为了 更好的控制反应终点， 可再利用适当的手段监测， 如 HPLC 法、 TLC 法。 0012 所述步骤 (2) 中， 将反应液慢慢滴加于冰盐水体系中进行析晶 ； 其中盐可以是 氯化钠、 碳酸钠、 氯化钙， 优选为氯化钠 ； 盐水的重量体积比浓度为 10 50， 析晶温度 为 -10 10， 优选 -5 5。滴加时间为 0.5 5 小时， 优选为 1.5 2.5 小时。 0013 所述步骤 (3) 中的洗涤， 可以用水洗、 碳酸钠溶液、 碳酸氢。
11、钠溶液洗涤， 优选用水 洗， 重结晶时根据产品色泽情况可以加活性炭， 重结晶加热温度为 60 90， 优选 80 85。 0014 所述步骤 (4) 中， 所述精制可以用重结晶法， 包括将粗品溶解、 热滤、 冷却结晶、 过 滤、 干燥步骤。 所述溶解， 是将粗品热溶于乙醇中， 温度4080， 优选5060。 冷却结 晶时可以加一定量水结晶， 水量为粗品的310倍， 优选为46倍， 结晶温度为020， 优选冷却至 5 10。干燥可以在减压或常压下加热或室温下干燥， 优选在 50 60真 空干燥 6 12 小时。 0015 因此本发明的制备方法优选的步骤如下 ： 0016 1)以间异丁酰胺基三氟甲。
12、苯为原料， 将其加入5101的浓硫酸和发烟硝酸的 混合酸中， 于常压下 1 8进行保温反应， 得反应液 ； 0017 2) 反应液加入到 20 50的冰氯化钠盐水体系中析晶 ； 0018 3) 过滤， 对固体用水、 碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液洗涤， 再经甲苯重结晶， 得粗 品 ； 0019 4) 用乙醇重结晶。 0020 本发明的优点 ： 产品收率提高， 产品质量好， 色泽由浅棕色变为淡黄色， 有机溶剂 残留少 ； 生产操作方便， 温度易控制， 生产周期缩短， 并且因反应收率高， 后处理简单， 因此 成本也大大降低。 具体实施方式 ： 0021 以下通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明。
13、的限制。 0022 实施例 1 0023 在反应锅中加入发烟硝酸 31g 和浓硫酸 248ml， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温 度降至 -5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯 100g。加毕在 2 5保温反应 2 小时。 然后， 将反应液滴加于氯化钠、 碎冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 -5 5。滴加时间约为 1.5 小时， 析出固体物， 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及 500ml 甲苯、 1g 活性炭加入脱色锅中， 启动搅拌， 加热温度至 80 85。加热回流 0.5 小时， 趁热过滤， 滤 液在 0以下冷却结晶， 离心分离， 得氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下。
14、干燥， 得氟他胺 粗品 59.5g。所得粗品加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 55 60。热滤， 滤液加 500ml 纯化 水， 降温至 5 10结晶 4 小时， 过滤， 在 50 60真空干燥 6 小时。得淡黄色结晶氟他 胺精品 56.5g， 总收率 47.3， mp110.5 112.5。 0024 实施例 2 0025 在反应锅中加入发烟硝酸 29g 和浓硫酸 250ml， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温度 降至-5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。 加毕在15保温反应2小时。 然后， 说 明 书 CN 102746178 A 4 3/4 页 5 将反应液滴加于氯化钙、 碎。
15、冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 -5 0。 滴加时间约为1小时， 析出固体物， 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及500ml甲苯加入析晶锅 中， 启动搅拌， 加热温度至 75 80。加热溶解后， 滤液在 0以下冷却结晶， 离心分离， 得 氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下干燥， 得氟他胺粗品 60.5g。所得粗品加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 70 80。热滤， 滤液加 700ml 纯化水， 降温至 10 20结晶 4 小时， 过滤， 在 50 60真空干燥 8 小时。得淡黄色结晶氟他胺精品 57g， 总收率 47.7， mp110.5 112.。 0026 实施例。
16、 3 0027 在反应锅中加入发烟硝酸 29g 和浓硫酸 250ml， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温 度降至 -5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯 100g。加毕在 6 8保温反应 1 小时。 然后， 将反应液滴加于氯化钠、 碎冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 -5 0。 滴加时间约为5小时， 析出固体物， 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及500ml甲苯、 1g活 性炭加入脱色锅中， 启动搅拌， 加热温度至 80 85。加热回流 0.5 小时， 趁热过滤， 滤液 在 0结晶， 离心分离， 得氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下干燥， 得氟他胺粗品 56.8g。 所得粗品。
17、加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 40 50。热滤， 滤液加 560ml 纯化水， 降温至 0 5结晶 4 小时， 过滤， 在 50 60真空干燥 12 小时。得淡黄色结晶氟他胺精品 53.6g， 总 收率 44.8， mp110.5 112.5。 0028 实施例 4 0029 在反应锅中加入发烟硝酸 25g 和浓硫酸 250ml， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温 度降至 -5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯 100g。加毕在 6 8保温反应 1 小时。 然后， 将反应液滴加于氯化钠、 碎冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 -5 0。 滴加时间约为5小时， 析出固体物，。
18、 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及500ml甲苯、 1g活 性炭加入脱色锅中， 启动搅拌， 加热温度至8085。 加热回流0.5小时， 趁热过滤， 滤液在 0结晶， 离心分离， 得氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下干燥， 得氟他胺粗品 57.8g。所 得粗品加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 40 50。热滤， 滤液加 560ml 纯化水， 降温至 -5 5结晶 4 小时， 过滤， 在 50 60真空干燥 12 小时。得淡黄色结晶氟他胺精品 54.6g， 总 收率 45.7， mp110.5 112.5。 0030 实施例 5 0031 在反应锅中加入发烟硝酸 50g 和浓硫酸 250m。
19、l， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温度 降至-5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯100g。 加毕在18保温反应8小时。 然后， 将反应液滴加于氯化钠、 碎冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 -5 0。 滴加时间约为 0.5 小时， 析出固体物， 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及 500ml 甲苯、 1g 活性 炭加入脱色锅中， 启动搅拌， 加热温度至 80 85。加热回流 0.5 小时， 趁热过滤， 滤液在 0结晶， 离心分离， 得氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下干燥， 得氟他胺粗品 58.6g。所 得粗品加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 40 50。热滤， 滤液加。
20、 560ml 纯化水， 降温至 -10 0结晶 4 小时， 过滤， 在 50 60真空干燥 12 小时。得淡黄色结晶氟他胺精品 55.8g， 总 收率 46.7， mp110.5 112.5。 0032 实施例 6 0033 在反应锅中加入发烟硝酸 50g 和浓硫酸 250ml， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温度 说 明 书 CN 102746178 A 5 4/4 页 6 降至 -5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯 100g。加毕在 5保温反应 8 小时。然后， 将 反应液滴加于氯化钠、 碎冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 0。滴加时 间约为 0.5 小时， 析出固体物，。
21、 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及 500ml 甲苯、 1g 活性炭加入 脱色锅中， 启动搅拌， 加热温度至 80 85。加热回流 0.5 小时， 趁热过滤， 滤液在 0结 晶， 离心分离， 得氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下干燥， 得氟他胺粗品 59.8g。所得粗品 加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 40 50。热滤， 滤液加 560ml 纯化水， 降温至 0结晶 4 小 时， 过滤， 在 50 60真空干燥 12 小时。得淡黄色结晶氟他胺精品 56.3g， 总收率 47.1， mp110.5 112.5。 0034 实施例 7 0035 在反应锅中加入发烟硝酸 50g 和浓硫酸 。
22、250ml， 启动搅拌， 用冰盐水冷却。当温度 降至 -5时， 慢慢加入间异丁酰胺基三氟甲苯 100g。加毕在 2保温反应 5 小时。然后， 将反应液滴加于氯化钠、 碎冰、 水组成的冰盐水体系中进行析晶， 控制滴加温度 -5 0。 滴加时间约为 0.5 小时， 析出固体物， 过滤， 再用饮用水浸洗， 将滤饼及 500ml 甲苯、 1g 活性 炭加入脱色锅中， 启动搅拌， 加热温度至 80 85。加热回流 0.5 小时， 趁热过滤， 滤液在 0结晶， 离心分离， 得氟他胺湿粗品， 将湿粗品于 80以下干燥， 得氟他胺粗品 58.2g。所 得粗品加热溶于 300ml 乙醇中， 温度 40 50。热滤， 滤液加 560ml 纯化水， 降温至 5结 晶 4 小时， 过滤， 在 50 60真空干燥 12 小时。得淡黄色结晶氟他胺精品 54.9g， 总收率 46.0， mp110.5 112.5。 说 明 书 CN 102746178 A 6 。