技术领域
本发明涉及制药技术领域,具体涉及一种高稳定性氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法。
背景技术
血压高以及血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。心血管疾病已经是危害人类健康的最常见、最严重的疾病之一。调查显示我国中老年人高血脂症已占50%以上,人口总发生率为7~8%。据报道有43%的高血脂患者患有高血压。故研发出一种同时可治疗高血压和高血脂的药物,具有很高的社会意义和经济意义。专利CN101185646A公布了氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物,用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高血脂合并症和/或血胆甾醇过多和治疗心脏病危险征兆。
苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙片是当今市场销量领先的药物分成,分别是具有治疗高血压和心绞痛的作用,以及治疗高血脂的作用。苯磺酸氨氯地平是80年代中期问世的第二代1,4‐二氢吡啶类钙离子拮抗剂,属于新型长效钙通道阻断剂,对血管选择性较强,可舒张冠状血管和全身血管,增加冠脉血流量,降低血压。1987年,在美国批准上市(商品名:络活喜),该药起效舒缓,持续时间长,用于治疗高血压,也可用于稳定型心绞痛患者。其化学名称为:3‐乙基‐5‐甲基‐2‐(2‐氨基乙氧甲基)‐4‐(2‐氯苯基)‐1,4‐二氢‐6‐甲基‐3,5‐吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。化学结构式如下:
阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药,1997年首先在英国美国等上市,属于HMG‐CoA还原酶抑制剂。阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG‐CoA还原酶及胆固醇 的生物合成从而降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。医学界公认比天然微生物发酵、半合成的他汀类药物好,患者使用时,起始剂量即有优异的调脂达标率。目前美国辉瑞公司的阿托伐他汀钙片(商品名:立普妥)已经是全世界最畅销的药品,在世界调血脂药物市场上的占有率为65%。其化学名称为:7‐[2‐(4‐氟苯基)‐3‐苯基‐4‐(苯胺基甲酰基)‐5‐(2‐丙基)吡咯‐1‐基]‐3,5‐二羟基庚酸钙。化学结构式如下:
苯磺酸氨氯地平原料药稳定性较差,遇湿易吸潮,制备制剂时需避光,且对温度也较敏感。品牌苯磺酸氨氯地平片(络活喜)采用粉末直接压片的工艺进行生产,避免在制粒和干燥过程中的湿热对主药苯磺酸氨氯地平稳定性的影响。阿托伐他汀钙疏水性强,在水中、酸中均难以溶解,需要在制粒过程中添加一定的表面活性剂如Tween80,制粒干燥后颗粒压片,以提高主药的溶出度。为了解决以上问题,专利CN20152341U采用制备苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙双层片(苯磺酸氨氯地平层采用粉末直接压片,阿托伐他汀钙颗粒采用湿法制粒)的方式解决这个问题;专利CN101185646A首先制备阿托伐他汀钙的颗粒,然后加入苯磺酸氨氯地平进行直接压片的方法避免苯磺酸氨氯地平的不稳定。
我们在进行复方氨氯地平阿托伐他汀钙片处方工艺的研究过程中发现,阿托伐他汀钙不仅仅存在溶解度的问题,还存在稳定性的问题,容易在酸碱高温和氧化条件下产生降解。酸碱高温降解主要产生阿托伐他汀内酯和阿托伐他汀吡咯嗪杂质;其氧化降解产生主要有阿托伐他汀三环杂质和阿托伐他汀环氧化物杂质,结构式如下:
我们购买现有市面上复方氨氯地平阿托伐他汀钙片,重复专利CN20152341U和CN101185646A的处方工艺制备复方氨氯地平阿托伐他汀钙片并进行加速稳定性研究,结果均发现其氧化降解杂质增加特别剧烈,结果见实施例5。因此,我们考虑辅料中可能存在加速药物氧化降解的物质存在。我们考虑采用控制辅料中过氧化值的方法,控制氧化降解杂质的产生,制备出高稳定性的氨氯地平阿托伐他汀钙片。
参考专利CN101185646A和CN20152341U,以及原研片FDA的说明书我们确定制备复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的药用辅料如下:碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、Tween80、羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁和包衣粉(聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇3000和滑石粉)。以上辅料Tween80在质量标准中对过氧化值进行了控制,但是整个处方(见实施例2)中Tween80的用量为0.4%,阿托伐他汀钙的用量为10.8%,相比而言Tween80在整个处方中的用量特别低,即使存在1%的过氧化物,对处方中阿托伐他汀钙氧化降解的影响量也就是(0.4/10.8×1%×100%=0.037%)。因此,我们排除Tween80的影响。采用过氧化物测定方法对其他辅料进行测定(测定方法见实施例3),我们惊奇的发现在微晶纤维素中的检测到过氧化物。在整个处方中(见实施例1)微晶纤 维素的用量为16.35%,因此对阿托伐的氧化他汀钙的氧化降解会有至关重要的影响。
当前市面上比较常见的微晶纤维素品牌为德国JRS、日本旭化成、FMC;我们选择三家的微晶纤维素进行过氧化值测定,找出了过氧化脂有较大差异的微晶纤维素进行处方的研究。我们参照专利CN101185646A进行处方制备,并放置加速稳定性试验,结果阿托伐他汀钙氧化降解杂质明显降低,结果见实施例4。表明有效控制微晶纤维素中过氧化物的量,可制备出高稳定性的复方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片。
发明内容
本发明的目的是提供一种高稳定性的复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法。本发明主要通过控制微晶纤维素中过氧化物的量,控制氧化降解杂质的产生,制备出高稳定性的氨氯地平阿托伐他汀钙片。
本发明所述复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法,包括以下步骤:
A:阿托伐他汀钙的制粒
步骤1‐将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂搅拌溶解;
步骤2‐在制粒设备中混合阿托伐他汀钙、碳酸钙以及其他稀释剂和崩解剂;
步骤3‐将来自步骤2的粉末混合物和来自步骤1的溶液在制粒机设备中制粒;
步骤4‐将来自步骤3的湿颗粒干燥,制备成阿托伐他汀钙干颗粒;
B:最终颗粒的配置
步骤1‐向阿托伐他汀钙干颗粒加入苯磺酸氨氯地平、崩解剂、助流剂;
步骤2‐将来自步骤1的粉末在混合机中混合均匀;
步骤3‐在步骤2的粉末中加入润滑剂,混合均匀。
步骤4‐将来自步骤3的粉末压制成片剂。
本发明所述,氨氯地平阿托伐他汀钙片的辅料控制过氧化物,可以是处方中的稀释剂、崩解剂或粘合剂。
本发明所述,氨氯地平阿托伐他汀钙片的辅料控制过氧化物,尤其要控制稀释剂中过氧化物的量。
其中,稀释剂可以是淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等,尤其是微晶纤维素中的过氧化物的量。
本发明采用如上方法制备的复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的微晶纤维素过氧化物量小于400ppm过氧化氢量,优选小于289ppm,进一步优选小于124ppm,在进一步优选小于50ppm,更进一步优选的小于35ppm。其中过氧化物量表述是换算成相当于过氧化氢的量进行表述的。
本发明所述的复方氨氯地平阿托伐他汀钙片需要进行包衣,包衣材料可以为但不限定为如下材料:聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇3000和滑石粉。
本发明所述复方氨氯地平阿托伐他汀钙片,其原辅料用量配比如下:
其中,所述粘合剂选自:羟丙甲纤维素(HPMC),羟丙基纤维素(HPC),聚维酮(PVP)和羧甲纤维素钠(CMS‐Na),优选于羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素,最优选于羟丙甲纤维素E5(HPMC E5),羟丙基纤维素LF(HPC LF)和羟丙基纤维素(HPMC JF)。
其中,所述崩解剂选自:低取代羟丙基纤维素,交联羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉纳,交联聚维酮,优选交联羧甲基纤维素钠。
其中,所述稀释剂选自:微晶纤维素(MCC)、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙,优选微晶纤维素和预胶化淀粉,最优选微晶纤维素PH101(MCC PH101),微晶纤维素PH102(MCC PH102),微晶纤维素PH302(MCC PH302)和预胶化淀粉。
优选的,本发明所述复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法,包括以下步骤:
制备工艺:
①原辅料配料工序:
A.按照处方量准确称取交联羧甲基纤维素钠(内加部分)、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素后,备用。
B.对于阿托伐他汀钙、碳酸钙处理程序为:首先分别进行筛分,然后按照处方量分别称量,混合作为配粉一。
C.对于苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(外加)及硬脂酸镁,称配后备用:
②颗粒工序:
D.粘合剂的配制:采用减量法将聚山梨酯80加入纯化水的打浆筒中,搅拌使溶解,分次少量加入羟丙基纤维素,并不断搅拌至澄清。
E.预混:按照如下顺序依次将微晶纤维素,配粉(一),预胶化淀粉,交 联羧甲基纤维素钠(内加)加入至高速混合制粒机物料槽内,预混;
F.喷雾:通过蠕动泵和压缩空气将粘合剂喷入物料槽内;
G.制粒;
H.湿整粒;
I.干燥得到阿托伐他汀钙干颗粒干整粒;
③混合工序
J.主混:整理完成后,先将1/2量的阿托伐他汀钙颗粒加入料斗混合机中,混合;再依次加入苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(外加),混合;再加入剩余阿托伐他汀钙颗粒,混合。
K.总混:在主混后的物料中加入硬脂酸镁,混合。
④压片
⑤包衣:将所压素片加至包衣锅,包衣,即可。
本发明的有益效果如下:
在复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的研究中往往注意了苯磺酸氨氯地平不稳定,避免了其湿法制粒。但在这个过程中对于阿托伐他汀钙的稳定性我们往往在处方中加入碳酸钙避免酸降解,但是氧化降解产物的控制我们的方法很少。对于是固体制粒的氧化降解,经常是加入抗氧剂或采用充氮气的包装形式进行处理。由于抗氧剂的大多数具有紫外吸收,对于制剂有关物质的检测存在较大的干扰,尤其对于降解杂质多的物质不适用;充氮气包装的形式工业化生产要求较高,需要特殊的设备,实现也是较为困难的。我们通过发现辅料并控制辅料中的过氧化物的量,找到一种简单方便的控制方式。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为本发明的限制。
实施例1
专利CN101185646A(处方1)和CN20152341U(处方2)的描述处方的制备,同原研片一起用于加速条件(40℃/75%)稳定研究。考察常规微晶纤维素,不同工艺的影响。处方列表如下:
制备工艺:
处方1的制备工艺同实施例2。
处方2的制备工艺,阿托伐他汀钙颗粒的制备同实施例2,苯磺酸氨氯地平采用粉末直接混合的方式压片。
稳定性测定结果见实施例5。
实施例2
本发明对于复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的处方和工艺也不限定于此实施例。我们从市面上选取了不同过氧化物含量的微晶纤维素,制备氨氯地平阿托伐他汀钙片;比较三种微晶纤维素稳定性有关物质结果,结果表明微晶纤维素过氧化值为35ppm的处方,氧化降解杂质明显降低。处方列表如下:
制备工艺:
①原辅料配料工序:
A.按照处方量准确称取交联羧甲基纤维素钠(内加部分)、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素后单独放入塑料袋内,做好标识。
B.对于阿托伐他汀钙、碳酸钙处理程序为:首先分别进行筛分,然后按照处方量分别称量,混合作为配粉一。
C.对于苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(外加)及硬脂酸镁,应根据干燥后所得颗粒量按下式计算后再进行称配,称配后单独存放在各自的塑料袋内,做好标识备用:
②颗粒工序:
D.粘合剂的配制:采用减量法将聚山梨酯80加入纯化水的打浆筒中,搅拌使溶解,分次少量加入羟丙基纤维素,并不断搅拌至澄清。
E.预混:按照如下顺序依次将微晶纤维素,配粉(一),预胶化淀粉,交联羧甲基纤维素钠(内加)加入至高速混合制粒机物料槽内,设置搅拌桨转速为300rpm,切刀转速为1500rpm,预混5min;
F.喷雾:通过蠕动泵和压缩空气将粘合剂喷入物料槽内,设置搅拌桨转速为150rpm,切刀转速为600rpm。
G.制粒:设置搅拌桨转速为250rpm,切刀转速为1500rpm,至软材有明显颗粒,制粒结束。
H.湿整粒:筛网规格3mm;
I.干燥:干燥至产品温度为50℃;
J.干整粒:1.0mm筛网进行干整粒。
③混合工序
K.主混:整理完成后,先将1/2量的阿托伐他汀钙颗粒加入料斗混合机中,混合约2min;再依次加入苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(外加),混合约5min;再加入剩余阿托伐他汀钙颗粒,转速为12rpm(顺时针)再混合15min。
L.总混:在主混后的物料中加入硬脂酸镁,转速为12rpm(顺时针)混合5min。
④压片工序
采用Φ6.0mm浅圆冲头。
⑤包衣工序
配制包衣液固含量为15%;将所压素片加至包衣锅,进风温度为40±10℃,控制排风温度35±5℃
,使包衣增重在1~3%范围内。
⑥内包及外包工序
采用铝‐铝包装(药品包装用铝箔/冷冲压成型固体药用复合硬片为直接接触药品的包装材料),每板15片。
实施例3、微晶纤维素中过氧化物测定方法
A.三氯化钛-硫酸试液:取15%三氯化钛溶液20ml,在冰浴下与硫酸13ml小心混合均匀,加适量浓过氧化氢溶液至出现黄色,加热至冒白烟,放冷,反复用水稀释并蒸发至溶液近无色,加水得无色溶液,并加水至100ml,滤过,即得。
B.在20~25℃下操作,取微晶纤维素4.0g,置100ml量瓶中,加水约80ml,振摇10分钟,加水至刻度,摇匀,滤过,取续滤液25ml,加三氯化钛-硫酸试液2.0ml,摇匀,放置30分钟,作为供试品溶液;另取上述续滤液25ml, 加13%(V/V)硫酸溶液2.0ml,摇匀,放置30分钟,作为空白溶液,于405nm处测定吸光度。
C.吸光度0.35(相当于400ppmH2O2)
实施例4、不同微晶纤维素过氧化物的测定结果
实施例1和实施例2中使用的微晶纤维素测定结果。
实施例5、原研片、处方1和处方2加速稳定性(40℃/75%)结果
原研片加速稳定性(有关物质%)考察结果
处方1加速稳定性(有关物质%)考察结果
处方2加速稳定性(有关物质%)考察结果
实施例6、处方3、处方4和处方5加速稳定性(40℃/75%)结果
处方3加速稳定性(有关物质%)考察结果
处方4加速稳定性(有关物质%)考察结果
处方5加速稳定性(有关物质%)考察结果