一种咔唑衍生物的合成方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101619036 B (45)授权公告日 2011.06.08 CN 101619036 B *CN101619036B* (21)申请号 200910101154.9 (22)申请日 2009.07.23 C07D 209/86(2006.01) C07D 209/88(2006.01) B01J 27/13(2006.01) B01J 27/128(2006.01) B01J 27/08(2006.01) (73)专利权人 温州大学 地址 325000 浙江省温州市鹿城区学院中路 276 号 (72)发明人 杨东朋 成江 贾肖飞 (74)专利代理机构 杭州天正专

2、利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟 王兵 W. C. Peter Tsang, et al. Palladium-Catalyzed Method for the Synthesis of Carbazoles via Tandem C-H Functionalization and C-N Bond Formation. J. Org. Chem. .2008, 第 73 卷 ( 第 19 期 ), 第 7603-7610 页 . W. C. Peter Tsang, et al.Combined C-H Functionalization/C-N Bond Formation

3、Route to Carbazoles.J. AM. CHEM. SOC. .2005, 第 127 卷 ( 第 42 期 ), 第 14560-14561 页 . (54) 发明名称 一种咔唑衍生物的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种咔唑衍生物的合成方法， 所述的方法为 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和 如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催 化剂的存在下， 在有机溶剂中加热到回流温度下 反应， 反应完全， 反应结束后反应液分离处理得到 如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述苯基酰胺类 衍生物和碘苯类衍生物的物质的量比为 1 1 3 ； 所述金属盐催化剂为钯

4、盐、 铜盐和银盐按物质 的量比0.050.510.52混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量与 式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量之 比为 1.05 3.05 1。本发明的有益效果为 ： 使 用原料便宜易得， 操作简便， 反应条件温和， 不需 要强酸的条件， 底物范围广阔， 可以合成各种取得 的咔唑衍生物。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙丽丽 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 7 页 CN 101619036 B1/2 页 2 1. 一种如式 (III) 所示的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在

5、于所述的方法为 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在 下， 在有机溶剂中加热到回流温度下反应， 反应完全， 反应结束后反应液分离处理得到如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘苯 类衍生物的物质的量比为 1 1 3 ； 所述金属盐催化剂为钯盐、 铜盐和银盐按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量 与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量之比为 1.05 3.05 1 ； 所述有机溶剂为 1， 4

6、- 二氧六环、 甲苯或二甲苯 ； 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中， 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中的苯环上的 H 被取代基取 代或不被取代， 取代基 R1、 R2各自独立为卤素、 甲氧基、 乙氧基、 硝基、 三氟甲基、 C1 C6 的 烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基， 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 所述取代为单取 代或多取代， m 为 0 3 的整数， 表示取代基 R1的数 ； n 为 0 3 的整数， 表示取代基 R2的 数 ； 当 m 或 n 为 0 时， 表示式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中相应的苯环上的 H

7、 不被取代基取代， R3为 C1 C6 的烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基。 2. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的金属盐催化剂为 PdX2、 CuY2和 AgZ 按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合的混合物， 其中 X、 Y 或 Z 各自独立为 F、 Cl 或 Br。 3. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的式 (I)、 式 (II) 或 式 (III) 中， R1为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R2为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R3为甲基、 乙基或苯基。 4. 如权利要求 1

8、所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述有机溶剂的用量以式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量计为 1 25ml/mmol。 5. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述金属盐催化剂为 PdCl2、 CuF2、 AgBr 按物质的量比 0.05 0.5 1 混合的混合物。 6.如权利要求1所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述有机溶剂为1， 4-二氧 六环。 7.如权利要求1所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于反应时间为1272小时。 8. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的反应液分离处理方 法为 ： 反应结束后， 过滤，

9、 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体 积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的 流出液， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到所述咔唑衍生物产品。 9. 如权利要求 1 所述的咔唑衍生物的合成方法， 其特征在于所述的 方法为 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在下， 在 权 利 要 求 书 CN 101619036 B2/2 页 3 1， 4- 二氧六环中加热到回流温度， 反应 48 小时， 反应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩 余物用硅胶柱层析，

10、用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收 集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘苯类 衍生物的物质的量比为 1 1 1.5 ； 所述金属盐催化剂为 PdCl2、 CuF2、 AgBr 按物质的量比 0.05 0.5 1 混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子的总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量比为 1.55 2.0 1 ； 所述 1， 4- 二氧六环的用量以 式 (II) 所示的苯基

11、酰胺类衍生物的物质的量计为 1 25ml/mmol。 权 利 要 求 书 CN 101619036 B1/7 页 4 一种咔唑衍生物的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种咔唑衍生物的合成方法， 特别涉及一种过渡金属盐催化剂的催化 合成咔唑衍生物的方法。 背景技术 0002 咔唑是煤焦油的重要组分之一， 是许多精细化学品的中间体， 它可用于制作革塑 料、 农药、 杀虫剂、 医药、 橡胶等。 尤其值得注意的是 ： 咔唑在染料工业中有着重要的应用， 它 可用于合成咔唑蓝染料、 偶氮染料、 蒽醌染料、 次甲基染料等， 这些染料都可用作光电照相 的感光材料。 同时， 咔唑也用于合成的颜料和色素，

12、 被广泛用于塑料、 涂料、 油墨及纤维的着 色。随着染料工业的发展， 咔唑的需求量呈逐年上升的趋势。 0003 咔唑过去主要是从煤焦油中分离得到的。 近年来， 随着生产需要的不断增长， 对咔 唑的需求量呈逐年上升的趋势。传统的分离方法既不经济， 又不能满足需要。因此， 研究咔 唑的合成方法并使之便于工业化生产具有一定的现实意义。 0004 传统的各种合成方法中， 有的步骤较多， 有的试剂难得， 有的产率不高。 同时， 许多 反应需要酸性的条件， 这些对于工业的合成都有一定的困难。 0005 文献报导的合成咔唑的方法主要有以下几种 ： 0006 说 明 书 CN 101619036 B2/7 页

13、 5 0007 以上各种合成方法中， 都存在着不足之处。如 ： 路线 (5) 反应步骤较多， 路线 (1) 和(3)(4)原料底物难得， 路线(1)(5)反应需要强酸， 从而限制了官能团的兼容性， 路线(3) 使用铬试剂， 对环境不友好。 0008 随着金属有机化学的发展， 有机过渡金属催化的反应已经有很大的发展， 有些在 工业中已有很大的应用。因此采用简单的原料， 通过金属催化在温和的条件下实现咔唑的 合成具有很重要的实用价值。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种咔唑衍生物的合成方法。 0010 本发明采用的技术方案为 ： 0011 一种咔唑衍生物的合成方法， 所述的方法为 ： 如

14、式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如 式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在下， 在有机溶剂中加热到回流温 度下反应， 反应完全， 反应结束后反应液分离处理得到如式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述 式(II)所示的苯基酰胺类衍生物和如式(I)所示的碘苯类衍生物的物质的量比为11 3 ； 所述金属盐催化剂为钯盐、 铜盐和银盐按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合的 混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生 说 明 书 CN 101619036 B3/7 页 6 物的物质的量之比为 1.05 3.05 1 ；

15、所述有机溶剂为 1， 4- 二氧六环、 甲苯或二甲苯 ； 0012 0013 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中， 式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中的苯环上的 H 被取代 基取代或不被取代， 所述的取代基 R1、 R2各自独立为卤素、 甲氧基、 乙氧基、 硝基、 三氟甲基、 C1 C6 的烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基， 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 所述 取代为单取代或多取代， m 为 0 3 的整数， 表示取代基 R1的数 ； n 为 0 3 的整数， 表示取 代基 R2的数 ； 当 m 或 n 为 0 时， 表示式 (I)、 式

16、(II) 或式 (III) 中相应的苯环上的 H 不被取 代基取代， R3为 C1 C6 的烷基、 C3 C6 的环烷基或 C6 C10 的芳香基。 0014 所述反应的反应方程式如下 ： 0015 0016 所述的式 (I)、 式 (II) 或式 (III) 中， R1优选为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R2优 选为氟、 氯、 甲氧基、 苯基或甲基 ； R3优选为甲基、 乙基或苯基。 0017 所述式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘苯类衍生物的物质的 量比为 1 1 3， 优选为 1 1 1.5。 0018 所述金属盐催化剂为钯盐、 铜盐和银盐按物质的量比

17、0.05 0.5 1 0.5 2 混合的混合物 ； 优选为 PdX2、 CuY2和 AgZ 按物质的量比 0.05 0.5 1 0.5 2 混合 的混合物， 其中 X、 Y 或 Z 各自独立为 F、 Cl 或 Br ； 最优选为 PdCl2 CuF2、 AgBr 按物质的量比 0.05 0.5 1 混合的混合物。 0019 所述金属盐催化剂中金属阳离子总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生 物的物质的量之比为 1.05 3.05 1， 优选为 1.55 2.0 1。 0020 所述有机溶剂优选为 1， 4- 二氧六环。所述有机溶剂的用量以式 (II) 所示的苯基 酰胺类衍生物的物质的

18、量计为 1 25ml/mmol。 0021 所述反应温度为回流温度。所述的反应时间为 12 72 小时， 优选为 24 48 小 时， 最优选为 48 小时。 0022 本发明所述的反应液分离处理方法为 ： 反应结束后， 过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩 余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收 集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到所述咔 唑衍生物产品。 0023 所述按时间梯度收集流出液， 是指每隔一段时间收集一次流出液， 通常按照 2 3 分钟 / 批次进行收集， 每批次流出液用 TLC 检测

19、， 以乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的 混合溶液为展开剂， 将检测到含有咔唑衍生物的各批次流出液进行合并。 说 明 书 CN 101619036 B4/7 页 7 0024 较为具体的， 推荐本发明所述的咔唑衍生物的合成方法按照以下步骤进行 ： 如式 (I) 所示的碘苯类衍生物和如式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物， 在金属盐催化剂的存在 下， 在 1， 4- 二氧六环中加热到回流温度， 反应 48 小时， 反应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶 剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合溶液淋洗， 按时间梯 度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液

20、， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥后得到如 式 (III) 所示的咔唑衍生物 ； 所述式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物和如式 (I) 所示的碘 苯类衍生物的物质的量比为 1 1 1.5 ； 所述金属盐催化剂为 PdCl2 CuF2、 AgBr 按物质的 量比 0.05 0.5 1 混合的混合物， 所述金属盐催化剂中金属阳离子的总的物质的量与式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量比为 1.55 2.0 1 ； 所述 1， 4- 二氧六环的用 量以式 (II) 所示的苯基酰胺类衍生物的物质的量计为 1 25ml/mmol。 0025 本发明的有益效果体现在 ： 使用原料便宜易得， 操作简便，

21、 反应条件温和， 不需要 强酸的条件， 底物范围广阔， 可以合成各种取得的咔唑衍生物。本发明合成的咔唑衍生物， 可应用于很多具有咔唑的结构的精细化工产品， 如制作革塑料、 农药、 杀虫剂、 医药、 橡胶 等， 具有重要的应用价值。 具体实施方式 0026 以下以具体实例来说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不限于此 ： 0027 实施例 1 0028 9- 乙酰基咔唑的合成 0029 干 燥 的 反 应 管 加 入 碘 苯 (0.2mmol， 40.8mg)，乙 酰 苯 胺 (0.2mmol， 27mg)， PdCl2(0.01mmol， 2.2mg)， CuF2(0.1mmol， 10

22、.1mg)， AgBr(0.2mmol， 37.2g)， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h.， 反应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 37.6 毫克， 产率 90.1。1H NMR(300MHz， CDCl3)8.21(br d， J 8.5Hz， 2H)， 7.99(ddd， J 7.5， 1.4， 0.6Hz， 2H)， 7.46(ddd， J 8.5， 7.5，

23、1.4Hz， 2H)， 7.39(dt， J 7.5， 1.0Hz， 2H)， 2.88(s， 3H) ； 13C NMR(CDCl 3)170.0， 138.5， 127.3， 126.3， 123.6， 119.7， 116.2， 27.6. 0030 实施例 2 0031 9- 乙酰基 -2- 甲基咔唑的合成 0032 干燥的反应管加入 3- 甲基碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmol， Pd(OAc)20.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 3mL1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过 滤， 滤液蒸馏除去溶剂，

24、 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合 溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸 馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 44 毫克， 产率 98。 0033 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.18(d， J 8.35Hz， 1H)， 8.08(s， 1H)， 7.97(d， J 7.65Hz， 1H)， 7.88(d， J 7.82Hz， 1H)， 7.46(td， J 7.82， 1.37Hz， 1H)， 7.38(td， J 7.48， 0.96Hz， 1H)， 7.23(d， J 7.86Hz

25、， 1H)， 2.90(s， 3H)， 2.56(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.39， 139.25， 138.79， 137.83， 126.98， 126.79， 125.11， 124.22， 123.82， 119.76， 119.64， 116.94， 116.36， 28.03， 22.57. 说 明 书 CN 101619036 B5/7 页 8 0034 实施例 3 0035 9- 乙酰基 -2- 叔丁基咔唑的合成 0036 干燥的反应管加入 3- 叔丁基碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1m

26、mol， AgF 0.2mmol， 加入溶剂 5mL 甲苯， 加热回流 48h. 反应结束后过滤， 滤液蒸馏 除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合溶液淋洗， 按 时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 51 毫克， 产率 96。 0037 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.35(s， 1H)， 8.16(d， J 8.27Hz， 1H)， 7.97(d， J 7.67Hz， 1H)， 7.92(d， J8.17Hz， 1H)， 7.50-7.42(m， 2H)，

27、7.38(t， J7.47Hz， 1H)， 2.90(s， 3H)， 1.46(s， 9H).13C NMR(CDCl3)170.37， 151.30， 139.24， 138.99， 126.97， 126.69， 124.13， 123.79， 121.61， 119.85， 119.37， 116.26， 113.46， 35.63， 31.93， 28.02. 0038 实施例 4 0039 9- 乙酰基 -3- 甲基咔唑的合成 0040 干燥的反应管加入4-甲基碘苯0.3mmol， 乙酰苯胺0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2

28、mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过滤， 滤 液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 1 20 的混合溶液 淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除 去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 41 毫克， 产率 92。 0041 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.23(d， J 8.39Hz， 1H)， 8.07(d， J 8.39Hz， 1H)， 7.97(dt， J 7.78， 0.69Hz， 1H)， 7.79(s， 1H)， 7.48(td， J

29、 7.82， 1.33Hz， 1H)， 7.38(t， J 7.48Hz， 1H)， 7.29(d， J 8.51Hz， 1H)， 2.88(s， 3H)， 2.53(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.17， 139.07， 136.93， 133.54， 128.62， 127.42， 126.77， 126.61， 123.81， 120.18， 119.92， 116.54， 116.10， 27.93， 21.45. 0042 实施例 5 0043 9- 乙酰基 -1， 3- 二甲基咔唑的合成 0044 干 燥 的 反 应 管 加 入 2， 4- 二 甲 基 碘 苯 0

30、.24mmol， 乙 酰 苯 胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反 应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 120的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 45 毫克， 产率 95。 0045 1H NMR(300MHz，CDCl 3)7.95(m， 2H)， 7.64(s， 1H)， 7.44(t，J 7.77Hz

31、， 1H)， 7.36(t， J 7.48Hz， 1H)， 7.13(s， 1H)， 2.70(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 2.47(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.95， 140.24， 137.36， 134.06， 131.48， 128.18， 127.13， 126.89， 126.22， 123.49， 120.13， 117.72， 114.75， 27.22， 21.45， 21.38. 0046 实施例 6 0047 9- 乙酰基 -2- 甲氧基咔唑的合成 0048 干燥的反应管加入 3- 甲氧基碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmo

32、l， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过 滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合 说 明 书 CN 101619036 B6/7 页 9 溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸 馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 47 毫克， 产率 97。 0049 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.05(d， J 8.08Hz， 1H)， 7.91(m， 2H

33、)， 7.86(d， J 8.51Hz， 1H)， 7.39(m， 2H)， 6.99(dd， J 8.50， 2.21Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 2.88(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.42， 159.96， 140.27， 138.60， 126.88， 126.09， 123.88， 120.39， 119.91， 119.37， 115.93， 111.58， 102.15， 55.97， 27.97. 0050 实施例 7 0051 9- 乙酰基 -2- 三氟甲氧基咔唑的合成 0052 干燥的反应管加入 3- 三氟甲氧基碘苯 0.24mmol， 乙

34、酰苯胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反 应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 120的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 52 毫克， 产率 94。 0053 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.68(s， 1H)， 8.10(m， 3H)， 7.67(d， J 7.63Hz， 1H)， 7.58

35、(t， J 7.86Hz， 1H)， 7.46(t， J 7.44Hz， 1H)， 2.94(s， 3H)13C NMR(CDCl3)170.03， 139.23， 138.24， 129.39， 129.14， 128.99， 128.98， 128.88， 128.64， 125.72， 125.38， 124.11， 123.55， 120.78， 120.75， 120.72， 120.69， 119.98， 115.94， 114.21， 114.17， 114.14， 114.11， 27.83. 0054 实施例 8 0055 9- 乙酰基 -1.3- 二氟咔唑的合成 0056

36、干燥的反应管加入 2， 4- 二氟碘苯 0.24mmol， 乙酰苯胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48h. 反应结束后过 滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为120的混合 溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC 检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸 馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 45 毫克， 产率 93。 0057 1H NMR(300MHz， CDCl 3)8.38(d， J 8.43Hz， 1H

37、)， 7.92(d， J 7.74Hz， 1H)， 7.59-7.49(m， 2H)， 7.41(t， J 7.54Hz， 1H)， 7.40(t， J 7.23Hz， 1H)， 7.01(td， J 10.53， 2.37Hz， 1H)， 2.71(dd， J 6.67， 0.61Hz， 3H).13C NMR(CDCl3)170.87， 160.54， 160.45， 158.59， 158.51， 150.98， 150.88， 148.98， 148.88， 140.95， 131.12， 131.09， 131.04， 131.00， 129.25， 124.91， 124.89，

38、124.88， 124.86， 124.16， 120.19， 116.41， 103.40， 103.20， 103.18， 102.97， 102.76， 102.73， 102.57， 102.54， 76.98， 26.58， 26.45. 0058 实施例 9 0059 9- 乙酰基 -1， 2- 二甲基咔唑的合成 0060 干 燥 的 反 应 管 加 入 碘 苯 0.24mmol， 2， 3- 二 甲 基 乙 酰 苯 胺 0.2mmol， PdCl2 0.01mmol， CuF2 0.1mmol， AgBr 0.2mmol， 加入溶剂 2mL 1， 4- 二氧六环， 加热回流 48

39、h. 反 应结束后过滤， 滤液蒸馏除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚体积比为 120的混合溶液淋洗， 按时间梯度收集流出液， TLC检测， 合并含有咔唑衍生物的流出液， 旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂， 真空干燥后得到白色片状固体 38 毫克， 产率 80。 0061 1H NMR(300MHz，CDCl 3)7.95(m， 2H)， 7.64(s， 1H)， 7.44(t，J 7.77Hz， 说 明 书 CN 101619036 B7/7 页 10 1H)， 7.36(t， J 7.48Hz， 1H)， 7.13(s， 1H)， 2.70(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 2.47(s， 3H).13C NMR(CDCl3)170.95， 140.24， 137.36， 134.06， 131.48， 128.18， 127.13， 126.89， 126.22， 123.49， 120.13， 117.72， 114.75， 27.22， 21.45， 21.38. 说 明 书