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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410333130.7 (22)申请日 2014.07.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104152507 A (43)申请公布日 2014.11.19 (73)专利权人 东北制药集团股份有限公司 地址 110027 辽宁省沈阳经济技术开发区 昆明湖街8号 (72)发明人 柴雪青李春杰恒旭红刘丹 赵晓峰牛宏伟 (51)Int.Cl. C12P 17/04(2006.01) C12P 7/58(2006.01) (56)对比文件 CN 102382084。
2、 A,2012.03.21, CN 101353337 A,2009.01.28, CN 101298445 A,2008.11.05, 审查员 刘俊 (54)发明名称 一种制备古龙酸甲醇溶液的方法 (57)摘要 一种应用于医药技术领域中的制备古龙酸 甲醇溶液的方法， 由山梨醇经过发酵， 再经过超 滤、 纳滤后得到的古龙酸钠醪液经过阳离子交换 树脂酸化后得到古龙酸树脂交换液； 古龙酸树脂 交换液经活性炭、 膜过滤脱色除杂， 再浓缩成高 浓度的古龙酸水溶液； 向高浓度的古龙酸水溶液 中加入无水甲醇， 减压和常压浓缩蒸发带水， 得 到高浓度的古龙酸甲醇溶液。 该发明可降低生产 成本， 缩短生产周期。
3、； 去除了古龙酸晶体结晶、 离 心分离2个工艺流程步骤， 不产生古龙酸母液， 无 古龙酸母液浓缩、 母液结晶和母液脱水3个工艺 流程步骤。 因此， 提高生产效率， 解决环境污染及 安全隐患； 用粉末活性炭预处理过的古龙酸溶液 可以延长炭柱的使用寿命， 减少炭柱再生次数。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 104152507 B 2018.10.02 CN 104152507 B 1.一种制备古龙酸甲醇溶液的方法， 其特征在于所述该制备方法包括如下步骤： (1)由山梨醇经过发酵， 再经过超滤、 纳滤后得到的古龙酸钠醪液经过阳离子树脂交换 酸化后得到古龙酸树脂交换液； (2)古龙酸树脂交。
4、换液经活性炭、 膜过滤脱色除杂， 再浓缩成高浓度的古龙酸水溶液； (3)向高浓度的古龙酸水溶液中加入无水甲醇， 减压和常压浓缩蒸发带水， 得到高浓度 的古龙酸甲醇溶液； 步骤(2)中的活性炭为用少量的粉末炭预处理古龙酸树脂交换液再过颗粒炭炭柱； 通过炭过滤、 膜过滤后的古龙酸水溶液经过二级浓缩， 第一级浓缩经过蒸发器， 采用减 压蒸发的方式浓缩， 温度控制在4080， 真空度控制在-0.065-0.1MPa； 第二级浓缩采 用减压浓缩， 温度控制在4080， 真空度控制在-0.020-0.1MPa， 常压蒸馏的方式浓缩， 温度控制在6570； 步骤(3)中浓缩古龙酸甲醇溶液， 蒸发无水甲醇带出。
5、古龙酸树脂交换液中的水， 浓缩至 冷凝回收的甲醇含水量小于9； 得到的古龙酸甲醇溶液直接进行酯化反应， 再经过转化反应得到中间体维生素C-Na。 2.根据权利要求1所述的制备古龙酸甲醇溶液的方法， 其特征在于粉末炭用量为古龙 酸树脂交换液中古龙酸用量的0.1510， 颗粒炭的体积与古龙酸树脂交换液体积之比为 1 120200。 3.一种制备古龙酸甲醇溶液的方法， 其特征在于所述该制备方法包括如下步骤： 山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖， 然后山梨糖经过假单胞杆菌在无 菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液； 古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、 菌丝杂质， 再经过树脂柱进行树脂交换， 产生古。
6、 龙酸树脂交换液； 量取古龙酸树脂交换液600ml， 古龙酸含量71.57mg/ml， 纯量42.94g， 加入交换液体积 5活性炭3g搅拌20分钟后减压抽滤， 用100ml纯水洗炭层， 合并后再用直径0.5 m的膜过 滤， 得到的古龙酸树脂交换液， 进行一级减压浓缩， 温度4080， 真空度-0 .065- 0.1MPa， 浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇， 进行二级减压浓缩， 温度4080 ， 真空度-0.020-0.1MPa、 常压浓缩， 温度6570， 进300ml无水甲醇分次加入， 至冷凝 甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇， 将古龙 。
7、酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫酸0.48ml， 酯化3小时后， 降温至50加入碳酸钠 13.3g， 转化反应3小时得到维生素C钠。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104152507 B 2 一种制备古龙酸甲醇溶液的方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 具体涉及一种制备古龙酸甲醇溶液的方法。 背景技术 0002 维生素C(VC)又叫L-抗坏血酸， 是一种水溶性维生素， 能够治疗坏血病并且具有酸 性， 所以称作抗坏血酸。 维生素C的功效： 它存在于新鲜的蔬菜和某些水果中。 参与体内多种 代谢过程， 可降低毛细血管的脆性， 增加肌体抵抗力， 同时防治坏血病， 也用于多种急慢性。
8、 传染病及紫癜等的辅助治疗。 维生素C能够捕获自由基， 在此能预防像癌症、 动脉硬化、 风湿 病等疾病。 此外， 它还能增强免疫力， 对皮肤、 牙龈和神经也有好处。 0003 VC生产中主要有四个步骤： 发酵、 提取、 转化、 精制。 古龙酸是VC生产提取步骤中， 发酵醪液古龙酸钠经阳离子树脂交换后产生的产物。 古龙酸甲醇溶液是VC生产转化步骤中 制造中间体维生素C-Na的反应物。 0004 传统制备古龙酸甲醇溶液的过程为： 发酵产生的古龙酸钠醪液经树脂交换后产生 古龙酸树脂交换液， 通过减压浓缩、 结晶、 使用离心机分离脱水产生古龙酸晶体(同时产生 古龙酸母液， 古龙酸母液经浓缩后， 离心分。
9、离， 产生古龙酸母液干品， 然后古龙酸母液干品 留待累计量够酯化反应一批次时集中投料投入反应罐进行酯化、 转化反应， 得到中间体维 生素C-Na， 补充正号古龙酸的收率)。 古龙酸晶体投入反应罐内用甲醇溶解进行酯化、 转化 反应得到中间体维生素C-Na。 0005 传统的生产方法周期长、 成本高、 流程多。 生产过程中产生大量的古龙酸母液， 古 龙酸母液经浓缩、 降温、 结晶、 离心分离得到古龙酸母液干品及古龙酸多母， 古龙酸母液干 品作为原料制备VC虽然补充收率但是影响成品质量。 0006 古龙酸多母排放环保处理费用高， 对环境污染大。 并且离心分离生产古龙酸晶体 过程中大量使用三足离心机，。
10、 危险性很大。 发明内容： 0007 本发明在于提供一种制备古龙酸甲醇溶液的方法， 其特点是： 0008 山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖， 然后山梨糖经过假单胞杆菌 在无菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液。 0009 古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、 菌丝等杂质， 发酵醪液古龙酸钠再经阳离 子树脂交换后产生的古龙酸树脂交换液， 经过炭过滤、 膜过滤， 然后进行一级减压浓缩除 水， 二级减压浓缩用甲醇带出体系中的水分， 再经过常压浓缩用甲醇带出体系中的水分， 得 到古龙酸甲醇溶液， 再经过酯化转化反应得到维生素C生产中间体维生素C-Na。 0010 本发明的目的是这样实现的： 一种制。
11、备古龙酸甲醇溶液的方法， 其特征在于所述 该制备方法包括如下步骤： 0011 (1)由山梨醇经过发酵， 再经过超滤后得到的古龙酸钠醪液经过阳离子交换树脂 酸化后得到古龙酸树脂交换液； 说明书 1/5 页 3 CN 104152507 B 3 0012 (2)古龙酸树脂交换液经活性炭、 膜过滤脱色除杂， 再浓缩成高浓度的古龙酸水溶 液； 0013 (3)向高浓度的古龙酸水溶液中加入无水甲醇， 减压和常压浓缩蒸发带水， 得到高 浓度的古龙酸甲醇溶液。 0014 步骤(2)中的活性炭为粉末炭或者颗粒炭， 或者用少量的粉末炭预处理古龙酸树 脂交换液再过颗粒炭炭柱， 或者用少量的粉末炭预处理古龙酸树脂交。
12、换液再过颗粒炭炭 柱； 粉末炭用量为古龙酸树脂交换液中古龙酸用量的0.1510， 颗粒炭的体积与古龙酸 树脂交换液体积之比为1 120200。 通过炭过滤、 膜过滤后的古龙酸水溶液经过二级浓缩， 第一级浓缩经过三效蒸发器， 采用减压蒸发的方式浓缩， 温度控制在4080， 真空度控制 在-0.065-0.1MPa； 第二级浓缩采用减压浓缩， 温度控制在4080， 真空度控制在- 0.020-0.1MPa， 常压蒸馏的方式浓缩， 温度控制在6570。 0015 步骤(3)中浓缩古龙酸甲醇溶液， 蒸发无水甲醇带出古龙酸树脂交换液中的水， 浓 缩至冷凝回收的甲醇含水量小于9。 0016 得到的古龙酸甲。
13、醇溶液直接进行酯化反应， 再经过转化反应得到中间体维生素C- Na。 0017 与现有技术相比， 本发明的优点在于： 0018 1、 本发明可缩短生产周期， 降低生产成本。 0019 2、 去除了古龙酸晶体结晶、 离心分离2个工艺流程步骤， 不产生古龙酸母液， 无古 龙酸母液浓缩、 母液结晶和母液脱水3个工艺流程步骤。 因此， 提高生产效率， 解决环境污染 及安全隐患。 0020 3、 用粉末活性炭预处理过的古龙酸溶液可以延长炭柱的使用寿命， 减少炭柱再生 次数。 附图说明 0021 图1为传统工艺制备古龙酸甲醇溶液流程图 0022 图2为本发明制备古龙酸甲醇溶液的方法流程图 具体实施方式 0。
14、023 以下结合具体实施例进一步阐释本发明， 但不限制本发明的保护范围。 在不背离 本发明精神和实质的情况下， 对本发明方法、 步骤或条件所作的修改或替换， 均属于本发明 范围。 0024 若未特别指明， 实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。 0025 传统工艺试验如下： 0026 山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖， 然后山梨糖经过假单胞杆菌 在无菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液。 0027 古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、 菌丝等杂质， 再经过树脂柱进行树脂交换， 产生古龙酸树脂交换液。 0028 量取古龙酸树脂交换液1170ml， 古龙酸含量68.47mg/。
15、ml， 纯量80g， 进行减压浓缩 (温度4080， 真空度-0.065-0.1MPa)， 再降温至5结晶， 经过离心分离得到古龙酸晶 说明书 2/5 页 4 CN 104152507 B 4 体正号含量90.89， 71.5g， 水分9.16及古龙酸母液50ml。 古龙酸树脂交换液离心后产生 古龙酸母液， 减压浓缩(温度4080， 真空度-0.065-0.1MPa)， 再降温至5结晶、 离心 分离得到古龙酸母液干品， 古龙酸母液干品含量167.28mg/ml， 收率10.88， 纯量8.7g， 留 待累计量够酯化反应一批次时集中投料处理。 古龙酸晶体正号烘干得古龙酸干品， 古龙酸 干品6.5。
16、g加入至四口烧瓶中， 加入无水甲醇， 浓硫酸0.7ml， 进行酯化3小时后， 加入碳酸钠 19.7g， 转化3小时， 得到产品VC-Na， 含量86.34， 纯量66.68g， 收率86.79。 0029 实施例1 0030 山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖， 然后山梨糖经过假单胞杆菌 在无菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液。 0031 古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、 菌丝等杂质， 再经过树脂柱进行树脂交换， 产生古龙酸树脂交换液。 0032 量取古龙酸树脂交换液1150ml， 古龙酸含量56.01mg/ml， 古龙酸纯量79.77g， 加入 交换液体积6.5活性炭7.5g搅拌20。
17、分钟后减压抽滤， 用此预处理的古龙酸交换液过颗粒 炭柱， 炭柱高径比为10 1， 用约200ml纯水洗炭柱， 合并炭柱后古龙酸树脂交换液、 洗液， 再 用直径1 m的膜过滤， 得到的古龙酸树脂交换液， 进行一级减压浓缩(温度4080， 真空 度-0.065-0.1MPa)， 浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇(水分0.1)， 进 行二级减压浓缩(温度4080， 真空度-0.020-0.1MPa)、 常压浓缩(温度6570)， 约 进300ml无水甲醇分次加入， 至冷凝甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液 中加入酯化反应的无水甲醇， 将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫。
18、酸0.86ml， 酯化 3小时后， 降温至50加入碳酸钠24.2g， 转化反应3小时得到维生素C钠， 含量89.56， 纯量 73.17g， 收率89.89。 0033 实施例2 0034 同实施例1 0035 量取古龙酸树脂交换液600ml， 古龙酸含量68.44mg/ml， 古龙酸纯量41.06g， 加入 交换液体积1活性炭6g搅拌20分钟后减压抽滤， 用此预处理的古龙酸交换液过颗粒炭柱， 炭柱高径比为10 1， 用约150ml纯水洗炭柱， 合并炭柱后古龙酸树脂交换液、 洗液， 再用直径 0.5 m的膜过滤， 得到的古龙酸树脂交换液， 进行一级减压浓缩(温度4080， 真空度- 0.065。
19、-0.1MPa)， 浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇(水分0.1)， 进行 二级减压浓缩(温度4080， 真空度-0.020-0.1MPa)、 常压浓缩(温度6570)， 约进 250ml无水甲醇分次加入， 至冷凝甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中 加入酯化反应的无水甲醇， 将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫酸0.43ml酯化3小 时后， 降温至50加入碳酸钠12g， 转化反应3小时得到维生素C钠， 含量89.28， 纯量 37.98g， 收率90.63。 0036 实施例3 0037 同实施例1 0038 量取古龙酸树脂交换液600ml， 古龙酸含量71.5。
20、7mg/ml， 纯量42.94g， 加入交换液 体积5活性炭3g搅拌20分钟后减压抽滤， 用约100ml纯水洗炭层， 合并后再用直径0.5 m的 膜过滤， 得到的古龙酸树脂交换液， 进行一级减压浓缩(温度4080， 真空度-0.065- 0.1MPa)， 浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇(水分0.1)， 进行二级减压 说明书 3/5 页 5 CN 104152507 B 5 浓缩(温度4080， 真空度-0.020-0.1MPa)、 常压浓缩(温度6570)， 约进300ml无水 甲醇分次加入， 至冷凝甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反 应的无水甲醇， 将古。
21、龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫酸0.48ml， 酯化3小时后， 降温 至50加入碳酸钠13.3g， 转化反应3小时得到维生素C钠， 含量87.89， 纯量39.81g， 收率 90.85。 0039 实施例4 0040 同实施例1 0041 量取古龙酸树脂交换液800ml， 古龙酸含量71.57mg/ml， 纯量57.26g， 加入交换液 体积5活性炭4g搅拌20分钟后减压抽滤， 用约100ml纯水洗炭层， 合并后再用直径1 m的膜 过滤， 得到的古龙酸树脂交换液， 进行一级减压浓缩(温度4080， 真空度-0.065- 0.1MPa)， 浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇(水。
22、分0.1)， 进行二级减压 浓缩(温度4080， 真空度-0.020-0.1MPa)、 常压浓缩(温度6570)， 约进300ml无水 甲醇分次加入， 至冷凝甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反 应的无水甲醇， 将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫酸0.61ml酯化3小时后， 降温 至50加入碳酸钠17.2g， 转化反应3小时得到维生素C钠， 含量91.38， 纯量53.07g， 收率 90.81。 0042 实施例5 0043 同实施例1 0044 装颗粒炭柱： 颗粒炭用量为20ml， 炭柱高径比为10 1 0045 量取古龙酸树脂交换液800ml， 古龙酸含量。
23、68.44mg/ml， 纯量54.75g， 用此古龙酸 树脂交换液过颗粒炭柱， 用约100ml纯水洗炭柱， 合并炭柱后古龙酸树脂交换液、 洗液， 再用 直径0.5 m的膜过滤， 得到的古龙酸树脂交换液进行一级减压浓缩(温度4080， 真空度- 0.065-0.1MPa)， 浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇(水分0.1)， 进行 二级减压浓缩(温度4080， 真空度-0.020-0.1MPa)、 常压浓缩(温度6570)， 约进 300ml无水甲醇分次加入， 至冷凝甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中 加入酯化反应的无水甲醇， 将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫酸。
24、0.59ml酯化3小 时后， 降温至50加入碳酸钠16.5g， 转化反应3小时得到维生素C钠， 含量89.47， 纯量 50.0g， 收率91.35。 0046 实施例6 0047 同实施例1 0048 装颗粒炭柱： 颗粒炭用量为20ml， 炭柱高径比为10 1 0049 量取古龙酸树脂交换液500ml， 古龙酸含量68.20mg/ml， 纯量34.10g， 用此古龙酸 树脂交换液过颗粒炭柱， 用约100ml纯水洗炭柱， 合并炭柱后古龙酸树脂交换液、 洗液， 再用 直径1 m的膜过滤， 得到的古龙酸树脂交换液进行一级减压浓缩(温度4080， 真空度- 0.065-0.1MPa)， 浓缩至高浓度。
25、古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇(水分0.1)， 进行 二级减压浓缩(温度4080， 真空度-0.020-0.1MPa)、 常压浓缩(温度6570)， 约进 300ml无水甲醇分次加入， 至冷凝甲醇的水分小于9， 向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中 加入酯化反应的无水甲醇， 将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中， 加入浓硫酸0.37ml酯化3小 时后， 降温至50加入碳酸钠10.3g， 转化反应3小时得到维生素C钠， 含量88.81， 纯量 说明书 4/5 页 6 CN 104152507 B 6 31.37g， 收率90.13。 0050 古龙酸树脂交换液用粉末活性炭预处理， 可以延长炭柱的使用寿命， 减少炭柱再 生次数。 0051 本发明的方法制得的古龙酸甲醇溶液直接酯化、 转化得到的VC-Na含量及收率对 比传统工艺均有所提高。 本发明可缩短生产周期， 降低生产成本， 去除了古龙酸晶体结晶、 离心2个工艺流程步骤， 不产生古龙酸母液， 无古龙酸母液浓缩、 母液结晶和母液脱水3个工 艺流程步骤。 提高生产效率， 解决环境污染， 减少工人的劳动强度及安全隐患， 改善生产环 境， 因此， 该工艺有较好的应用前景， 工业化可操作性很强。 说明书 5/5 页 7 CN 104152507 B 7 图1 图2 说明书附图 1/1 页 8 CN 104152507 B 8 。