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1、(10)授权公告号 CN 102766070 B (45)授权公告日 2014.06.18 CN 102766070 B (21)申请号 201210184822.0 (22)申请日 2012.06.06 201210126305.8 2012.04.26 CN C07C 255/17(2006.01) C07C 253/30(2006.01) (73)专利权人 江苏克胜集团股份有限公司 地址 224700 江苏省盐城市建湖县盐淮路 888 号 专利权人 淮阴师范学院 (72)发明人 徐其文 吴重言 吴静 熊燕玲 安礼涛 金爱平 (74)专利代理机构 南京理工大学专利中心 32203 代理人 。
2、朱显国 CN 1222136 A,1999.07.07, 说明书实施例 1. CN 101948424 A,2011.01.19,权利要求1以 及说明书实施例 1-11. Guillaume Bret et al.Development of the Route of Manufacture of an Oral H1-H3 Antagonist.Organic Process Research & Development .2010, 第 15 卷第 11 页线路 3 以及 第 128 页左栏 . (54) 发明名称 一种制备哌虫啶中间体的前体2-氯-2-氯甲 基 -4- 氰基丁醛的方法 (。
3、57) 摘要 本发明提供一种制备哌虫啶中间体的前体 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛的方法， 包括以 下步骤 ： 1) 氯化加成反应 ： 向丙烯醛溶液中通入 氯气反应， 生成 2， 3- 二氯丙醛 ； 2)Michael 加成 反应 ： 将步骤 1) 所得产物溶于有机溶剂中与丙 烯腈进行反应， 反应的催化剂为有机碱或无机碱， 以及叔丁醇或叔丁醇的盐， 生成 2- 氯 -2- 氯甲 基-4-氰基-丁醛。 本发明设计了通过氯化加成先 生成 “2， 3- 二氯丙醛” ， 再与丙烯腈进行 Michael 加成反应， 生成 “2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基丁醛” 的路线， 提高反。
4、应收率， 降低生产成本 ； 通过选择 合适的催化剂和溶剂， 缩短了加成反应时间， 较好 地抑制了副产物， 获得了 70以上的收率。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 周付科 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 (10)授权公告号 CN 102766070 B CN 102766070 B 1/1 页 2 1. 一种制备哌虫啶中间体的前体 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛的方法， 其特征在 于， 包括以下步骤 ： 在250ml的三口圆底烧瓶中， 将20g的丙。
5、烯醛溶于100克二氯乙烷中， 控制温度在-1 0， 然后在 2 小时内通入 25 克氯气， 取样测定丙烯醛归一含量 0.5%， 氯化反应结束， 低 温负压脱除氯仿溶液中残余氯气后， 再负压蒸出溶剂， 然后进一步蒸出产物 2， 3- 二氯丙醛 41g， 含量 98%， 收率 89% ； 在 250ml 的三口圆底烧瓶中将 40g2， 3- 二氯丙醛溶于 200ml 二甲苯中， 然后加入 0.5g 氢氧化钠， 0.69 克无水叔丁醇钠， 控制温度 25 30滴加丙烯腈 25 克， 2.8 小时滴加完 毕后， 继续于 25 30反应 3 小时， TLC 跟踪， 2， 3- 二氯丙醛转化率达到 97%。
6、 后， 加盐酸 中和催化剂， 过滤后， 加饱和氯化钠水溶液洗涤分层， 减压蒸出甲苯， 得产物 2- 氯 -2- 氯甲 基 -4- 氰基 - 丁醛 47 克， GC 法测定含量 94%， 收率 79.4%。 权 利 要 求 书 CN 102766070 B 2 1/3 页 3 一种制备哌虫啶中间体的前体2-氯-2-氯甲基-4-氰基丁 醛的方法 技术领域 0001 本发明属于有机化合物的合成的领域， 具体为一种制备哌虫啶中间体的前体 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基丁醛的方法。 背景技术 0002 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基丁醛是 “2- 氯 -5- 氯甲基吡啶”的前体， 后者是。
7、农药 吡虫啉、 啶虫脒、 烯啶虫胺、 哌虫啶、 环氧虫啶等多种新烟碱类农药的重要中间体。制备 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基丁醛的传统方法是 ： 双环戊二烯裂解成 “环戊二烯” 与丙烯醛加 成后， 再与丙烯腈进行 Michael 加成， 然后再裂解成 “2- 亚甲基 -4- 氰基 - 丁醛” ， 最后氯化 成 “2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基丁醛” 。这种制备方法的工艺路线长， 繁琐， 收率 50， 产物 的含量 90。美国瑞利公司开发以丙烯醛、 环戊二烯为起始原料， 通过环合路线直接合成 2- 氯 -5- 氯甲基吡啶， 避免了环上异构体和侧链异构体。第一步反应中由环戊二烯和丙。
8、稀 醛发生狄尔斯 - 阿尔德 (Diels-Alder) 反应得到的中间产物 5- 降冰片烯 -2- 醛 ； 第二步 反应中由 5- 降冰片烯 -2- 醛和丙烯腈发生麦克尔 (Michael) 加成反应中的氰乙基化反应， 是亲核的碳负离子 ( 电子给体 ) 与亲电的共轭体系 ( 电子受体 ) 进行的共轭加成反应， 得 到 2- 氰乙基 -5- 降冰片稀 -2- 醛。第三步在邻苯二甲酸二辛酯混合物加热， 在氮气流中脱 气后， 蒸馏后得无色液体即为 2- 亚甲基 -4- 氰基丁醛。第四步氯化， 生成 2- 氯 -2- 氯甲 基 -4- 氰基丁醛 ； 第五步环合， 在五氯化磷和无水氯化氢条件下环合得。
9、到 2- 氯 -5- 氯甲基 吡啶。这种反应路线存在反应物成本高、 步骤繁琐的问题。 0003 本发明是在国家科技支撑计划课题 (2011BAE06B01) 的资助下完成的。 发明内容 0004 针对现有制备方法中的不足， 本发明的目的是提供一种制备 2- 氯 -2- 氯甲 基 -4- 氰基丁醛的方法。 0005 为实现本发明的目的， 具体技术方案为 ： 0006 一种制备 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛的方法， 包括以下步骤 ： 0007 1) 氯化加成反应 ： 向丙烯醛溶液中通入氯气反应， 生成 2， 3- 二氯丙醛 ； 0008 2)Michael( 麦克尔 ) 加成反。
10、应 ： 将步骤 1) 所得产物溶于有机溶剂中与丙烯腈进 行反应， 反应的催化剂为有机碱/无机碱和叔丁醇/叔丁醇的盐， 即催化剂是碱和叔丁醇的 组合或碱和叔丁醇盐的组合， 反应生成 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛。 0009 其中， 所述步骤 1) 中丙烯醛溶液的溶剂为氯仿、 二氯乙烷、 二氯甲烷或溴代乙烷 中的一种。 0010 其中， 所述步骤 1) 中溶剂与丙烯醛的体积比为 5 20 1。 0011 其中， 所述步骤 1) 反应的温度控制为 -5 0。 0012 其中， 所述步骤 2) 中有机溶剂是甲苯、 二甲苯、 氯苯或二氯苯中的一种。 说 明 书 CN 10276607。
11、0 B 3 2/3 页 4 0013 其中， 所述步骤 2) 中有机碱催化剂是三乙胺或季铵碱， 无机碱催化剂是氢氧化钠 或氢氧化钾。 0014 其中， 所述步骤2)中丙烯腈是连续加入到反应物中， 加入的速度为0.150.25g/ min。 0015 其中， 所述步骤 2) 的反应温度为 25 30， 反应时间为 3 4 小时。 0016 其中， 所述步骤 2) 中反应物的转化率达到 96 99时停止反应。 0017 其中， 所述步骤 2) 还包括反应后加入盐酸中和， 然后加入盐水洗涤分层， 取有机 层， 除去溶剂的步骤。 0018 本发明的优良效果在于 ： 0019 设计了通过丙烯醛氯化加成先。
12、生成 “2， 3- 二氯丙醛” ， 然后， 再与丙烯腈进行 Michael 加成反应， 生成 “2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基丁醛” 的路线， 大幅度地提高了反应收 率， 降低了生产成本， 提高了产品质量 ； 0020 通过选择 Michael 加成反应阶段的合适的催化剂和溶剂， 缩短了加成反应时间， 较好地抑制了副产物， 如丙烯腈聚合类物质， 获得了 70以上的收率 ( 以 2， 3- 二氯丙醛 计 )。 具体实施方式 0021 以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0022 CH2CHCHO+Cl2 CH2ClCHClCHO (1) 0023 0024 实施例 1。
13、 0025 在 250ml 的三口圆底烧瓶中， 将 20g(0.357mol) 的丙烯醛溶于 200 克氯仿中， 控制 温度在 -5 0， 然后在 2 3 小时内通入 25 克氯气 (0.357mol)， 取样测定丙烯醛归一含 量 0.5， 氯化反应结束。反应式如式 (1)。低温负压脱除氯仿溶液中残余氯气后， 再负 压蒸出溶剂， 然后进一步蒸出产物 2， 3- 二氯丙醛 41g， 含量 98， 收率 89。 0026 氯化加成反应产物的光谱分析结果为 ： 1H NMR(60MHz， CDCl 3) ： 3.95(d， J 7.0Hz， 2H， CH2)， 4.35 4.65(d， 1H， CH。
14、Cl)， 9.6(d， J 2.0Hz， 1H， CHO) ； HR-MS(EI， 1.08e3) ： M+为 C3H4OCl2， 计算值 ： 126.970， 实测值 ： 126.976。 0027 在 250ml 的三口圆底烧瓶中将 40g(0.309mol)2， 3- 二氯丙醛溶于 200ml 甲苯中， 然后加入0.5g(8mmol)氢氧化钾， 0.6克(8mmol)无水叔丁醇， 控制温度2530滴加丙烯 腈 25 克。2 小时滴加完毕后， 继续于 25 30反应 3 4 小时， 反应式如式 (2)。TLC 跟 踪， 2， 3- 二氯丙醛转化率达到 96 99后， 加盐酸中和。过滤后加饱。
15、和氯化钠水溶液洗涤 分层。减压蒸出甲苯， 得产物 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛 46 克， GC 法测定含量 95， 收率 78.5。 0028 Michael( 麦克尔 ) 加成反应产物的光谱分析结果为 ： 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 9.34(s， 1H， CHO)， 3.88(dd， J47.5Hz， 2H， CH2Cl)， 2.66-2.49(m， 4H， -CH2CH2CN)。 HR-MS(EI， 说 明 书 CN 102766070 B 4 3/3 页 5 1.08e3) ： M+为 C6H7NOCl2， 计算值 ： 180.033， 实测。
16、值 ： 180.037。 0029 实施例 2 0030 在 250ml 的三口圆底烧瓶中， 将 20g(0.357mol) 的丙烯醛溶于 100 克二氯乙烷中， 控制温度在 -1 0， 然后在 2 小时内通入 25 克氯气 (0.357mol)， 取样测定丙烯醛归一含 量0.5， 氯化反应结束。 低温负压脱除氯仿溶液中残余氯气后， 再负压蒸出溶剂， 然后进 一步蒸出产物 2， 3- 二氯丙醛 41g， 含量 98， 收率 89。氯化加成反应产物的光谱分析与 化学式相符。 0031 在 250ml 的三口圆底烧瓶中将 40g(0.309mol)2， 3- 二氯丙醛溶于 200ml 二甲苯 中，。
17、 然后加入 0.5g 氢氧化钠， 0.69 克无水叔丁醇钠， 控制温度 25 30滴加丙烯腈 25 克。 2.8 小时滴加完毕后， 继续于 25 30反应 3 小时。TLC 跟踪， 2， 3- 二氯丙醛转化率达到 97后， 加盐酸中和催化剂。过滤后， 加饱和氯化钠水溶液洗涤分层。减压蒸出甲苯， 得产 物 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛 47 克， GC 法测定含量 94， 收率 79.4。迈克尔加成 反应产物的光谱分析与其化学式相符。 0032 实施例 3 0033 在 500ml 的三口圆底烧瓶中， 将 20g(0.357mol) 的丙烯醛溶于 400 克二氯乙烷中， 控制。
18、温度在 -5 -4， 然后在 3 小时内通入 25 克氯气 (0.357mol)， 取样测定丙烯醛归一 含量0.5， 氯化反应结束。 低温负压脱除氯仿溶液中残余氯气后， 再负压蒸出溶剂， 然后 进一步蒸出产物 2， 3- 二氯丙醛 41g， 含量 98， 收率 89。氯化加成反应产物的光谱分析 与化学式相符。 0034 在 250ml 的三口圆底烧瓶中将 40g(0.309mol)2， 3- 二氯丙醛溶于 200ml 二甲苯 中， 然后加入 0.8g 三乙胺， 0.6 克 (6.2mmol) 无水叔丁醇， 控制温度 25 30滴加丙烯腈 25 克。1.7 小时滴加完毕后， 继续于 25 30反。
19、应 4 小时。TLC 跟踪， 2， 3- 二氯丙醛转化 率达到98后， 加盐酸中和催化剂。 过滤后， 加饱和氯化钠水溶液洗涤分层。 减压蒸出二甲 苯， 得产物 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛 45 克， GC 法测定含量 95， 收率 76.8。迈 克尔加成反应产物的光谱分析与其化学式相符。 0035 实施例 4 0036 在 500ml 的三口圆底烧瓶中， 将 20g(0.357mol) 的丙烯醛溶于 400 克二氯甲烷中， 控制温度在 -3， 然后在 2.5 小时内通入 25 克氯气 (0.357mol)， 取样测定丙烯醛归一含量 0.5， 氯化反应结束。 低温负压脱除氯。
20、仿溶液中残余氯气后， 再负压蒸出溶剂， 然后进一 步蒸出产物 2， 3- 二氯丙醛 41g， 含量 98， 收率 89。氯化加成反应产物的光谱分析与化 学式相符。 0037 在 250ml 的三口圆底烧瓶中将 40g(0.309mol)2， 3- 二氯丙醛溶于 200ml 二甲苯 中， 然后加入 0.8g 三乙胺， 0.6 克 (6.2mmol) 无水叔丁醇， 控制温度 25 30滴加丙烯腈 25 克。1.7 小时滴加完毕后， 继续于 25 30反应 4 小时。TLC 跟踪， 2， 3- 二氯丙醛转化 率达到98后， 加盐酸中和催化剂。 过滤后， 加饱和氯化钠水溶液洗涤分层。 减压蒸出二甲 苯， 得产物 2- 氯 -2- 氯甲基 -4- 氰基 - 丁醛 47 克， GC 法测定含量 94， 收率 79.4。迈 克尔加成反应产物的光谱分析与其化学式相符。 说 明 书 CN 102766070 B 5 。