一种 7- 甲氧基黄酮的合成方法 【技术领域】
本发明属于有机化学合成领域， 具体是 7- 甲氧基黄酮的化学合成方法。技术背景 7- 甲氧基黄酮是一类含甲氧基、 低极性、 具有平面结构的有强烈生物活性的黄酮 类成分， 它主要来源于芸香科柑橘属， 存在于陈皮、 青皮、 橘红、 佛手、 枳实等药材中， 由于其 具有抗癌、 抗炎、 抗氧化、 抗诱变以及心血管作用， 近年来， 人们对其的研究也越来越多 (Li S et al.， J Chromoatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci， 2007， 846(1-2) ： 291-297 ； Li S et al.， J Agric Food Chem， 2006， 54(12) ： 4176-4185 ； Kim DK et al.， Arch Pharm Res， 1992， 22(6) ： 642-645.)。但是， 这些研究大多数集中在对植物中有效成分的分离鉴定 以及生物学活性等。
由于植物来源有限， 植物提取 7- 甲氧基黄酮势必会破坏人类赖以生存的生态环 境， 采用化学合成方法进行 7- 甲氧基黄酮的合成研究， 具有非常重大的社会效益以及良好 的经济效益。
发明内容 本发明提供一种 7- 甲氧基黄酮的化学合成方法， 该方法高效， 低成本且适合大规 模工业化生产， 得到的产品质量稳定， HPLC 含量大于 99％。
7- 甲氧基黄酮的化学结构式如下 ：
分子式为 C16H12O3， 分子量为 252.36。
一种 7- 甲氧基黄酮的合成方法， 其特征在于包括下述步骤 ：
1) 付克反应 ：
以间苯二酚为原料， 在醋酸溶液中， 氯化锌为催化剂， 经付克反应， 得到中间体 I ；
其中， 间苯二酚和醋酸的摩尔比为 1 ∶ 3 ～ 10 ； 作为优选， 间苯二酚和冰醋酸的摩 尔比为 1 ∶ 3 ～ 5 ；
具体反应如下 ：
2) 重排反应 ：
中间体 I 在 3 ～ 6 倍摩尔量的碱作用下， 先与苯甲酰氯在室温条件下反应 1h 以上， 然后在重量比为 6 ～ 12 倍溶剂量下进行回流反应， 重排后生成中间体 II ；
其中， 碱为碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠中的一种 ； 溶剂为 DMF 或 DMSO， 回 流时间 6 ～ 12h ； 中间体 I 与苯甲酰氯的摩尔比为 1 ∶ 2 ； 作为优选， 溶剂为 DMF 更有利于反 应的进行 ；
具体反应如下 ：
3) 环合以及水解反应 ： 中间体 II 在浓度为 65％以上浓硫酸作用下， 经环合水解得到中间体 III ； 具体反应如下 ：4) 甲基化反应 ：
将中间体 III 溶于溶剂中， 在碱存在下， 于室温下加入硫酸二甲酯， 然后升温至 70 ～ 80℃反应 2h 以上， 反应完毕， 经处理得到产品 IV ；
其中， 中间体 III 和硫酸二甲酯的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 4 ； 溶剂为 DMF 或 DMSO 或丙 酮； 碱为碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠中的一种 ；
作为优选， 溶剂为丙酮 ； 碱为碳酸钾时更有利于反应的进行 ；
具体反应式如下 ：
有益效果 ： 本发明方法以间苯二酚为起始原料， 经付克反应、 重排、 环合水解、 甲基 化四步反应得到最终产品， 具有原料价廉、 路线短、 收率高、 适合大规模化生产等优点。具体实施方式
下面通过实施例， 对本发明的技术方案作进一步具体的说明， 但本发明并不限于 该实施例。
实施例 1
1) 付克反应 ：
将 70g 氯化锌与 330g 冰醋酸投入反应釜中， 搅拌加热至固体溶解， 分批加入 110g 间苯二酚， 回流反应 4 小时， 反应结束后， 将反应液倒入冰水中搅拌， 冷却至 5℃， 析出棕红 色固体， 保温 30min， 过滤， 冰水洗涤， 烘干， 得中间体 I 122g， 收率 80％。
本文针对不同比例的间苯二酚与冰醋酸 ( 重量比 ) 进行了对比实验， 其结果如表 所示 ：
配比 1∶3 1∶5 1∶7 1∶9
g( 间苯二酚 ) 110 110 110 110g( 冰醋酸 ) 330 550 770 990g( 中间体 I) 122 132 135 135收率％ 80％ 86.5％ 88.5％ 88.5％从表中可以得出， 综合考虑原材料成本和收率， 最佳质量比为间苯二酚∶冰醋酸＝1∶5 2) 重排反应 ：
将 45.6g 中间体 I 与 600mL DMF 投入反应瓶中， 搅拌溶解， 水浴冷却， 加入 90g 无 水碳酸钾， 搅拌下开始慢慢滴加 84.3g 苯甲酰氯， 约 1 小时加毕后， 室温搅拌反应 1h， 然后开 始加热升温至回流， 反应 12 小时， 冷却至室温， 过滤， 冰水洗， 将滤饼倒入水中激烈搅拌， 加 碳酸氢钠调 PH 至 7-8 左右， 搅拌 1 小时， 过滤， 水洗， 烘干， 得中间体 II 86g， 收率 80％。
在不同碱作用下， 重排反应的结果如下 ：
碱 碳酸钾 氢氧化钠 氢氧化钾 氢化钠
投料 ( 中间体 I) 45.6 45.6 45.6 45.6出料 ( 中间体 II) 86 75 72 65收率％ 80％ 70％ 67％ 60％从表中可以看出， 碱性强弱对重排反应有很大影响， 使用碳酸钾效果更好。 3) 环合以及水解反应 ：在冰水浴冷却下， 配制 500mL65％浓硫酸， 搅拌冷至室温后， 再加入 55.2g 中间体 II， 开始加热至 80℃反应 2 小时， 反应结束后， 将反应液倒入冰水中搅拌， 析出淡黄色固体， 保温 30min， 过滤， 水洗， 烘干， 得中间体 III 32g， 收率 88％。
4) 甲基化反应 ：
将 31.8g 中间体 III 与 180mL 丙酮投入反应瓶中， 搅拌溶解， 加入 37g 碳酸钾， 冰 浴冷却至 5℃， 滴加 20g 硫酸二甲酯， 加毕后搅拌 10min， 开始加热升温回流反应 2 小时， 反 应结束后， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水中搅拌， 析出灰白色固体， 5℃保温 30min， 过滤， 水洗， 烘干， 得最终产物 IV 31.8g， 收率 95％。7