《一种4-（5-溴-46-二氯-2-嘧啶基）氨基苯甲腈的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种4-（5-溴-46-二氯-2-嘧啶基）氨基苯甲腈的制备方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101993419 B (45)授权公告日 2013.01.16 CN 101993419 B *CN101993419B* (21)申请号 200910102001.6 (22)申请日 2009.08.20 C07D 239/42(2006.01) (73)专利权人 浙江九洲药业股份有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区外沙路 99 号 (72)发明人 车大庆 张达 CN 101133038 A,2008.02.27, 说明书第 19 页实施例 1. (54) 发明名称 一种 4- （5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基）氨 基 苯甲腈的制备方法 。
2、(57) 摘要 本发明涉及一种4-(5-溴-4， 6-二氯-2-嘧 啶基 ) 氨基 苯甲腈的制备方法， 具体过程为 ： 以 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈和 溴化剂为原料， 有机溶剂做反应溶剂得到所述 4-(5-溴-4， 6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯甲腈。 其中， 有机溶剂可以是 ： 酯类、 醚类、 酮类、 芳香类 或者脂肪族类有机溶剂 ； 优选四氢呋喃、 乙酸乙 酯、 二氯甲烷或者丙酮。 该方法在现有技术的基础 上进行改进与提高， 具有反应完全， 反应收率高 ； 杂质含量低， 产品质量好等优点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王俊 权利要求书 1。
3、 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈的制备方法， 具体过程为 ： 以 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈和溴化剂为原料， 有机溶剂做反应溶剂得到所述 4-(5-溴-4， 6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯甲腈 ； 其中， 有机溶剂为 ： 酯类、 醚类、 酮类、 芳香 类或者脂肪族类有机溶剂 ； 所述溴化剂为二溴海因或NBS ； 所述4-(4， 6-二氯-2-嘧啶基) 氨基 苯甲腈与所述溴化剂的投料摩尔比为 。
4、1 (0.5 3)， 所述 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶 基 ) 氨基 苯甲腈与所述有机溶剂的投料质量体积为 1 (1 15)。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈的制 备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为 ： 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或者丙酮。 权 利 要 求 书 CN 101993419 B 2 1/3 页 3 一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈的制 备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化合物的制备方法， 具体指一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2。
5、- 嘧啶 基 ) 氨基 苯甲腈的制备方法。 背景技术 0002 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 ( 英文名 ： 0003 4-(5-bromo-4， 6-dichloro-2-pyrimidinyl)amino-Benzonitrile)， 化学结构 如式 I 所示 ： 0004 0005 CAS 号码 ： 269055-75-6， 分子式为 C11H5BrCl2N4。它是一个用作制备一些嘧啶类化 合物 ( 如下图式 1 所示 ) 及抗 HIV-1 药物 ( 如下图式 2 所示 ) 的重要中间体， 在化学合成 和制药领域有着非常高的实用价值。 0006 0。
6、007 目前， 关于化合物 I 的制备方法， 已经报道的路线如下图所示 ( 参考文献 ： Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2235-2239( 生物有机学和药物化 学杂志， 2001 年第 11 期， 2235-2239 页 )， 作者 ： Donald W.Ludovici 等人 ) 0008 0009 具体描述如下 ： 该文献对于此反应过程， 除了给出可以使用的试剂， 并未进行详细 描述。按照给出的试剂进行尝试， 发现出现以下问题 ： 使用刺激性大、 操作不便的液溴作为 溴代试剂， 不适合工业化生产 ； 使用甲醇做反应溶剂， 。
7、使得原料在反应体系中不溶解， 产生 反应不完全的严重问题， 导致产品收率低 ； 产品杂质含量大， 产品质量差。 说 明 书 CN 101993419 B 3 2/3 页 4 发明内容 0010 本发明的目的就是针对以上所述的问题与不足， 提供一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二 氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈的制备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高， 具有反应完全， 反应收率高 ； 杂质含量低， 产品质量好等优点。 0011 为了实现上述目的， 本发明采用的技术方案如下 ： 0012 一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈的制备方法， 反应。
8、过程如 下 ： 0013 0014 其中， 溴化剂为二溴海因或者 NBS(n- 溴代丁二酰亚胺 )。有机溶剂可以是 ： 酯类、 醚类、 酮类、 芳香类或者脂肪族类有机溶剂。 0015 更进一步地， 所述有机溶剂为 ： THF( 四氢呋喃 )、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或者丙酮。 0016 进一步地， 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 ( 式 II 所示化合物 ) ： 所述 溴化剂的摩尔比为 1 (0.5 3) ； 优选 1 (0.5 1.5)。 0017 进一步地， 所述 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 ： 所述有机溶剂的投料 比 ( 重量与体积比。
9、 ) 为 1 (1 15) ； 优选 1 (1 10)。 0018 进一步地， 在反应过程中， 反应时间为 5 24 小时 ； 优选 18 24 小时。 0019 进一步地， 在反应过程中， 反应温度为 0 100 ； 优选 25 50。 0020 进一步地， 在生成所述 4-(5- 溴 -(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈后， 还包 括后处理步骤。 0021 更进一步地， 使用无机碱进行后处理操作。 0022 更进一步地， 后处理步骤中， 所述无机碱可以是 ： 碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钾或者氢氧化钾。 0023 本发明的有益效果为 ： 本发明与现。
10、有技术方法相比， 使用 NBS(n- 溴代丁二酰亚 胺 ) 或者二溴海因替换液溴， 使得操作简便、 环保、 安全， 具有可重复性 ； 并且通过溶剂的筛 选和替换， 开发出了一种比现有技术方法的混悬液非均相反应体系更加澄清、 稳定的反应 体系， 在本发明的反应体系中原料可以完全转化， 反应完全且稳定， 反应收率提高， 能达到 90以上， 比现有技术报道78的收率提高10多个百分点 ； 产品质量好， 杂质含量低 ； 具有 很高的经济效益， 更适合工业化大生产。 具体实施方式 0024 为了更好地理解本发明的内容， 下面结合具体实施例作进一步说明。 0025 原料来源 ： 二溴海因 / 湖州德清银苑。
11、化工 0026 NBS(n- 溴代丁二酰亚胺 )/ 厦门市创源化工试剂有限公司 0027 实施例 1 说 明 书 CN 101993419 B 4 3/3 页 5 0028 在反应瓶中加入原料 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 8 克， 二氯甲烷 65 毫升， 加热溶解后冷却至室温 25 30， 滴加 NBS(n- 溴代丁二酰亚胺 )/ 二氯甲烷溶液 10.8g/120 毫升， 继续反应 18 小时， GC 检测基本反应完毕， 后处理， 加入 5碳酸氢钠水溶 液， 分层， 有机层浓缩， 得 9.9 克固体， 收率 95， GC 纯度 95.6。熔点 ： 262.1 -2。
12、64.1。 1HNMR(500MHz， DMSO) ： 10.85(s， 1H)， 8.85(s， 4H， ) ； 13C NMR(500MHz， D2O) ： 160.5， 155.9， 143.0， 133.2， 119.1， 106.6， 104.3。 0029 实施例 2 0030 在反应瓶中加入原料 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 8 克， THF( 四氢 呋喃 )65 毫升， 加热至 45 50， 滴加二溴海因 /THF 溶液 10.1g/25 毫升， 40 45反应 20 小时后， GC 检测基本反应完毕， 后处理， 减压蒸馏 THF 约 40 毫升， 。
13、加入 5氢氧化钠水溶 液 80 毫升搅拌半小时， 过滤， 水洗， 烘干， 得 9.7 克固体， 收率 93， GC 纯度 95.4。结构 数据与实施例 1 相同。 0031 实施例 3 0032 在反应瓶中加入原料 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 8 克， 丙酮 65 毫 升， 30 35， 滴加二溴海因 / 丙酮溶液 10.5g/25 毫升， 30 35反应 20 小时后， GC 检 测基本反应完毕， 后处理， 减压蒸馏丙酮约 40 毫升， 加入 5碳酸钾水溶液 80 毫升搅拌半 小时， 过滤， 水洗， 烘干， 得 9.0 克固体， 收率 90， GC 纯度 95.。
14、2。结构数据与实施例 1 相 同。 0033 实施例 4 0034 在反应瓶中加入原料 4-(4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈 8 克， 乙酸乙酯 80 毫升， 加热至 35 40， 滴加 NBS(n- 溴代丁二酰亚胺 )/ 乙酸乙酯溶液 10.8g/120 毫升， 35 40继续反应 24 小时， GC 检测基本反应完毕， 后处理， 加入 5碳酸氢钾水溶液， 分 层， 有机层浓缩， 得 9.1 克固体， 收率 92， GC 纯度 95.8。结构数据与实施例 1 相同。 0035 综上所述， 本发明涉及一种 4-(5- 溴 -4， 6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯甲腈的制 备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高， 具有反应完全， 反应收率高 ； 杂质含 量低， 产品质量好等优点。 0036 需要说明的是， 在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考， 就如同每 一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解， 以上所述的是本发明的具体实施例及所 运用的技术原理， 在阅读了本发明的上述内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种 改动或修改而不背离本发明的精神与范围， 这些等价形式同样落在本发明的范围内。 说 明 书 CN 101993419 B 5 。