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1、10申请公布号CN104109125A43申请公布日20141022CN104109125A21申请号201410302130022申请日20140626C07D215/42200601C07D215/44200601C07D401/06200601C07D215/14200601C07D215/12200601C07D405/06200601A61K31/496200601A61K31/4709200601A61K31/4706200601A61K31/5377200601A61K31/47200601A61P25/28200601A61P21/04200601A61P39/06200601。
2、71申请人中山大学地址510006广东省广州市番禺区大学城外环东路132号72发明人黄志纾古练权王晓琴夏春丽黄世亮谭嘉恒欧田苗74专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人任重54发明名称一种4取代2芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用57摘要本发明公开了一种4取代2芳乙烯基喹啉衍生物，该衍生物的结构式如式I所示，其中，R为氢、环状脂肪胺基、芳香胺基或取代芳香胺基；AR为取代咔唑3基、取代苯基、苯基、吲哚3基或7二乙胺基2氧代1苯并吡喃3基。本发明同时还公开了该4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法和应用。本发明所提供的衍生物具有抗A聚集、抗氧化活性、抗丁酰胆碱酯酶活性和金属络合。
3、能力，在制备抗阿尔茨海默症药物上有着广阔的应用空间。51INTCL权利要求书2页说明书21页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书21页附图1页10申请公布号CN104109125ACN104109125A1/2页21一种4取代2芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示，其中，R为氢、环状脂肪胺基、芳香胺基或取代芳香胺基；AR为取代咔唑3基、取代苯基、苯基、吲哚3基或7二乙胺基2氧代1苯并吡喃3基。2根据权利要求1所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，所述R为氢、甲基哌嗪基、哌啶基、苯胺基或甲氧基苯胺基；AR为N甲基咔唑基、N乙基咔唑基、。
4、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、苯基、4吗啉基苯基、对二甲氨基苯基、对二乙氨基苯基、吲哚3基、4甲基哌嗪基苯基、7二乙胺基2氧代1苯并吡喃3基或2甲氧基4二乙胺基苯基。3根据权利要求1所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，所述硝基苯基为对硝基苯基；所述甲氧基苯基为对甲氧基苯基或邻甲氧基苯基；所述卤代苯基为对卤代苯基；所述的甲氧基苯胺基为对甲氧基苯胺基。4一种权利要求1所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，将具有抗A聚集活性的白藜芦醇母核二苯乙烯结构与抗阿尔茨海默病药物的药效团喹啉环拼合，同时在芳环上引入刚性结构的胺链。5根据权利要求4所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的。
5、制备方法，其特征在于，所述R为氢时，其合成方法为直接与芳醛类化合物发生缩合反应得到目标产物6根据权利要求4所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R不为氢时，包括以下步骤S1将与胺类化合物在碱性环境中进行取代反应，得到化合物权利要求书CN104109125A2/2页3S2将与芳醛类化合物缩合反应得到目标产物7根据权利要求6所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物为甲基哌嗪、哌啶、苯胺或对甲氧基苯胺。8根据权利要求5或6所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。9一种权利要求1所述的4取代2芳乙烯。
6、基喹啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物中的应用。10根据权利要求9所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的应用，其特征在于，所述的抗阿尔茨海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。权利要求书CN104109125A1/21页4一种4取代2芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用技术领域0001本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种4取代2芳乙烯基喹啉衍生物及其制备方法和应用。背景技术0002阿尔茨海默病ALZHEIMERSDISEASE，AD，又称为老年痴呆，是一种慢性、进行性的中枢神经系统退行性疾病。
7、。其病理学特征为弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。近年来，随着世界人口日趋老年化，阿尔茨海默病的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。0003迄今为止，关于阿尔茨海默病的发病机制假说主要有以下四点一、淀粉样蛋白级联假说，设计和合成能够抑制A聚集的小分子配体为其治疗策略。二、胆碱能学说，该假说认为胆碱能神经功能的降低是阿尔茨海默病发病的主要原因。三、氧化应激学说，该假说认为脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，引起细胞凋亡和阿尔茨海默病特征性神经病理改变。四、金属离子如铜、铁、锌等与A结合并促进其聚集。
8、过程，因此，金属离子螯合剂也成为一种治疗阿尔茨海默病的手段。0004由以上可知阿尔茨海默病的发病机制复杂，且相互影响。因此，发展多功能药物是治疗阿尔茨海默病的有效方法。多功能药物的设计是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多种生物活性。多功能化合物作用的特点是针对疾病的不同病理和生理环节发挥作用而增强疗效。基于这种理论，相对单一靶点的药物，多功能药物可能具有更优越的疗效。发明内容0005本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物；0006本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂，抗A聚集，金属离子络合和抗氧化药。
9、物中的应用。0007本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现0008本发明提供了一种4取代2芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示，0009说明书CN104109125A2/21页50010其中，R为氢，环状脂肪胺基，芳香胺基或取代芳香胺基，AR为取代咔唑3基，取代苯基，苯基，吲哚3基或7二乙胺基2氧代1苯并吡喃3基。0011优选地，所述R为氢、甲基哌嗪基、哌啶基、苯胺基或甲氧基苯胺基；AR为N甲基咔唑基、N乙基咔唑基、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、苯基、4吗啉基苯基、对二甲氨基苯基、对二乙氨基苯基、吲哚3基、4甲基哌嗪基苯基、7二乙胺基2氧代1苯并吡喃3基或2甲氧基4二乙胺基苯。
10、基。0012更优选地，所述硝基苯基为对硝基苯基；所述甲氧基苯基为对甲氧基苯基或邻甲氧基苯基；所述卤代苯基为对卤代苯基；所述的甲氧基苯胺基为对甲氧基苯胺基。0013本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，将具有抗A聚集活性的白藜芦醇母核二苯乙烯结构与抗阿尔茨海默病药物的药效团喹啉环拼合，同时在芳环上引入刚性结构的胺链。0014本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R为氢时，其合成方法为直接与芳醛类化合物发生缩合反应得到目标产物0015本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R不为氢时，其合成过程如下00160017具体包。
11、括以下步骤0018S1将与胺类化合物在碱性环境中进行取代反应，得到化合物说明书CN104109125A3/21页60019S2将与芳醛类化合物缩合反应得到目标产物0020本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物为甲基哌嗪、哌啶、苯胺或对甲氧基苯胺。0021本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。0022本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物中的应用。0023本发明所述的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物的应用，其特征在于，所述的抗。
12、阿尔茨海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。0024本发明设计和合成所得化合物具有较好的抑制A聚集，抗氧化活性和抗丁酰胆碱活性，大部分化合物在20微摩尔的浓度时对A聚集率达到50以上；0025优选地，其中化合物4B3对A自聚集的抑制率达到839；0026更进一步地，化合物4B3对铜离子和亚铁离子都具有较好的络合能力，而抗氧化能力为维生素E类似物的37倍，可作为潜在的多功能抗阿尔茨海默症药物。0027本发明所提供的4取代2芳乙烯基喹啉衍生物具有抑制A的自聚集活性，抗胆碱酯酶活性，抗氧化活性及金属离子络合能力。尤其适用，但不局限于制备治疗阿尔茨海默症。
13、、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。0028与现有技术相比，本发明具有如下有益效果00291本发明提供了一种4取代2芳乙烯基喹啉衍生物，并且所述衍生物制备方法简单，易合成。00302实验表明，本发明所述衍生物具有抗A聚集活性、抗胆碱酯酶活性、抗氧化活性及金属离子络合能力，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。附图说明0031图1化合物4B3与金属离子作用的紫外光谱图。具体实施方式0032以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。0033除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。0034实施例14甲基哌嗪基2甲基喹啉化合物3A的合成说明书CN。
14、104109125A4/21页70035将4氯2甲基喹啉5G置于50ML的单颈瓶中，依次加入甲基哌嗪20ML，对甲苯磺酸06G，加热回流，TLC跟踪反应完全约10H，冷却后加入50ML水，并用氢氧化钠水溶液调PH值为碱性，用50ML、50ML、50ML二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用40ML水洗一次，旋干有机层，以二氯甲烷/甲醇体积比100/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅黄色油状物3A51G。收率75；1HNMR400MHZ,CDCL3798T,J8HZ,2H,762T,J8HZ,1H,742T,J8HZ,1H,674S,1H,327S,4H,273S,4H,269S,3H,243S,3。
15、H00360037实施例2化合物3B的合成0038合成方法与实施例1相同；所不同的是用哌啶代替甲基哌嗪，以二氯甲烷/石油醚体积比1/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅黄色油状物3B。产率为72；1HNMR400MHZ,CDCL3795D,2H,759T,J8HZ,1H,740T,J8HZ,1H,671S,1H,315S,1H,268D,J99HZ,3H,184S,1H00390040实施例3化合物3C的合成0041合成方法与实施例1相同；所不同的是用对甲氧基苯胺代替甲基哌嗪，所得粗产物用乙醇重结晶得白色固体3C。产率为821；1HNMR400MHZ,CDCL3797D,J84HZ,1H,78。
16、6D,J83HZ,1H,765T,J76HZ,1H,744T,J76HZ,1H,724D,J89HZ,2H,698D,J88HZ,2H,659S,1H,651S,1H,386S,3H,254S,3H0042说明书CN104109125A5/21页80043实施例4化合物3D的合成0044合成方法与实施例1相同；所不同的是用苯胺代替甲基哌嗪，所得粗产物用乙醇重结晶得白色固体3D。产率为828；1HNMR400MHZ,CDCL3797D,J84HZ,1H,789D,J82HZ,1H,765T,J76HZ,1H,743T,J72HZ,1H,742T,J87HZ,2H,729D,J76HZ,2H,71。
17、9T,J73HZ,1H,690S,1H,672S,1H,257S,3H00450046实施例5化合物4A1的合成0047将化合物3A036G15MMOL，N乙基咔唑醛034G15MMOL,醋酐20ML，加热到100170反应，TLC跟踪直至反应完全约36H，冷却后加水30ML，并用氢氧化钠水溶液调PH值为碱性，待固体完全析出后抽滤，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比200/3作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率65；1HNMR400MHZ,CDCL3838S,1H,813D,J8HZ,1H,806D,J80HZ,1H,798D,J80HZ,1H,787D,J16HZ,1H,781D,J8HZ。
18、,1H,764T,J8HZ,1H,744M,5H,729S,1H,718S,1H,439M,2H,335S,4H,277S,4H,246S,3H,146T,J8HZ,3HHRMSESIM/Z4472521MH。00480049实施例6化合物4A2的合成0050方法同实施例5，所不同的是用4二甲氨基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比200/3作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率62；1HNMR400MHZ,CDCL3802D,J80HZ,1H,795D,J8HZ,1H,761T,J8HZ,2H,754T,J8HZ,2H,739T,J8HZ,1H,716D,J160HZ。
19、,1H,709S,1H,673D,J80HZ,2H,332S,4H,301S,6H,275S,4H,244S,3HHRMSESIM/Z3732383MH。0051说明书CN104109125A6/21页90052实施例7化合物4A3的合成0053方法同实施例5，所不同的是用对硝基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比200/3作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率71；1HNMR400MHZ,CDCL3823D,J8HZ,2H,805D,J8HZ,1H,799D,J8HZ,1H,776764M,4H,747T,J16HZ,1H,708S,1H,333S,4H,275S,4。
20、H,244S,3HHRMSESIM/Z3751809MH。00540055实施例8化合物4A4的合成0056方法同实施例5，所不同的是用2甲氧基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比200/3作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到棕黄色固体。产率56；1HNMR400MHZ,CDCL3804D,J8HZ,1H,798792M,2H,770D,J8HZ,1H,762T,J8HZ,1H,741T,J8HZ,1H,739D,J16HZ,1H,728T,J8HZ,1H,716S,1H,699T,J8HZ,1H,692D,J8HZ,1H,392S,3H,330S,4H,272S,4H,242S,3。
21、HHRMSESIM/Z3602062MH。00570058实施例9化合物4A5的合成0059方法同实施例5，所不同的是用对氟苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比100/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅棕黄色固体。产率64；1H说明书CN104109125A7/21页10NMR400MHZ,CDCL3803D,J8HZ,1H,797D,J8HZ,1H,762M,4H,743T,J8HZ,1H,724D,J16HZ,1H,707M,3H,331S,4H,274S,4H,244S,3HHRMSESIM/Z3481860MH。00600061实施例10化合物4A6的合成0062方法同。
22、实施例5，所不同的是用苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比100/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅黄色固体。产率58；1HNMR400MHZ,CDCL3804D,J84HZ,1H,798D,J8HZ,1H,769762M,4H,747735M,4H,734729M,1H,711S,1H,332S,4H,275S,4H,244S,3HHRMSESIM/Z3301957MH。00630064实施例11化合物4A7的合成0065方法同实施例5，所不同的是用4吗啉基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比40/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙红色固体。产率65；1HNM。
23、R400MHZ,CDCL3799D,J89HZ,2H,765745M,4H,744734M,1H,721D,J120HZ,1H,714700M,1H,692S,2H,387S,4H,325S,8H,274S,4H,251233M,3HHRMSESIM/Z4152474MH。0066说明书CN104109125A108/21页110067实施例12化合物4A8的合成0068方法同实施例5，所不同的是用4甲基哌嗪基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比50/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙红色固体。产率64；1HNMR400MHZ,CDCL3801D,J80HZ,1H,796D,J。
24、80HZ,1H,761D,J80HZ,2H,755D,J80HZ,2H,741T,J80HZ,1H,719D,J160HZ,1H,708S,1H,693D,J80HZ,2H,330S,8H,274S,4H,258S,4H,244S,3H,236S,3HHRMSESIM/Z4282795MH。00690070实施例13化合物4A9的合成0071方法同实施例5，所不同的是用4二乙胺基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比50/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙红色固体。产率68；1HNMR400MHZ,CDCL3801D,J80HZ,1H,795D,J80HZ,1H,761T,J80。
25、HZ,1H,756D,J160HZ,1H,751D,J80HZ,2H,738T,J80HZ,1H,713D,J160HZ,1H,708S,1H,668D,J80HZ,2H,340DD,J140,70HZ,4H,331S,4H,274S,4H,244S,3H,120T,J80HZ,6HHRMSESIM/Z4012686MH。0072说明书CN104109125A119/21页120073实施例14化合物4A10的合成0074方法同实施例5，所不同的是用吲哚3甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比20/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率65；1HNMR400MHZ,CDC。
26、L3842S,1H,813D,J40HZ,1H,804D,J80HZ,1H,799790M,2H,763T,J80HZ,1H,753S,1H,744733M,3H,727S,1H,710S,1H,333S,4H,275S,4H,245S,3HHRMSESIM/Z3692067MH。00750076实施例15化合物4A11的合成0077方法同实施例5，所不同的是用4氯苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用乙酸乙酯/甲醇体积比100/3作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅黄色固体，产率69。1HNMR400MHZ,CDCL3803D,J80HZ,1H,797D,J80HZ,1H,768753M,4H,743。
27、T,J80HZ,1H,736D,J80HZ,2H,730D,J160HZ,1H,707S,1H,331S,4H,274S,4H,244S,3HHRMSESIM/Z3641563MH。00780079实施例16化合物4A12的合成0080方法同实施例5，所不同的是用4甲氧基苯甲醛代替N乙基咔唑醛，固体用二氯甲烷/甲醇体积比100/3作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅棕色固体，产率582。说明书CN104109125A1210/21页131HNMR400MHZ,CDCL3810D,J84HZ,1H,795D,J83HZ,1H,764DD,J89,75HZ,2H,759D,J88HZ,2H,743T。
28、,J80HZ,1H,727D,J62HZ,2H,709S,1H,693D,J88HZ,2H,385S,3H,337S,4H,279S,4H,247S,3HHRMSESIM/Z3602074MH。00810082实施例17化合物4B1的合成0083将化合物3B034G15MMOL，N乙基咔唑3醛034G15MMOL，醋酐20ML,加热到100170反应，TLC跟踪反应完全约36H，冷却后加水30ML，并用氢氧化钠水溶液调PH值为碱性，待固体完全析出后抽滤，固体用二氯甲烷/石油醚体积比3/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体。产率65；1HNMR400MHZ,CDCL3837D,J60HZ。
29、,1H,812T,J80HZ,1H,806S,1H,797T,J80HZ,1H,788776M,2H,762M,1H,749741M,5H,727724M,1H,716D,J80HZ,1H,440435M,2H,326S,4H,188S,4H,173S,2H,148140M,3HHRMSESIM/Z4322421MH。00840085实施例18化合物4B2的合成0086方法同实施例17，所不同的是用对硝基苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比1/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到棕黄色固体。产率75；1HNMR400MHZ,DMSOD6841D,J166HZ,1H,836D,J。
30、88HZ,2H,827D,J83HZ,1H,807D,J84HZ,1H,795D,J79HZ,3H,773D,J165HZ,1H,766T,J74HZ,1H,752S,1H,378S,4H,183S,4H,178S,2HHRMSESIM/Z3601697MH。0087说明书CN104109125A1311/21页140088实施例19化合物4B3的合成0089方法同实施例17，所不同的是用对二乙胺基苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率65；1HNMR400MHZ,CDCL3800D,J75HZ,1H,794D,J80HZ,1H,763758M,。
31、1H,758754M,1H,751D,J80HZ,2H,740735M,1H,713D,J160HZ,1H,708S,1H,668D,J80HZ,2H,340Q,J80HZ,4H,322S,4H,187M,4H,172D,J80HZ,2H,120T,J80HZ,6HHRMSESIM/Z3862581MH。00900091实施例20化合物4B4的合成0092方法同实施例17，所不同的是用对氯苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比2/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率68；1HNMR400MHZ,CDCL3801D,J80HZ,1H,797D,J80HZ,1H,762。
32、T,J80HZ,1H,760D,J160HZ,1H,755D,J80HZ,2H,742T,J80HZ,1H,735D,J80HZ,2H,729D,J160HZ,1H,705S,1H,326319M,4H,187M,4H,172M,2HHRMSESIM/Z3492578MH。00930094实施例21化合物4B5的合成0095方法同实施例17，所不同的是用对二甲氨基苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率69；说明书CN104109125A1412/21页151HNMR400MHZ,CDCL3799D,J160HZ,2H,764750M,4H,739。
33、T,J40HZ,1H,717D,J160HZ,1H,709S,1H,674D,J80HZ,2H,323S,4H,302S,6H,188S,4H,173S,2HHRMSESIM/Z3582271MH。00960097实施例22化合物4B6的合成0098方法同实施例17，所不同的是用对吗啉基苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用乙酸乙酯/石油醚体积比1/5作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率62；1HNMR400MHZ,CDCL3800D,J80HZ,1H,796D,J80HZ,1H,764753M,4H,740T,J80HZ,1H,720D,J160HZ,1H,707S,1H,692D,J8。
34、0HZ,2H,392382M,4H,322M,8H,187S,4H,172D,J40HZ,2HHRMSESIM/Z4002372MH。00990100实施例23化合物4B7的合成0101方法同实施例17，所不同的是用2甲氧基苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比2/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率64；1HNMR400MHZ,CDCL3802D,J80HZ,1H,795D,J120,80HZ,2H,770D,J80HZ,1H,760T,J80HZ,1H,739M,2H,728T,J80HZ,1H,714S,1H,698T,J80HZ,1H,692D,J80HZ,。
35、1H,392S,3H,321S,4H,186S,4H,170D,J40HZ,2HHRMSESIM/Z3451953MH。0102说明书CN104109125A1513/21页160103实施例24化合物4B8的合成0104方法同实施例17，所不同的是用4甲氧基苯甲醛代替N乙基咔唑3醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比2/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率64；1HNMR400MHZ,CDCL3802D,J84HZ,1H,796D,J84HZ,1H,764761M,1H,760755M,3H,740T,J82HZ,1H,722D,J163HZ,1H,706S,1H,692D,J88H。
36、Z,2H,383S,3H,322T,J40HZ,4H,190184M,4H,174168M,2HHRMSESIM/Z3451964MH。01050106实施例25化合物4C1的合成0107将化合物3C045G15MMOL，4二乙胺基苯甲醛034G15MMOL，醋酐20ML，加热到100170反应，TLC跟踪，大约反应36H，冷却后加水30ML，并用氢氧化钠水溶液调PH值为碱性，待固体析出完全后抽滤，固体用乙酸乙酯/石油醚体积比1/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到橙黄色固体。产率62；1HNMR400MHZ,CDCL3805D,J82HZ,1H,788D,J81HZ,1H,763T,J72HZ。
37、,1H,743M,4H,730D,J88HZ,2H,702T,J51HZ,3H,692S,1H,663D,J89HZ,2H,388S,3H,338Q,J70HZ,4H,118T,J92HZ,6HHRMSESIM/Z4242384MH。01080109实施例26化合物4C2的合成说明书CN104109125A1614/21页170110方法同实施例25，所不同的是用4二甲氨基苯甲醛代替4二乙胺基苯甲醛，固体用乙酸乙酯/石油醚体积比3/4作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到黄色固体。产率58；1HNMR400MHZ,CDCL3806D,J80HZ,1H,789D,J80HZ,1H,764T,J80HZ。
38、,1H,749738M,4H,730D,J80HZ,2H,704D,J160HZ,1H,701D,J80HZ,2H,691S,1H,668D,J80HZ,2H,388S,3H,299S,6HHRMSESIM/Z3962070MH。01110112实施例27化合物4C3的合成0113方法同实施例25，所不同的是用4吗啉基苯甲醛代替4二乙胺基苯甲醛，固体用乙酸乙酯/石油醚体积比1/2作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率58；1HNMR400MHZ,CDCL3804D,J83HZ,1H,788D,J81HZ,1H,765T,J81HZ,1H,751741M,4H,729D,J80HZ,2。
39、H,707D,J162HZ,1H,701D,J80HZ,2H,692S,1H,687D,J88HZ,2H,388S,3H,386T,J65HZ,4H,321T,J40HZ,4HHRMSESIM/Z4382174MH。01140115实施例28化合物4C4的合成0116方法同实施例25，所不同的是用吲哚3甲醛代替4二乙胺基苯甲醛，固体用乙酸乙酯/石油醚体积比1/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率68；1HNMR400MHZ,CDCL31193S,1H,1036S,1H,862D,J85HZ,1H,813D,J40HZ,2H,811D,J166HZ,1H,796D,J29HZ,2H。
40、,768T,J80HZ,1H,750D,J40HZ,1H,745D,J80HZ,2H,728720M,3H,716D,J88HZ,2H,690S,1H,386S,3HHRMSESIM/Z3921758MH。0117说明书CN104109125A1715/21页180118实施例29化合物4D1的合成0119将化合物3D035G15MMOL，4二乙胺基苯甲醛034G15MMOL，醋酐20ML，加热到100170反应，TLC跟踪，大约反应36H，冷却，旋蒸除掉醋酐，加水30ML，并用氢氧化钠水溶液调PH值为碱性，待固体完全析出后抽滤，固体用二氯甲烷/甲醇体积比20/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得。
41、到橙黄色固体。产率62；1HNMR400MHZ,CDCL3975S,1H,851D,J80HZ,1H,828D,J81HZ,1H,763756M,3H,747D,J88HZ,2H,743T,J77HZ,2H,738T,J80HZ,1H,730724M,2H,708D,J161HZ,1H,674S,1H,657D,J89HZ,2H,339Q,J70HZ,4H,119T,J71HZ,6HHRMSESIM/Z3942278MH。01200121实施例30化合物4D2的合成0122方法同实施例29，所不同的是用4二甲胺基苯甲醛代替4二乙胺基苯甲醛，固体用乙酸乙酯/石油醚体积比25/1作为洗脱剂通过硅胶。
42、层析纯化，得到黄色固体。产率65；1HNMR400MHZ,CDCL3806D,J40HZ,1H,790D,J80HZ,1H,765T,J80HZ,1H,752741M,6H,74736M,2H,725718M,2H,707D,J160HZ,1H,669D,J87HZ,2H,300S,6HHRMSESIM/Z3661964MH。01230124实施例31化合物4D3的合成0125方法同实施例29，所不同的是用吲哚3甲醛代替4二乙胺基苯甲醛，说明书CN104109125A1816/21页19固体用乙酸乙酯/石油醚体积比30/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到淡黄色固体。产率63；1HNMR400M。
43、HZ,DMSOD61192S,1H,1043S,1H,863D,J86HZ,1H,809T,J79HZ,2H,808D,J160HZ,1H,797T,J64HZ,2H,770T,J76HZ,1H,760T,J80HZ,2H,754D,J80HZ,2H,749D,J80HZ,1H,743T,J80HZ,1H,728722M,3H,707S,1HHRMSESIM/Z36216513MH。01260127实施例32化合物4E1的合成0128将2甲基喹啉02ML，2甲氧基4二乙胺基苯甲醛031G15MMOL，醋酐20ML，加热到100150反应，TLC跟踪，大约反应24H，冷却，加水30ML，并用氢氧。
44、化钠水溶液调PH值为碱性，待固体完全析出后抽滤，固体用二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到红棕色固体。产率54；1HNMR400MHZ,CDCL3802S,2H,792D,J160HZ,1H,775768M,2H,765752M,2H,740T,J80HZ,2H,632T,J80HZ,1H,618D,J120HZ,1H,390D,J113HZ,3H,340Q,J42HZ,4H,121T,J58HZ,6HHRMSESIM/Z3331958MH。01290130实施例33化合物4E2的合成0131方法同实施例32，所不同的是用2溴苯甲醛代替2甲氧基4二乙胺基苯甲醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比。
45、1/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到乳白色固体。产率63；1HNMR400MHZ,CDCL3815D,J80HZ,1H,811D,J80HZ,1H,799D,J160HZ,1H,780776M,2H,774770M,1H,762D,J80HZ,1H,751T,J80HZ,1H,739D,J160HZ,1H,735T,J80HZ,1H,720713M,1H,708701M,1HHRMSESIM/Z3100220MH。0132说明书CN104109125A1917/21页200133实施例34化合物4E3的合成0134方法同实施例32，所不同的是用7二乙胺基2氧代2H1苯并吡喃3醛代替2甲氧基4。
46、二乙胺基苯甲醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比1/1作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到红色固体。产率67；1HNMR400MHZ,DMSOD6884S,1H,826S,2H,820807M,3H,803795M,2H,778T,J80HZ,1H,759D,J80HZ,1H,682D,J80HZ,1H,662S,1H,350M,4H,116T,J80HZ,6HHRMSESIM/Z3711743MH。01350136实施例35化合物4E4的合成0137方法同实施例32，所不同的是用N乙基咔唑3甲醛代替2甲氧基4二乙胺基苯甲醛，固体用二氯甲烷/石油醚体积比1/2作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅黄色固体。
47、。产率67；1HNMR400MHZ,CDCL3837D,J40HZ,1H,812D,J40HZ,3H,795786M,1H,781771M,4H,749741M,5H,726T,J40HZ,1H,444431M,2H,146M,3HHRMSESIM/Z3491709MH。01380139实施例36本发明所述喹啉衍生物对A自聚集的抑制作用0140选择实施例535制备的化合物，采用THT法进行A自聚集抑制活性测定。01411溶液的配制0142120MMPH74磷酸盐缓冲溶液PBS称取3618GNA2HPO4和06027GKH2PO4，加入100ML超纯水，待固体完体溶解后，用超纯水定容至200ML。
48、，调节溶液PH值至74即可。01432A142蛋白溶液将1MG蛋白溶解于100L的1NH4OH溶液中，溶液浓度为2300M，贮存于80冰箱备用。使用时用PBS缓冲液稀释为40M。0144350MM甘氨酸NAOH缓冲液称取0938G甘氨酸，溶解于250ML的超纯水中，用1MOL/LNAOH溶液调整PH至850，存于4冰箱。014545M硫磺素T溶液现配现用称取硫磺素T粉末22MG溶解于689LPH85的甘氨酸NAOH缓冲液中，超声使固体完全溶解，避光放置。01465化合物溶液的制备用精密分析天平准确称取化合物适量,用DMSO稀释为浓度为10MM的透明溶液，使用时用磷酸缓冲液稀释到测试浓度。01472抑制活性测试0148分别取10L40M的A142蛋白与10L浓度为40M的化合物混匀，置于恒温说明书CN104109125A2018/21页21箱中，37孵育48H。空白对照为10L40M的A142蛋白与10L的PH74磷酸缓冲液混合共同孵育；阳性对照为A142蛋白与白藜芦醇共同孵育。72H后，将孵育液转移至黑色96孔板中，加入180L5M的硫磺素T溶液，室温下于暗处静置于反应5MIN。最后，用多功能酶标仪测量荧光吸收值，其中激发波长为450NM，吸收波长485NM，以阴性对照试验中A142与硫磺素T结合的荧光强度为对照，求。