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1、(10)授权公告号 CN 101619036 B (45)授权公告日 2011.06.08 CN 101619036 B *CN101619036B* (21)申请号 200910101154.9 (22)申请日 2009.07.23 C07D 209/86(2006.01) C07D 209/88(2006.01) B01J 27/13(2006.01) B01J 27/128(2006.01) B01J 27/08(2006.01) (73)专利权人 温州大学 地址 325000 浙江省温州市鹿城区学院中路 276 号 (72)发明人 杨东朋 成江 贾肖飞 (74)专利代理机构 杭州天正专。
2、利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟 王兵 W. C. Peter Tsang, et al. Palladium-Catalyzed Method for the Synthesis of Carbazoles via Tandem C-H Functionalization and C-N Bond Formation. J. Org. Chem. .2008, 第 73 卷 ( 第 19 期 ), 第 7603-7610 页 . W. C. Peter Tsang, et al.Combined C-H Functionalization/C-N Bond Formation 。
3、Route to Carbazoles.J. AM. CHEM. SOC. .2005, 第 127 卷 ( 第 42 期 ), 第 14560-14561 页 . (54) 发明名称 一种咔唑衍生物的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种咔唑衍生物的合成方法， 所述的方法为 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和 如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催 化剂的存在下， 在有机溶剂中加热到回流温度下 反应， 反应完全， 反应结束后反应液分离处理得到 如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述苯基酰胺类 衍生物和碘苯类衍生物的物质的量比为 1 1 3 ； 所述金属盐催化剂为钯。
4、盐、 铜盐和银盐按物质 的量比0.050.510.52混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量与 式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量之 比为 1.05 3.05 1。本发明的有益效果为 ： 使 用原料便宜易得， 操作简便， 反应条件温和， 不需 要强酸的条件， 底物范围广阔， 可以合成各种取得 的咔唑衍生物。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙丽丽 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 7 页 CN 101619036 B1/2 页 2 1. 一种如式 (III) 所示的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在。
5、于所述的方法为 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在 下， 在有机溶剂中加热到回流温度下反应， 反应完全， 反应结束后反应液分离处理得到如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘苯 类衍生物的物质的量比为 1 1 3 ； 所述金属盐催化剂为钯盐、 铜盐和银盐按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量 与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量之比为 1.05 3.05 1 ； 所述有机溶剂为 1， 4。
6、- 二氧六环、 甲苯或二甲苯 ； 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中， 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中的苯环上的 H 被取代基取 代或不被取代， 取代基 R1、 R2各自独立为卤素、 甲氧基、 乙氧基、 硝基、 三氟甲基、 C1 C6 的 烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基， 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 所述取代为单取 代或多取代， m 为 0 3 的整数， 表示取代基 R1的数 ； n 为 0 3 的整数， 表示取代基 R2的 数 ； 当 m 或 n 为 0 时， 表示式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中相应的苯环上的 H。
7、 不被取代基取代， R3为 C1 C6 的烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基。 2. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的金属盐催化剂为 PdX2、 CuY2和 AgZ 按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合的混合物， 其中 X、 Y 或 Z 各自独立为 F、 Cl 或 Br。 3. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的式 (I)、 式 (II) 或 式 (III) 中， R1为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R2为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R3为甲基、 乙基或苯基。 4. 如权利要求 1 。
8、所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述有机溶剂的用量以式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量计为 1 25ml/mmol。 5. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述金属盐催化剂为 PdCl2、 CuF2、 AgBr 按物质的量比 0.05 0.5 1 混合的混合物。 6.如权利要求1所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述有机溶剂为1， 4-二氧 六环。 7.如权利要求1所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于反应时间为1272小时。 8. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的反应液分离处理方 法为 ： 反应结束后， 过滤，。
9、 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体 积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的 流出液， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到所述咔唑衍生物产品。 9. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的 方法为 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在下， 在 权 利 要 求 书 CN 101619036 B2/2 页 3 1， 4- 二氧六环中加热到回流温度， 反应 48 小时， 反应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩 余物用硅胶柱层析， 。
10、用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收 集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘苯类 衍生物的物质的量比为 1 1 1.5 ； 所述金属盐催化剂为 PdCl2、 CuF2、 AgBr 按物质的量比 0.05 0.5 1 混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子的总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量比为 1.55 2.0 1 ； 所述 1， 4- 二氧六环的用量以 式 (II) 所示的苯基。
11、酰胺类衍生物的物质的量计为 1 25ml/mmol。 权 利 要 求 书 CN 101619036 B1/7 页 4 一种咔唑衍生物的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种咔唑衍生物的合成方法， 特别涉及一种过渡金属盐催化剂的催化 合成咔唑衍生物的方法。 背景技术 0002 咔唑是煤焦油的重要组分之一， 是许多精细化学品的中间体， 它可用于制作革塑 料、 农药、 杀虫剂、 医药、 橡胶等。 尤其值得注意的是 ： 咔唑在染料工业中有着重要的应用， 它 可用于合成咔唑蓝染料、 偶氮染料、 蒽醌染料、 次甲基染料等， 这些染料都可用作光电照相 的感光材料。 同时， 咔唑也用于合成的颜料和色素，。
12、 被广泛用于塑料、 涂料、 油墨及纤维的着 色。随着染料工业的发展， 咔唑的需求量呈逐年上升的趋势。 0003 咔唑过去主要是从煤焦油中分离得到的。 近年来， 随着生产需要的不断增长， 对咔 唑的需求量呈逐年上升的趋势。传统的分离方法既不经济， 又不能满足需要。因此， 研究咔 唑的合成方法并使之便于工业化生产具有一定的现实意义。 0004 传统的各种合成方法中， 有的步骤较多， 有的试剂难得， 有的产率不高。 同时， 许多 反应需要酸性的条件， 这些对于工业的合成都有一定的困难。 0005 文献报导的合成咔唑的方法主要有以下几种 ： 0006 说 明 书 CN 101619036 B2/7 页。
13、 5 0007 以上各种合成方法中， 都存在着不足之处。如 ： 路线 (5) 反应步骤较多， 路线 (1) 和(3)(4)原料底物难得， 路线(1)(5)反应需要强酸， 从而限制了官能团的兼容性， 路线(3) 使用铬试剂， 对环境不友好。 0008 随着金属有机化学的发展， 有机过渡金属催化的反应已经有很大的发展， 有些在 工业中已有很大的应用。因此采用简单的原料， 通过金属催化在温和的条件下实现咔唑的 合成具有很重要的实用价值。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种咔唑衍生物的合成方法。 0010 本发明采用的技术方案为 ： 0011 一种咔唑衍生物的合成方法， 所述的方法为 ： 如。
14、式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如 式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在下， 在有机溶剂中加热到回流温 度下反应， 反应完全， 反应结束后反应液分离处理得到如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述 式(II)所示的苯基酰胺类衍生物和如式(I)所示的碘苯类衍生物的物质的量比为11 3 ； 所述金属盐催化剂为钯盐、 铜盐和银盐按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合的 混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生 说 明 书 CN 101619036 B3/7 页 6 物的物质的量之比为 1.05 3.05 1 ； 。
15、所述有机溶剂为 1， 4- 二氧六环、 甲苯或二甲苯 ； 0012 0013 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中， 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中的苯环上的 H 被取代 基取代或不被取代， 所述的取代基 R1、 R2各自独立为卤素、 甲氧基、 乙氧基、 硝基、 三氟甲基、 C1 C6 的烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基， 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 所述 取代为单取代或多取代， m 为 0 3 的整数， 表示取代基 R1的数 ； n 为 0 3 的整数， 表示取 代基 R2的数 ； 当 m 或 n 为 0 时， 表示式 (I)、 式 。
16、(II) 或式 (III) 中相应的苯环上的 H 不被取 代基取代， R3为 C1 C6 的烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基。 0014 所述反应的反应方程式如下 ： 0015 0016 所述的式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中， R1优选为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R2优 选为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R3优选为甲基、 乙基或苯基。 0017 所述式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘苯类衍生物的物质的 量比为 1 1 3， 优选为 1 1 1.5。 0018 所述金属盐催化剂为钯盐、 铜盐和银盐按物质的量比 。
17、0.05 0.5 1 0.5 2 混合的混合物 ； 优选为 PdX2、 CuY2和 AgZ 按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合 的混合物， 其中 X、 Y 或 Z 各自独立为 F、 Cl 或 Br ； 最优选为 PdCl2 CuF2、 AgBr 按物质的量比 0.05 0.5 1 混合的混合物。 0019 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生 物的物质的量之比为 1.05 3.05 1， 优选为 1.55 2.0 1。 0020 所述有机溶剂优选为 1， 4- 二氧六环。所述有机溶剂的用量以式 (II) 所示的苯基 酰胺类衍生物的物质的。
18、量计为 1 25ml/mmol。 0021 所述反应温度为回流温度。所述的反应时间为 12 72 小时， 优选为 24 48 小 时， 最优选为 48 小时。 0022 本发明所述的反应液分离处理方法为 ： 反应结束后， 过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩 余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收 集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到所述咔 唑衍生物产品。 0023 所述按时间梯度收集流出液， 是指每隔一段时间收集一次流出液， 通常按照 2 3 分钟 / 批次进行收集， 每批次流出液用 TLC 检测。
19、， 以乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的 混合溶液为展开剂， 将检测到含有咔唑衍生物的各批次流出液进行合并。 说 明 书 CN 101619036 B4/7 页 7 0024 较为具体的， 推荐本发明所述的咔唑衍生物的合成方法按照以下步骤进行 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在 下， 在 1， 4- 二氧六环中加热到回流温度， 反应 48 小时， 反应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶 剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合溶液淋洗， 按时间梯 度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液。
20、， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到如 式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘 苯类衍生物的物质的量比为 1 1 1.5 ； 所述金属盐催化剂为 PdCl2 CuF2、 AgBr 按物质的 量比 0.05 0.5 1 混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子的总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量比为 1.55 2.0 1 ； 所述 1， 4- 二氧六环的用 量以式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量计为 1 25ml/mmol。 0025 本发明的有益效果体现在 ： 使用原料便宜易得， 操作简便，。
21、 反应条件温和， 不需要 强酸的条件， 底物范围广阔， 可以合成各种取得的咔唑衍生物。本发明合成的咔唑衍生物， 可应用于很多具有咔唑的结构的精细化工产品， 如制作革塑料、 农药、 杀虫剂、 医药、 橡胶 等， 具有重要的应用价值。 具体实施方式 0026 以下以具体实例来说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不限于此 ： 0027 实施例 1 0028 9- 乙酰基咔唑的合成 0029 干 燥 的 反 应 管 加 入 碘 苯 (0.2mmol， 40.8mg)，乙 酰 苯 胺 (0.2mmol， 27mg)， PdCl2(0.01mmol， 2.2mg)， CuF2(0.1mmol， 10。
22、.1mg)， AgBr(0.2mmol， 37.2g)， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h.， 反应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 37.6 毫克， 产率 90.1。1H NMR(300MHz， CDCl3)8.21(br d， J 8.5Hz， 2H)， 7.99(ddd， J 7.5， 1.4， 0.6Hz， 2H)， 7.46(ddd， J 8.5， 7.5， 。
23、1.4Hz， 2H)， 7.39(dt， J 7.5， 1.0Hz， 2H)， 2.88(s， 3H) ； 13C NMR(CDCl 3)170.0， 138.5， 127.3， 126.3， 123.6， 119.7， 116.2， 27.6. 0030 实施例 2 0031 9- 乙酰基 -2- 甲基咔唑的合成 0032 干燥的反应管加入 3- 甲基碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmol， Pd(OAc)20.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 3mL1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过 滤， 滤液蒸馏除去溶剂，。
24、 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合 溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸 馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 44 毫克， 产率 98。 0033 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.18(d， J 8.35Hz， 1H)， 8.08(s， 1H)， 7.97(d， J 7.65Hz， 1H)， 7.88(d， J 7.82Hz， 1H)， 7.46(td， J 7.82， 1.37Hz， 1H)， 7.38(td， J 7.48， 0.96Hz， 1H)， 7.23(d， J 7.86Hz。
25、， 1H)， 2.90(s， 3H)， 2.56(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.39， 139.25， 138.79， 137.83， 126.98， 126.79， 125.11， 124.22， 123.82， 119.76， 119.64， 116.94， 116.36， 28.03， 22.57. 说 明 书 CN 101619036 B5/7 页 8 0034 实施例 3 0035 9- 乙酰基 -2- 叔丁基咔唑的合成 0036 干燥的反应管加入 3- 叔丁基碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1m。
26、mol， AgF 0.2mmol， 加入溶剂 5mL 甲苯， 加热回流 48h. 反应结束后过滤， 滤液蒸馏 除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合溶液淋洗， 按 时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 51 毫克， 产率 96。 0037 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.35(s， 1H)， 8.16(d， J 8.27Hz， 1H)， 7.97(d， J 7.67Hz， 1H)， 7.92(d， J8.17Hz， 1H)， 7.50-7.42(m， 2H)， 。
27、7.38(t， J7.47Hz， 1H)， 2.90(s， 3H)， 1.46(s， 9H).13C NMR(CDCl3)170.37， 151.30， 139.24， 138.99， 126.97， 126.69， 124.13， 123.79， 121.61， 119.85， 119.37， 116.26， 113.46， 35.63， 31.93， 28.02. 0038 实施例 4 0039 9- 乙酰基 -3- 甲基咔唑的合成 0040 干燥的反应管加入4-甲基碘苯0.3mmol， 乙酰苯胺0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2。
28、mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过滤， 滤 液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液 淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除 去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 41 毫克， 产率 92。 0041 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.23(d， J 8.39Hz， 1H)， 8.07(d， J 8.39Hz， 1H)， 7.97(dt， J 7.78， 0.69Hz， 1H)， 7.79(s， 1H)， 7.48(td， J。
29、 7.82， 1.33Hz， 1H)， 7.38(t， J 7.48Hz， 1H)， 7.29(d， J 8.51Hz， 1H)， 2.88(s， 3H)， 2.53(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.17， 139.07， 136.93， 133.54， 128.62， 127.42， 126.77， 126.61， 123.81， 120.18， 119.92， 116.54， 116.10， 27.93， 21.45. 0042 实施例 5 0043 9- 乙酰基 -1， 3- 二甲基咔唑的合成 0044 干 燥 的 反 应 管 加 入 2， 4- 二 甲 基 碘 苯 0。
30、.24mmol， 乙 酰 苯 胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反 应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 120的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 45 毫克， 产率 95。 0045 1H NMR(300MHz，CDCl 3)7.95(m， 2H)， 7.64(s， 1H)， 7.44(t，J 7.77Hz。
31、， 1H)， 7.36(t， J 7.48Hz， 1H)， 7.13(s， 1H)， 2.70(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 2.47(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.95， 140.24， 137.36， 134.06， 131.48， 128.18， 127.13， 126.89， 126.22， 123.49， 120.13， 117.72， 114.75， 27.22， 21.45， 21.38. 0046 实施例 6 0047 9- 乙酰基 -2- 甲氧基咔唑的合成 0048 干燥的反应管加入 3- 甲氧基碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmo。
32、l， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过 滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合 说 明 书 CN 101619036 B6/7 页 9 溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸 馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 47 毫克， 产率 97。 0049 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.05(d， J 8.08Hz， 1H)， 7.91(m， 2H。
33、)， 7.86(d， J 8.51Hz， 1H)， 7.39(m， 2H)， 6.99(dd， J 8.50， 2.21Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 2.88(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.42， 159.96， 140.27， 138.60， 126.88， 126.09， 123.88， 120.39， 119.91， 119.37， 115.93， 111.58， 102.15， 55.97， 27.97. 0050 实施例 7 0051 9- 乙酰基 -2- 三氟甲氧基咔唑的合成 0052 干燥的反应管加入 3- 三氟甲氧基碘苯 0.24mmol， 乙。
34、酰苯胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反 应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 120的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 52 毫克， 产率 94。 0053 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.68(s， 1H)， 8.10(m， 3H)， 7.67(d， J 7.63Hz， 1H)， 7.58。
35、(t， J 7.86Hz， 1H)， 7.46(t， J 7.44Hz， 1H)， 2.94(s， 3H)13C NMR(CDCl3)170.03， 139.23， 138.24， 129.39， 129.14， 128.99， 128.98， 128.88， 128.64， 125.72， 125.38， 124.11， 123.55， 120.78， 120.75， 120.72， 120.69， 119.98， 115.94， 114.21， 114.17， 114.14， 114.11， 27.83. 0054 实施例 8 0055 9- 乙酰基 -1.3- 二氟咔唑的合成 0056 。
36、干燥的反应管加入 2， 4- 二氟碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过 滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合 溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸 馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 45 毫克， 产率 93。 0057 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.38(d， J 8.43Hz， 1H。
37、)， 7.92(d， J 7.74Hz， 1H)， 7.59-7.49(m， 2H)， 7.41(t， J 7.54Hz， 1H)， 7.40(t， J 7.23Hz， 1H)， 7.01(td， J 10.53， 2.37Hz， 1H)， 2.71(dd， J 6.67， 0.61Hz， 3H).13C NMR(CDCl3)170.87， 160.54， 160.45， 158.59， 158.51， 150.98， 150.88， 148.98， 148.88， 140.95， 131.12， 131.09， 131.04， 131.00， 129.25， 124.91， 124.89， 。
38、124.88， 124.86， 124.16， 120.19， 116.41， 103.40， 103.20， 103.18， 102.97， 102.76， 102.73， 102.57， 102.54， 76.98， 26.58， 26.45. 0058 实施例 9 0059 9- 乙酰基 -1， 2- 二甲基咔唑的合成 0060 干 燥 的 反 应 管 加 入 碘 苯 0.24mmol， 2， 3- 二 甲 基 乙 酰 苯 胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48。
39、h. 反 应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 120的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 38 毫克， 产率 80。 0061 1H NMR(300MHz，CDCl 3)7.95(m， 2H)， 7.64(s， 1H)， 7.44(t，J 7.77Hz， 说 明 书 CN 101619036 B7/7 页 10 1H)， 7.36(t， J 7.48Hz， 1H)， 7.13(s， 1H)， 2.70(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 2.47(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.95， 140.24， 137.36， 134.06， 131.48， 128.18， 127.13， 126.89， 126.22， 123.49， 120.13， 117.72， 114.75， 27.22， 21.45， 21.38. 说 明 书 。