α-乙氧甲酰基-β-（多卤代苯胺基）-丙烯酸乙酯合成工艺
化合物Ⅰ（X＝F、Cl、Br）是合成诺氟沙星（Norf Loxacin习惯称为氟哌酸）等喹诺酮类抗菌剂的关键中间体。
目前国内外生产厂家均以3-氯-4-氟苯胺与乙氧甲叉丙二酸二乙酯（EMME）缩合制得，通常制备EMME的方法较为麻烦，收率也较低。且反应耗用大量的醋酐后生成了大量由醋酸、醋酸乙酯等组成的低沸点副产物。尽管有文献报道，工艺改进后EMME对丙二酸二乙酯的收率可达90%以上，但必需大量地蒸馏，分馏回收原甲酸三乙酯，而且EMME本身的沸点较高，必需用高真空蒸馏纯化，这给工业化生产也带来了一定困难。因此，国内的EMME供应偏紧，且价格偏高，不少诺氟沙星生产厂家依靠进口。
避免应用EMME生产诺氟沙星是国内外不少学者探讨的课题之一。Cirexa虽然用乙酰乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯与3-氯-4-氟苯胺和原甲酸三乙酯缩合制得了诺氟沙星，但收率不够高;郭惠元教授等曾用1克分子3-氯-4-氟苯胺，1.1克分子原甲酸三乙酯，1.25克分子丙二酸二乙酯在2%NH4NO3或NH4Cl、ZnCl、BF3-εt2O/苯胺作为催化剂存在下一步制得缩合物Ⅲ，见郭惠元等，医药工业，1988，19（2）：49-51，具体反应步骤为：3-氯-4-氟苯胺，1/2原甲酸三乙酯，迥流2小时至120℃，加入全部丙二酸二乙酯，1/4原甲酸三乙酯、催化剂，迥流2小时，再1小时内加入1/4原甲酸三乙酯，120℃再反应6小时，全部反应时间11小时，主产物收率65%，同时分离到近10%的α-（3-氯-4-氟苯胺羰基）-β-（3-氯-4-氨苯胺基）-丙稀酸乙酯和N-甲酰-3-氯-4-氟苯胺，为得到较纯的缩合物，分离也较麻烦。因此，这二种方法在工业生产中很难取代EMME法用于诺氟沙星等喹诺酮类抗菌剂的生产。
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种以丙二酸二乙酯和原甲酸三乙酯代替EMME，直接与多卤代苯胺缩合，采用FeCl3作为催化剂，合成适合于工业化生产的，收率及产品纯度均在95%以上的α-乙氧甲酰基-β-（多卤代苯胺基）-丙烯酸乙酯。
本发明技术解决方案：
多卤代苯胺在Lewis酸存在下直接与原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯缩合，一步制得缩合物α-乙氧甲酰基-β-（多卤代苯胺基）-丙烯酸乙酯的合成工艺，其特征是1克分子多卤代苯胺与1.1克分子原甲酸三乙酯、1.1克分子丙二酸二乙酯在0.1～1%FeCl3/苯胺存在下，反应制得α-乙氧甲酰基-β-（多卤代苯胺基）-丙烯酸乙酯。
具体合成工艺如下：
1克分子多卤代苯胺与0.55克分子原甲酸三乙酯搅拌加热至90～100℃，反应0.5小时，同时蒸出反应中生成的乙醇，然后加入1.1克分子丙二酸二乙酯、0.55克分子原甲酸三乙酯和0.1～1%FeCl3/苯胺，将反应温度升到135～140℃，继续反应5小时，冷却、倒入10%稀盐酸溶液中，沉淀、过滤即制得α-乙氧甲酰基-β-（多卤 代苯胺基）-丙稀酸乙酯。
本发明相比现有技术具有如下优点：
1.本发明避免了采用EMME的复杂制备工艺，降低了原材料消耗，并大幅度降低了成本。
2.本发明由于采用了FeCl3作为催化剂，减少了反应时间，提高了反应收率及产品纯度（收率及产品纯度均在95%以上），不需精制即可投入下一步反应。
实施例1
1克分子3-氯-4-氟苯胺或3-4-二氯苯胺与0.55克分子原甲酸三乙酯在一装有蒸馏装置的反应中于90～100℃下反应0.5小时，同时蒸出反应中生成的乙醇，然后，再加入1.1克分子丙二酸二乙酯、0.55克分子原甲酸三乙酯和0.1～1%的FeCl3，将反应温度升至130～140℃，继续反应5小时，冷却，倒入10%的稀盐酸溶液中，沉淀、过滤、水洗，即得3-氯-4-氟苯胺甲叉丙二酸二乙酯或3-4-二氯苯胺甲叉丙二酸二乙酯，收率98.7%，高压液相层析含量96.9%，产物无需精制即可用于下一步环含反应。
实施例2：
1克分子2、3、4-三氯苯胺或2、3、4-三氟苯胺，1.1克分子原甲酸三乙酯，1.1克分子丙二酸二乙酯和0.1～1%FeCl3/苯胺，操作同实施例1，制得2、3、4-三氯苯胺甲叉丙二酸二乙酯或2、3、4-三氟苯胺甲叉丙二酸二乙酯。