一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 技术领域 本发明涉及一种化合物的制备方法， 具体涉及一种盐酸替罗非班中间体 4-(4- 吡 啶基 )-1- 丁醇的制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班 (Tirofiban hydrochloride， 4) 是第一个非肽类血小板 IIb/IIIa 受体拮抗剂， 其结构式如下 ：替罗非班对血小板 IIb/IIIa 受体具有高度的选择性和特异性， 可逆性抑制血小 板聚集且半衰期短， 无抗原性， 不良反应少。 自上市以来， 已广泛用于临床众多领域， 特别是 在不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 中预防心脏缺血 事件的发生发挥着极其重要的作用。
4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3 是制备盐酸替罗非班的中间体， 其结构式如下 ：
现有技术中， CN1040534C 公开了一种由 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇合成得到盐酸替 罗非班的方法， 以及由 4- 甲基吡啶化合物 5 合成得到化合物 3 的方法。反应式如下 ：该 方 法 是 由 4- 甲 基 吡 啶 化 合 物 5 与 正 丁 基 锂 反 应 制 得 甲 基 锂 化 物， 然后与 2-(3- 溴丙氧基 ) 四氢吡喃反应得到中间体化合物 6， 再经氯化氢 / 乙醇脱去四氢吡喃得到 化合物 3。该路线采用了正丁基锂， 存在很大的危险性， 且反应条件苛刻， 难以实现工业化。
CN100422147C 公开了一种由 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3 合成得到盐酸替罗 非班的方法， 以及由 4- 乙烯基吡啶化合物 7 合成得到化合物 3 的方法。反应式如下 ：
该制备方法是将 4- 乙烯基吡啶化合物 7 和丙二酸二乙酯化合物 8 进行亲核加成， 得到中间体化合物 1， 然后经水解， 酸化得到中间体化合物 9， 加热脱羧， 得到丁酸衍生物 10， 再用 LiAlH4 还原得到 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3。该方法总共需要 5 步反应， 其 生产周期长， 成本高、 收率低。脱羧这一步难于放大生产， 因为升温脱羧时没有溶剂又需要 搅拌， 而反应混合物是固体， 造成反应不完全 ； 最后还原羧基时还用到了危险的 LiAlH4， 容 易引起安全事故。上述条件使得盐酸替罗非班难以实现工业化生产。
对于取代丙二酸二酯的脱酯基， 有文献报道 (O.P.Vig et al， Indian J.Chem. (B)， 1980， 19， pp950) 取代丙二酸二酯可直接脱掉一个酯基而得相应的单酯， 如果取代基中 有吡嗪环的话， 反应也可进行 (E.C.Taylor et al， J.Org.Chem.， 1977， 42， pp1523)， 由于吡
啶基是一个碱性基团， 带有简单的吡啶基的化合物的脱酯反应还未见报道。 发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷， 提供一种路线短， 成本低， 收率高， 易控 制， 安全性高的 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇的新的制备方法。
本发明的技术方案是 ： 以中间体化合物 1 为起始原料， 经脱酯、 还原这 2 步反应制 备得到 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3， 总收率达到 70％以上。
本发明所述的制备方法步骤如下 ：
a) 脱酯 ： 中间体化合物 1 直接加入一定量无机盐或者有机盐， 在水或非质子溶剂 中升温脱去一个酯基， 得到 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁酸乙酯化合物 2 ；
b) 还原 ： 中间体化合物 2 在还原剂和低链醇类溶剂存在下， 反应得到 4-(4- 吡啶 基 )-1- 丁醇化合物 3 粗品， 粗品经减压蒸馏即可高收率地得到化合物 3 的优级品， HPLC 纯 度＞ 99.0％。
反应式如下 ：本发明所述的制备方法， 在脱酯步骤中， 所述无机盐或有机盐为氯化钠、 氯化钾、 溴化钠、 溴化钾、 乙酸钾、 乙酸钠、 四甲基乙酸铵中的一种或多种。优选氯化钠、 氯化钾。中 间体化合物 1 与无机盐或者有机盐的摩尔比用量为 1 ∶ 0 ～ 4， 优选 1 ∶ 1.5 ～ 2。
脱酯反应在含水或不含水的非质子溶剂中进行， 所述非质子溶剂为二甲基亚砜、 N， N- 二甲基甲酰胺、 或六甲基磷酰三胺的一种或多种。优选含水或不含水的二甲基亚砜， 或者是含水或不含水的 N， N- 二甲基甲酰胺。
中间体化合物 1 与溶剂的重量体积配比 (g/v) 为 1 ∶ 2 ～ 10， 优选配比 (g/v) 为 1 ∶ 3 ～ 6， 即每克中间体化合物 1 中加入非质子溶剂 3 ～ 6 毫升。中间体化合物 1 与水的 摩尔比为 1 ∶ 0 ～ 4， 优选 1 ∶ 1.5 ～ 2.5。
脱酯反应在 100 ～ 200℃下进行， 优选脱酯反应在 140 ～ 180℃下进行。
本发明所述制备方法， 在还原步骤中， 还原反应溶剂为低链醇类溶剂， 可为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇中的一种或多种混合。 优选甲醇与叔丁醇的混合溶剂以及 优选乙醇与叔丁醇的混合溶剂。
中间体化合物 2 与还原试剂的摩尔用量配比为 1 ∶ 1 ～ 6， 优选 1 ∶ 2 ～ 3。中间 体化合物 2 与溶剂的重量体积配比为 1 ∶ 10 ～ 20， 优选 1 ∶ 12 ～ 16， 即每克单酯化合物 2 用溶剂 12 ～ 16 毫升。
还原反应中， 所述还原剂为硼氢化钠、 甲醇钠， 乙醇钠的一种或多种， 优选还原剂 为硼氢化钠。
根据本发明所制得的中间体 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3， 纯度大于 99.0％， 总收率 70％以上。本发明所述的方法高效、 便捷， 且收率高， 三废量少， 产品纯度高， 成功地 实现了工业化生产， 是一种经济、 高效、 环保， 具有良好工业化生产价值的制备方法。 其具体 体现在 ：
1) 合成反应步骤短 ( 只需 2 步反应 )， 产物纯度高 ( 大于 99.0％ )， 收率高 ( 总收 率 70％以上 ) ；
2) 中间体化合物 2 无需纯化， 可直接用于下一步反应， 可得到高纯度的最终产物 ；
3) 解决了以前的专利路线中脱羧反应难以工业化放大生产的问题 ；
4) 不用危险性大、 反应条件苛刻的正丁基锂、 四氢铝锂等试剂 ；
5) 省略了酯基水解这一步反应， 避免了原工艺中水解及后处理时强酸、 强碱的使 用， 避免了对设备的腐蚀以及环境污染问题 ；
6) 本发明所得到的 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3 可以方便地经过氢化、 溴化、 氯化、 碘代等方式转化为盐酸替罗非班所需要的各种中间体。 具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明， 但它并不是对本发明的范围的任何限制。各 化合物的纯度测定在 HP1100 高效液相色谱仪上测定， 各化合物的核磁共振氢谱检测在 400MHz 核磁共振仪上测定。
实施例 14-(4- 吡啶基 )-1- 丁酸乙酯化合物 2 的制备
将 500 克中间体化合物 1 溶于 1500 毫升二甲基亚砜与 50 毫升水的混合溶剂中， 加入 120 克 NaCl， 升温至 140℃反应 15 小时， 薄板层析检测无原料斑点后加水 6 升， 乙酸乙 酯提取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色油状物化合物 2， 得 量 324.4 克， 收率 89％。 1
H NMR(400MHz， CD3SOCD3) ： 1.22(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.86 ～ 1.94(2H， m)， 2.31(2H，t， J ＝ 7.2Hz)， 2.63(2H， t， J ＝ 7.6Hz)， 4.05 ～ 4.10(2H， m)， 7.17(2H， d， J ＝ 4.8Hz)， 8.47(2H， d， J ＝ 4.0Hz)。
实施例 24-(4- 吡啶基 )-1- 丁酸乙酯化合物 2 的制备
将 500 克中间体化合物 1 溶于 2000 毫升二甲基亚砜与 70 毫升水的混合溶剂中， 加入 120 克 NaCl， 升温至 160℃反应 10 小时， 同实施例 2 一样跟踪及后处理得化合物 2， 得 量 336.2 克， 收率 92％。
实施例 34-(4- 吡啶基 )-1- 丁酸乙酯化合物 2 的制备
将 500 克中间体化合物 1 溶于 1500 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺与 50 毫升水的混合 溶剂中， 加入 153 克 KCl， 升温至 120℃反应 18 小时， 同实施例 2 一样跟踪及后处理得化合 物 2， 得量 318.3 克， 收率 87％。
实施例 44-(4- 吡啶基 )-1- 丁酸乙酯化合物 2 的制备
将 500 克中间体化合物 1 溶于 2000 毫升二甲基亚砜中， 加入 228 克 NaCl， 升温至 180℃反应 12 小时， 同实施例 2 一样跟踪及后处理得化合物 2， 得量 310.3 克， 收率 85％。
实施例 54-(4- 吡啶基 )-1- 丁酸乙酯化合物 2 的制备
将 500 克中间体化合物 1 溶于 2000 毫升二甲基亚砜与 70 毫升水的混合溶剂中， 升温至 160℃反应 14 小时， 同实施例 2 一样跟踪及后处理得化合物 2， 得量 311.0 克， 收率 85％。 实施例 64-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3 的制备
将 1.72 千克中间体化合物 2 溶于 12 升叔丁醇， 加入 0.84 千克 NaBH4， 加热回流 20 分钟后降温至 60℃， 滴加 7 升无水甲醇， 加热回流 6 小时， 薄板层析检测无原料斑点后滴 加 2.6 升 10％ NaOH 溶液， 析出的白色固体过滤后浓缩滤液， 浓缩液用水和二氯甲烷稀释， 水 相用二氯甲烷提取， 合并的有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后再减压蒸馏 ( 压力为 10Kp) 得 4-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3， 得量 1046.2 克， 纯度 99.4％ ( 高效液 相 )， 收率 77％。 1
H NMR(400MHz， CD3SOCD3) ： 1.43 ～ 1.50(2H， m)， 1.61 ～ 1.68(2H， m)， 2.60(2H， t， J ＝ 7.6Hz)， 3.46(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 4.45(1H， s)， 7.18(2H， d， J ＝ 6.0Hz)， 8.44(2H， dd， J ＝ 1.5， 4.5Hz)。
实施例 74-(4- 吡啶基 )-1- 丁醇化合物 3 的制备
将 1.72 千克中间体化合物 2 溶于 12 升叔丁醇， 加入 0.84 千克 NaBH4， 加热回流 20 分钟后降温至 60℃， 滴加 7 升乙醇， 加热回流 8 小时， 同实施例 6 一样跟踪及后处理得化合 物 3， 得量 1049.0 克， 纯度 99.3％ ( 高效液相 )， 收率 77％。
6