本发明提出一种制备2,4-二氯-5-氟苯甲酸的新方法,此化合物是生产抗菌剂的中间产品。
已知三卤代苯甲酸可由皂化三卤代-三卤甲基-苯制得。例如,2,4-二氯-5-氟-苯甲酸可由皂化2,4-二氯-5-氟-三氯甲基苯而得(EP-OS(欧洲公布技术说明书)78,362)。
用脂肪族羧酸的酰卤化物来酰化二卤代苯,也已知是很困难的。据报导三卤代苯不进行这类反应〔有机化学方法〕(赫本-威尔-穆勒)卷7/2a,43(1973),(Thieme出版社,斯图加特)。
此外,已知将2,4-二氯氟苯在三氯化铝存在下,与羧酸酐为乙酸酐进行酰化反应得到很低收率的2,4-二氯-5-氟-苯基甲基酮(CA58,11243g)。
令人惊讶的是,2,4-二氯氟苯在10°~105℃和酰化催化剂存在下有无稀释剂均可,与乙酰氯反应得到高收率和高纯度的2,4-二氯-5-氟-苯甲酸,其结构式为(Ⅰ)。反应产物2,4-二氯-5-氟-苯基甲基
(Ⅰ)
酮,其结构式为(Ⅱ),可以分离出来也可以直接与次氯酸钠溶液(所谓氯化苏打溶液)在温度为0°~140℃下反应。
(Ⅱ)
按照本发明的方法能够使2,4-二氯氟苯与羧酸酰氯进行酰化反应,而得到对更具负电性的卤素为间位的产品。这是很异常的,因为根据报导,在酰化卤代苯时应得到对更具负电性的卤素为邻位或对位的产品〔有机化学方法〕(赫本-威尔-穆勒)卷7/2a43(1973),(Thieme出版社,斯图加特)。
上述已知的方法具有一系列缺点。如,在制备2,4-二氯-5-氟-三氯甲基苯时,要合成具有不良生理性质因而难于处置的三氮烯,做为中间产品。
此外,这种方法制备2,4-二氯-5-氟-苯甲酸需要几个步骤。
文献报导,2,4-二氯-5-氟苯与乙酸酐酰化时产品的收率很低。
当用2,4-二氯氟苯和乙酰氯为原料,三氯化铝为催化剂,并用氯化苏打溶液时,反应顺序可由下列反应式表达:
2,4-二氯氟苯是有机化学中已知的化合物。
反应温度可在较宽的范围内变化。一般为10°~150℃,20°~130℃较好,更好是在80~130℃下进行酰化反应。用氯化苏打溶液氧化一般在0~140℃,较好为20°~120℃下反应。反应通常在常压下进行。
本发明的合成方法一般不使用稀释剂。
本发明采用的催化剂是酰化催化剂,例如氯化铁(三价),氯化锌或氯化铝,以氯化铝为最佳。
本发明使用所谓的氯化苏打溶液是次氯酸钠水溶液,做为氧化剂。
按照本发明的方法,通常使用的摩尔乙酰氯和1~3摩尔的氯化铝对1摩尔2,4-二氯-氟苯。反应结束后,反应混合物倾在冰上,用不溶于水的稀释剂提取,例如二氯甲烷或氯仿。但是,反应产物也可以不用稀释剂而分离出来。如果合适,在除去萃取剂以后,残余物以每分子原料计,用2~4立 升,最好是2.1~3.3立升氯化苏打溶液(每立升含150克活性氯)氧化。然后,2,4-二氯-5-氟-苯甲酸可用无机酸,如盐酸沉淀下来,再用吸滤法分离而得到。
2,4-二氯-5-氟-苯甲酸可用本发明的方法容易地制得,并能用于合成抗菌剂。这样高效抗菌化合物氧代喹啉羧酸的衍生物就可以由这种酸制备。例如,可通过下列反应式而得到(见EP-OS(欧洲公布技术说明书)78,362)。
制备实例
(Ⅰ)
将23.6克(0.3摩尔)乙酰氯在20~40℃下加到33克(0.2摩尔)2,4-二氯-氟苯和66.8克(0.5摩尔)三氯化铝的混合物中,反应物在120℃下搅拌2小时。然后趁热倾在250克冰中,油状物用二氯甲烷萃取。蒸掉溶剂,残余物加入450毫升氯化苏打溶液(每立升含活性氯150克),混合物不加热搅拌一小时,再加热回流2小时。除去氯仿后,加入300毫升水,反应物用10毫升40%强度的亚硫酸氢钠处理,再加入浓盐酸直至pH值等于1。
按上述方法制得2,4-二氯-5-氟-苯甲酸33.5克(收率80%),它是一种无色的粉末,熔点为139℃。