单位剂量药物包装的粉末调节.pdf

单位剂量药物包装的粉末调节
    相关申请的交叉参考

    根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求享有以2007年10月25日提交的临时申请号61/000,627为基础的优先权，将其全部引入本文作为参考。

    【发明领域】

    本发明提供(除了其他之外)用于调节(condition)在泡罩或其他装置中的粉末组合物的方法从而改善粉末的分散性。本发明也提供实现该目的的各种仪器。

    【发明背景】

    患者对有效的治疗的需求已经导致向患者递送药物制剂的各种技术的发展。一种传统的技术包括丸剂、胶囊等形式的药物制剂的口服递送。可吸入递送(其中患者经口或经鼻吸入气雾化的药物制剂从而向患者的呼吸道递送制剂)也已经证明是有效的递送方式。在一种吸入技术中，将药物制剂深入地递送到患者的肺内，在该处其可以吸收进入血流。在另一种吸入技术中，将药物制剂递送到呼吸道内的靶向区域从而对该区域提供局部治疗。目前有许多类型的吸入装置，其包括使干粉药物制剂气雾化的装置。

    通常对药物制剂进行包装以便其可以被使用者方便地使用。例如，在多层包装(一般是指泡罩或泡罩包装)的层之间可以贮存剂量或部分剂量。通常，在底层形成腔，药物制剂存放于腔内，并且例如通过对各层进行加热和/或压缩将上层密封在下层上从而保证药物制剂在腔内。或者，可以将剂量贮存于胶囊中，胶囊可被吞服或者可以使药物制剂从胶囊气雾化。其他的包装(例如瓶子、管形瓶等)也可以用于贮存药物制剂。PCT申请W001/43802公开了在吸入时处理包装的粉末的系统和方法。

    通常难以有效地用药物制剂填充包装。例如，在某些粉末填充过程中，难以充分地使粉末流体化和/或保持粉末的一致的流动性。另一方面，有时可以将粉末压制成用于填充到成形的泡罩中的“球(puck)”。根据堆粉末性质，调节真空和充填器上的超声波探头振幅来形成球从而按需要控制填充物。在后续的在充填器/包装机上的操作期间或者在运输期间，球可以破碎成粉末。然而，如果球是相对地坚硬的，其可能不完全地分散成用于预期递送的均一的粉末。在最终产品的后续的装运期间机械振动可以影响泡罩包装中的粉末。由于从制备释放试验的结束到服药的时候的喷射剂量的结果不同，所以这可以导致给予患者的剂量不同。因此，在填充或密封泡罩之后“调节”或破碎粉末球从而保证在从制备之时到服药之时有一致的产品性能是有用的。因此，在该领域需要发展新的机制来调节粉末。

    发明概述

    本发明提供在粉末包装之后处理或调节粉末从而有利于粉末从其包装中取出的技术。当结合以下详细的描述进行理解时，本发明的这些和其他的目的、方面、实施方案和特征将变得更充分地显而易见。

    附图简述

    图1表示板击打装置(web whacker)。

    图2表示充填器/包装机上的音频扬声器。

    图3A和3B表示泡罩的超声波调节。

    图4表示泡罩的超声波浴。

    图5表示各种调节方法对喷射剂量和泡罩余留的影响。

    图6表示超声能量对调节的影响。

    图7表示不同能量水平的超声波调节对被装运的和未被装运的泡罩的影响。

    图8表示超声波调节对被大批装运的和未被装运的泡罩的影响。

    发明详述

    必须注意，除非上下文明确地另有说明，如本说明书中所用的，单数形式包括复数的所指对象。

    在本发明的说明书和权利要求中，根据以下所述的定义使用以下的术语。

    定义

    除非另有说明，本文所用的术语如下定义。除非本文明确地进行定义，赋予标准的术语如本领域的普通技术人员所理解的其通常的和常规的含义。

    术语“调节”用于描述促使粉末比未经调节的粉末更加均匀地分散、显示出更少的团聚作用的过程。可互换地使用“松团作用”来表示调节。

    “合适于肺部递送”的组合物是指能够被气雾化并且被个体吸入以致部分气雾化的颗粒到达肺部(例如可以进入肺泡或进入血液)的组合物。可以认为该组合物是“可吸入的”。

    “气雾化”的组合物含有悬浮在气体(通常是空气)中的固体颗粒，这通常是吸入装置的驱动(或开通)的结果。被动干粉吸入器由使用者的呼吸来驱动。

    “干粉吸入器”是加载粉末形式的药物的单位剂量贮库(例如泡罩)的装置。取决于治疗方案，可能需要将多于1个单位剂量递送给对其有需要的个体。通常，吸入器由吸气来驱动。例如，刺穿胶囊或泡罩并且粉末分散开来以便其在能够例如“旋转式吸入器(Spinhaler或Rotahaler)”中被吸入。“涡轮吸入器(Turbohaler)”装有递送定量的粉末形式的药物的罐。

    如本文所用，术语“喷射剂量”或“ED”是指在从粉末单元或贮库进行驱动或分散之后从吸入装置递送干粉的读数。将ED定义为由吸入装置递送的剂量与标称的剂量(即在喷射之前置于合适的吸入装置中的每单位剂量的粉末的质量)之比。ED是实验测定的量，并且可以用模拟患者服药的体外装置测定ED。为了测定如本文所用的ED值，将干粉置于待测装置中。驱动装置(例如，通过插入泡罩、旋转装置的衔嘴并将30L/分钟真空源应用于衔嘴的出口)，使粉末分散开来。然后在驱动后通过真空(30L/分钟)持续2.5秒从装置中吸出最终的气雾，气雾截留在附在装置衔嘴上的配衡的玻璃纤维滤器上(Gelman，47mm直径)。到达滤器的粉末的量构成了递送的剂量。例如，对于置于吸入装置中的含有5mg干粉的胶囊而言，如果粉末的分散导致在如上所述的配衡的滤器上回收4mg粉末，那么干粉组合物的ED是80％(＝4mg(递送的剂量)/5mg(标称的剂量))。

    “干粉形式”的组合物是通常含有低于约20％水分、或低于约10％水分、或低于约5％水分、或低于约3％水分、或低于约1％水分的粉末组合物。

    如本文所用，“质量中位直径”或“MMD”是指大量颗粒的中位直径，通常是在多分散粒子群体中，即其是由粒径范围组成。除非上下文中另有说明，通过激光衍射(Sympatec Helos，Clausthal-Zellerfeld，德国)来测定如本文所记载的MMD值。通常，将粉末样品直接加入Sympatec RODOS干粉分散单元的进料斗。这个能够手动实现或通过由VIBRI振动式给料元件的末端机械搅拌来实现。通过使用压缩空气(2-3巴)、用对于给定的分散压最大的真空低压(抽真空)使样品分散成原始颗粒。用以直角与分散的颗粒的轨道相交的632.8nm激光束探测分散的颗粒。从颗粒群散射的激光在使用反傅立叶透镜组的光电倍增检测器元件的同心阵列上成像。以5ms的时间段捕获散射光。从散射光空间/强度分布用算法反演计算粒径分布。

    “质量中位空气动力学直径(Mass median aerodynamic diameter)”或“MMAD”是分散的颗粒的空气动力学粒径的量度。空气动力学直径用于从其沉降行为方面描述气雾化的粉末，并且其是具有与颗粒相同的空气中的沉降速度的单位密度球体的直径。空气动力学直径包括颗粒的形状、密度和物理尺寸。如本文所用，MMAD是指使用待测装置在标准条件下使板经受声波振动的时间是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。

    在第三个实施方案(所谓的超声波调节)中，在板被牵拉并且被冲切分成各个泡罩之前，通过超声波探头(或超声喇叭)使含有密封泡罩的板经受机械振动。探头可以位于板的下方、上方或者侧部。通过调节在固定频率的超声波探头的振幅能够调节板的振动。振动频率范围可以是从约5kHz至约100kHz、优选从约10kHz至约40kHz。破碎球的效率取决于探头与板的联接。振幅范围可以是从约0.001英寸至约0.01英寸。可以使用超声波探头达一定的时间段，所述的时间段是可变的。其可以使用约0.1秒至约3秒、优选约0.25秒至约2秒。使板经受超声波探头的时间是是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。该方法的灵活性在于探头可以位于板的下方、上方或者侧部。

    在进一步的实施方案中，可以用水平放置的横切板的运行方向的横梁(其可以垂直放置)以及大量被构筑并且排列在横梁上的塞子，来安置板或泡罩，其中横梁具有被构筑并排列的被使用的位置以便所述大量的塞子可以与板和各探头端部中的至少一种相接触，还具有被构筑并且排列的空闲的位置以便所述大量的塞子可以不与板或各探头端部接触。

    在另一个实施方案中，可以用横切板的运行方向的运行的旋转轴上的弹簧夹来安置板或泡罩。弹簧夹可以进一步包含塑料或橡胶的触点从而降低噪音和帮助平稳操作。可以将弹簧夹附于有轴承的滚轴上从而有利于操作。某些粉末的超声处理可以导致暂时的摩擦带电。在使用泡罩之前可以需要短时间贮藏来进行弛豫。

    在第四个实施方案(也称为超声波调节)中，在板被牵拉并且被冲切分成各个泡罩之前，通过超声波浴使含有密封泡罩的板经受机械振动。

    如美国专利号5,785,049、美国专利号5,415,162和美国专利申请序列号09/583,312中所述，粉末可以最初贮存于密封的贮器中，在粉末气雾化之前再打开贮器。或者，如美国专利号4,995,385、美国专利号3,991,761、美国专利号6,230,707和PCT公开WO 97/27892中所述，粉末可以包含在(20℃；40％RH)通过串级冲击(cascade impaction)测定的气雾化粉末的空气动力学粒径分布的中点或中位数。

    “细颗粒部分”是空气动力学直径小于5微米(μm)的颗粒的部分。特定之处，细颗粒部分也可以指空气动力学直径小于3.3微米的颗粒的部分。

    “贮器”是容器。例如，贮器可以是单位剂量贮器，或者其可以是具有多剂量的贮库。单位剂量贮器的实例包括泡罩包装和胶囊。在某些实施方案中，贮器可以从吸入装置拆卸下来，或者贮器可以是吸入装置的部件。贮器通常包含任何可开裂的材料，例如受控制的开裂，例如箔-塑料薄片或其他材料。容器/贮器的实例非限制性地包括胶囊、泡罩、管形瓶或由金属、聚合物(例如塑料、合成橡胶)、玻璃等制成的容器闭合系统。

    “贮器”是容器。例如，贮器可以是单位剂量贮器，或者其可以是具有多剂量的贮库。单位剂量贮器的实例包括泡罩包装和胶囊。在某些实施方案中，贮器可以从吸入装置拆卸下来，或者贮器可以是吸入装置的部件。贮器通常包含任何可开裂的材料，例如受控制的开裂，例如箔-塑料薄片。

    在一个实施方案中，本发明包含板击打装置或者机械击打器，其包含在某个圆形轴上的可折叠的、可旋转的臂。可旋转的臂连接到马达上。可旋转的臂可以包含大量的突出物。臂击打板(在贮器中的包含1个或多个单个的单位药物剂量的泡罩)。取决于臂的构型，可以击打到板的侧面或者从板的顶部或底部击打。轴的转速和在包装线上的每一次“牵拉”之间的持续时间决定了球破碎的程度。可旋转的臂可以以约500转每分钟(rpm)至约4000rpm的频率转动。使板经受击打的时间是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。

    在第二个实施方案(所谓的声调节)中，在板被牵拉并且被冲切分成各个泡罩之前，通过音频扬声器使含有密封的泡罩的板经受机械振动。扬声器可以位于板的上方、下方或者侧部。可以以不同的结构布置放置超过一个扬声器从而优化调节过程(例如2个扬声器在两边对着板)。通过调节由用于扬声器线圈的电压所控制的扬声器的频率和振幅能够调节板的振动。胶囊中，在将胶囊插入气雾化装置之前、期间或之后可打开胶囊。可以通过激活元件(例如如美国专利号5,458,135、美国专利号5,785,049和美国专利号6,257,233中所述的压缩空气或者如2000年4月24日提交的、标题为“气雾化装置和方法(Aerosolization Apparatus and Methods)”的美国专利申请序列号09/556,262和PCT公开WO 00/72904中所述的抛射剂)使散装、泡罩、胶囊等形式的粉末气雾化。或者，例如前述的美国专利申请序列号09/583,312和美国专利号4,995,385中所述，粉末可以响应于使用者的吸入而气雾化。以上全部参考文献以其整体引入本文作为参考。

    可以将贮器插入到气雾化装置中。贮器可具有适合形状、大小和材料以包含药物组合物和在适用情况中提供药物组合物。例如，胶囊或泡罩可以包含壁，壁包含不与药物组合物发生不利反应的材料。此外，壁可以包含使胶囊开口从而使药物组合物气雾化的材料。在一种情况中，壁包含明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、复合聚乙烯二醇的HPMC、羟丙基纤维素、琼脂、铝箔等中的一种或多种。在一种情况中，胶囊可以包含套叠的连接部，如美国专利号4,247,066中所述的，将其引入本文作为参考。可以选择胶囊的尺寸以适于包含药物组合物的剂量。尺寸范围通常在5号至000号，其外径范围是约4.91mm至9.97mm、高度范围是约11.10mm至约26.14mm，体积范围是约0.13mL至约1.37mL。合适的胶囊可从例如Shionogi Qualicaps公司(Nara，日本)和Capsugel(Greenwood，南卡罗来纳)购买得到。充填之后，可将顶部分安装于底部分之上从而形成胶囊形状并且在胶囊中含有粉末，如美国专利号4,846,876和6,357,490中和WO00/07572中所述的，将其引入本文作为参考。在将顶部分安装于底部分之上以后，任选地绑扎胶囊。

    在使用之前，干粉通常贮存在环境条件下，并且优选贮存在约25℃或约25℃以下的温度，并且相对湿度(RH)范围在约30-60％。通过在剂型的二级包装中加入干燥剂可以实现更优选的相对湿度条件，例如低于约30％。

    装置：

    本发明的1个或多个实施方案的组合物可以通过本领域中已知和可用的多种方法和技术进行施用。

    例如，在1个或多个实施方案中，本文所述的组合物可以用任何合适的干粉吸入器(DPI)(即利用患者的吸气作载体将干粉药物转运至肺部的吸入器装置)进行递送。优选的是如美国专利号5,458,135；5,740,794；和5,785,049中所述的Nektar Therapeutics干粉吸入装置，将其引入本文作为参考。

    当使用这种类型的装置施用时，粉末包含于有可刺穿的盖或其他入口表面的贮器中，优选泡罩包装或药筒，其中贮器可以含有单个剂量单位或多个剂量单位。用定量的干粉药物填充数量众多的腔(即各单位剂量包装)的便捷的方法记载于例如WO 97/41031(1997)中，将其引入本文作为参考。

    例如美国专利号3,906,950和4,013,075中所述的类型的干粉吸入器也适合于递送本文所述的粉末，将其引入本文作为参考，其中用于向个体递送的预定量的干粉包含于硬明胶胶囊之中。

    用于肺部施用干粉的其他的干粉分散装置包括如EP 129985；EP472598；EP 467172；和美国专利号5,522,385中所描述的那些，将其引入本文作为参考。例如Astra-Draco“TURBOHALER”的装置也适合于递送本发明的干粉。该类型的装置详细记载于美国专利号4,668,281；4,667,668；和4,805,811中，将其全部引入本文作为参考。其他的合适的装置包括例如ROTAHALER^TM(Glaxo)、Discus^TM(Glaxo)、Spiros^TM吸入器(Dura Pharmaceuticals)和Spinhaler^TM(Fisons)的干粉吸入器。还适用的是以下所述的装置，其利用活塞提供气体用于夹带粉末药物、通过空气穿过筛网来从载体筛提升药物、或者在混合室中将空气与粉末药物混合，然后通过装置的衔嘴将粉末引入患者，例如美国专利号5,388,572中所描述的，将其引入本文作为参考。可以使用的另一类干粉吸入器记载于NektarTherapeutics所拥有的美国临时申请号60/854,601和60/906,977中，将其引入本文作为参考。

    也可以用加压的定量吸入器(MDI)(例如Ventolin^TM定量吸入器)递送干粉，定量吸入器含有在药物惰性液体抛射剂(例如含氯氟烃或碳氟化合物)中的药物的溶液或混悬液，如美国专利号5,320,094和5,672,581中所述的，将两者引入本文作为参考。

    药物制剂可以包含活性剂。本文所述的活性剂包括提供某些药理作用(通常是有益效果)的物质、药物、化合物、材料的组合物或其混合物。其包括食物、食品补充剂、营养素、药物、疫苗、维生素和其他有益物质。如本文所用，术语进一步包括在患者体内产生局部或全身作用的任何生理学上或药理学上的活性物质。本文所述的药物制剂中的活性剂可以是无机或有机化合物，其非限制性地包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器连接位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、肺系、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的活性剂可以选自例如催眠药和镇静药、精神兴奋剂、安定药、呼吸系统药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗帕金森药(多巴胺拮抗剂)、镇痛药、抗炎药、抗焦虑药(抗焦虑剂)、食欲抑制剂、抗偏头痛药、肌肉收缩剂(muscle contractant)、抗感染药(抗生素、抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟药、止吐药、抗癫痫药、支气管扩张药、细胞因子、生长因子、抗癌剂、抗血栓形成剂、抗高血压药、心血管药、抗心律不齐药、抗氧化剂、平喘药、激素药(包括避孕药)、拟交感神经药、利尿剂、调血脂药、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、肿瘤药(neoplastics)、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂和对比剂。当通过吸入施用时，活性剂可以局部地或全身地发挥作用。

    活性剂可以属于大量的结构类型之一，所述结构类型非限制性地包括小分子、肽、多肽、蛋白质、多糖、甾体、能够引起生理效应的蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。

    适用于本发明的活性剂的实例非限制性地包括降钙素、两性霉素B、促红细胞生成素(EPO)、因子VIII、因子IX、西利酶、伊米苷酶、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、白介素-1受体、白介素-2、白介素-2融合蛋白、白介素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-6、白介素-11、促黄体激素释放激素(LHRH)、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如美国专利号5,922,675中所述的单酰化胰岛素，将其整体引入本文作为参考)、胰岛淀粉样多肽(amylin)、C肽、生长抑素、生长抑素类似物(包括奥曲肽)、加压素、促卵胞激素(FSH)、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素样生长因子结合蛋白(例如IGFBP3)、促胰岛素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、组织生长因子、角质化细胞生长因子(KGF)、神经胶质生长因子(GGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮生长因子、甲状旁腺素(PTH)，胰高血糖素样肽胸腺素α1、IIb/IIIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制剂、二膦酸盐、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜调节蛋白(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(DNase)、杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)、抗CMV抗体、13-顺式视黄酸、9-顺式视黄酸、大环内酯类(例如红霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、达发新(davercin)、阿齐霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素、Andazithromycin和Swinolide A)；氟喹诺酮类(例如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星)、氨基糖苷类(例如庆大霉素、奈替霉素、草履虫素、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素和链霉素)、万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁、麦地拉宁、多粘菌素E、达托霉素、短杆菌肽、甲磺酸粘菌素E(colistimethate)、多粘菌素(例如多粘菌素B)、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯类；青霉素类(包括青霉素酶敏感的物质如青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的物质如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林)；革兰氏阴性菌活性剂(如氨苄西林、阿莫西林和海他西林、Cillin和Galampicillin)；抗假单胞菌青霉素(如羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林)；头孢菌素类(如头孢泊肟、头孢罗齐、头孢布烯(ceftbuten)、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻酚、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲嗪、头孢乙腈、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他定、氯碳头孢和拉氧头孢)、单环内酰胺类(如氨曲南)；和碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、喷他脒羟乙磺酸盐、硫酸舒喘灵、利多卡因、硫酸间羟异丙肾上腺素、丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德丙酮化合物(budesonide acetonide)、氟地松、异丙托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺)；利拉地、达拉地、Remogliflozin etabonate、Otelixizumab、卡维地洛、磺达肝素、二甲双胍、罗格列酮、Farglitazar、西他马喹、他非诺喹、贝利木单抗、帕唑帕尼、Ronacaleret、索拉贝隆、度他雄胺、美泊利单抗、奥法木单抗、奥维匹坦、卡索匹坦、非拉司特(firategrast)、拉莫三嗪、罗匹尼罗、艾波白介素、利妥昔单抗、Totrombopag、拉帕替尼(lapatinib)、Elesclomol、托泊替康、Darotropium、扎鲁司特、阿那曲唑、坎地沙坦西酯、班布特罗、特布他林、甲哌卡因、比卡鲁胺、丙胺卡因、罗苏伐他汀、丙泊酚、氟维司群、5-单硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、吉非替尼、依那普利、非洛地平、美托洛尔、奥美拉唑、布比卡因、扑米酮、罗哌卡因、艾美拉唑、阿替洛尔、硝苯地平、他莫昔芬、福莫特罗、雷米普利、喹硫平、氯噻酮、雷替曲塞、维洛沙秦、赖诺普利、氢氯噻嗪、戈舍瑞林、佐米曲普坦、沙格列汀、Dapagliflozin、莫他珠单抗、布洛芬、炔雌醇、左炔诺孕酮、氯雷他定、胺碘酮、溴苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、文拉法辛、依那西普、炔诺孕酮、米诺环素、吉姆单抗奥佐米星、奥普瑞白介素、泮托拉唑、异丙嗪、甲羟孕酮、肾上腺素、地文拉法辛、西罗莫司、坦罗莫司、乙硫异烟胺、替吉环素、他佐巴坦、巴多昔芬、普林贝瑞(priniberel)、联苯芦诺、巴匹珠单抗、来考佐坦、戊卡色林(vabicaserin)、罗替加肽、司他莫单抗、甲基纳曲酮、波舒替尼、阿替普酶、替奈普酶、美洛昔康、坦索洛新、噻托铵、沙丁胺醇、非诺特罗、奈韦拉平、替拉那韦、度洛西汀、普拉克索、双嘧达莫、萘普生、贝伐单抗、磺胺甲噁唑-甲氧苄啶、苯扎贝特、伊班膦酸盐、麦考酚酸莫酯、恩夫韦肽、曲妥单抗、沙奎那韦、格拉司琼、甲氟喹、左旋多巴-苄丝肼、倍他依泊汀、非格司亭、阿法链道酶、异维甲酸、奥塞米韦、厄洛替尼、酮咯酸、托拉塞米、缬更昔洛韦、地西泮、维甲酸、奈非那韦、卡培他滨、奥利司他(orlestat)、达克珠单抗、托珠单抗、奥瑞珠单抗、阿格列扎、培妥珠单抗、烟拉文、奥马珠单抗、利塞膦酸盐、非索非那定、唑吡坦、多拉司琼、来氟米特、依贝沙坦、克林霉素、氟尿嘧啶、亮丙瑞林、拉布立酶、奥沙利铂、透明质酸盐、泰利霉素、甘精胰岛素、依诺肝素、环吡酮、氯吡格雷、利鲁唑、聚-L-乳酸、多西他塞、阿夫唑嗪、格列美脲、氯喹、甲哌佐酯(mepenzolate)、氯米芬、去氨加压素、哌替啶、泼尼卡酯、格列本脲、麦角骨化醇、乌洛托品、氢化可的松、倍他洛尔、呋塞米、吲达帕胺、安贝氯铵(ambenonium)、尼鲁米特、甲硝唑、地昔帕明、羟氯喹、利福喷丁、米力农、二氟拉松、利福平、替鲁膦酸盐、喷他佐辛、己酮可可碱、透明质酸、苄烷铵、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、CMV免疫球蛋白、葡糖脑苷脂酶、曲美沙特、卟吩姆钠、无菌塞替派、氨磷汀、多柔比星、3TC、柔红霉素、西多福韦、卡氮芥、米托蒽醌、HIV蛋白酶抑制剂、多巴胺DA1激动剂、卡马西平、舍莫瑞林、肽GP IIb/IIIa拮抗剂、帕利珠单抗、沙利度胺、英利昔单抗、福米韦生、脱氧土霉素、司维拉姆、莫达非尼、抗胸腺细胞球蛋白、乙肝免疫球蛋白、安泼那韦、阿糖胞苷、扎那米韦、贝沙罗汀、生长激素(somatropin)、唑尼沙胺、维替泊芬、考来维仑、直接凝血酶抑制剂、凝血酶、抗血友病因子、哌甲酯、三氧化二砷、绒毛膜促性腺激素α、透明质素、拉米夫定、立妥威、赛进、比伐卢定、内含子、阿仑珠单抗、曲普瑞林、奈西立肽、成骨性蛋白、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、波生坦、内皮素受体拮抗剂、右哌甲酯、5HT 1B/1D激动剂、Y2B8、胰泌素、曲罗尼尔、羟丁酸钠、普拉睾酮、阿德福韦二匹伏酯、丝裂霉素、阿达木单抗、阿来法塞、阿加糖酶β、拉罗尼酶、吉米沙星、托西莫单抗、碘、核苷逆转录酶抑制剂、帕洛诺司琼、硝酸镓、依法珠单抗、利培酮、福沙那韦、阿巴瑞克、他达拉非、西妥昔单抗、西那卡塞特、曲司氯铵(trospium)、利福昔明、阿扎胞苷、恩曲他滨、厄洛替尼、那他珠单抗、艾司佐匹克隆、帕利夫明、Aptaninb、氯法拉滨、伊洛前列素、普兰林肽、艾塞那肽、Galaplase、肼屈嗪、索拉非尼、来那度胺、雷诺嗪、纳曲酮、阿葡糖苷酶α、地西他滨、雷珠单抗、依法韦仑、恩曲他滨、艾杜硫酸酯酶、芬太尼口腔泡腾片、帕尼单抗、替比夫定、阿利吉仑、依库珠单抗、安立生坦、阿莫非尼、兰瑞肽、沙丙蝶呤、金刚乙胺以及酌情而定的上述物质的类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂和可药用盐形式中的一种或多种。关于肽和蛋白质，本发明意欲包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇修饰的的形式及其生物活性片段和类似物。

    用于本发明的活性剂进一步包括核苷酸，例如裸核苷酸分子、RNAi、适体、siRNA、载体、相关的病毒颗粒、质粒DNA或RNA或者属于适合于细胞转染或转化(即适合于基因治疗，包括反义治疗)的类型的其他核苷酸构造。进一步地，活性剂可以包含适合用作疫苗的活的减毒病毒或杀死的病毒，例如巨细胞病毒、狂犬病、HIV、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、登革热、Epstein-Barr、West Nile、肝炎、疟疾、结核、Vericella Zoster、流感、疱疹、白喉、破伤风、百日咳、无细胞百日咳、人乳头状瘤、BCG、Hib-MenCY-TT和MenACWY-TT。活性剂也可以包含抗体，例如单克隆抗体或单克隆抗体片段，例如抗-CD3单克隆抗体、地高辛结合的羊抗体片段、抗-RSV抗体、抗-TAC单克隆抗体、或抗-血小板单克隆抗体。其他的有用的药物包括在Physician’s Desk Reference(医师的案头参考)(最新版本)中所列的那些。

    如上所述，干粉可以包含一种或多种可药用的赋形剂。可药用的赋形剂的实例非限制性地包括脂类、金属离子、表面活性剂、氨基酸、碳水化合物、缓冲剂、盐、聚合物等及其组合。

    脂类的实例非限制性地包括磷脂、糖脂、神经节苷脂GM1、鞘磷脂、磷脂酸、心磷脂；带有聚合物链(例如聚乙二醇、壳多糖、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮)的脂类；带有磺化的单、二和多糖的脂类；脂肪酸(例如棕榈酸、硬脂酸和油酸)；胆固醇、胆固醇酯和胆固醇半琥珀酸酯。

    在1个或多个实施方案中，磷脂包含饱和磷脂，例如一种或多种磷脂酰胆碱。示例性的酰基链长度是16:0和18:0(即棕榈酰基和硬脂酰基)。磷脂含量可以由活性剂活性、递送方式和其他因素来决定。

    可以使用不同量的天然和合成的磷脂。当存在磷脂时，其量通常足以用至少单分子层的磷脂来对活性剂包衣。通常，磷脂含量范围是约5重量％至约99.9重量％，例如约20重量％至约80重量％。

    通常，相容的磷脂包括那些在高于约40℃(例如高于约60℃或高于约80℃)从凝胶转化为液晶相的磷脂。所包含的磷脂可以是相对长链(例如C₁₆-C₂₂)的饱和脂类。用于所公开的稳定的制剂中的示例性的磷脂非限制性地包括磷酸甘油酯，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二十碳烷酰基磷脂酰胆碱(diarachidoylphosphatidylcholine)、双二十二碳烷酰磷脂酰胆碱、双磷脂酰甘油、短链磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、E-100-3(可从Lipoid KG(Ludwigshafen，德国)获得)、长链饱和磷脂酰乙醇胺、长链饱和磷脂酰丝氨酸、长链饱和磷脂酰甘油、长链饱和磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。

    金属离子的实例非限制性地包括二价阳离子，其包括钙、镁、锌、铁等。例如，当使用磷脂时，药物组合物还可以包含多价阳离子，如WO01/85136和WO 01/85137中所公开的，将其整体引入本文作为参考。所存在的多价阳离子的量可以有效增加磷脂的熔化温度(T_m)以致药物组合物表现出比其贮存温度(Ts)高出至少约20℃(例如至少约40℃)的T_m。多价阳离子与磷脂的摩尔比可以是至少约0.05∶1、例如约0.05∶1至约2.0∶1或者约0.25∶1至约1.0∶1。多价阳离子：磷脂的摩尔比的实例是约0.50∶1。当多价阳离子是钙时，其可以是氯化钙形式。虽然金属离子(例如钙)通常包含在磷脂中，但是没有一种是需要的。

    如上所述，干粉可以包含一种或多种表面活性剂。例如一种或多种表面活性剂可以是在液相中，其中一种或多种与组合物的固体颗粒或微粒相结合。用“相结合”表示药物组合物可以掺入表面活性剂、吸收表面活性剂、用表面活性剂包衣或由表面活性剂形成。表面活性剂非限制性的包括氟化的和未氟化的化合物，例如饱和的和不饱和的脂类、非离子去污剂、非离子嵌段共聚物、离子表面活性剂及其组合。应该强调的是，除了上述的表面活性剂，合适的氟化的表面活性剂与本文的教导一致并且可以用于提供需要的制剂。

    非离子去污剂的实例非限制性地包括脱水山梨醇酯(包括脱水山梨醇三油酸酯(Span^TM 85)、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、去水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)去水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、甘油酯和蔗糖酯。使用McCutcheon’s Emulsifiers andDetergents(McCutcheon乳化剂和去污剂)(McPublishing Co.，Glen Rock，新泽西州)能够容易地确定其他合适的非离子去污剂，将其整体引入本文作为参考。

    嵌段共聚物的实例非限制性地包括聚氧乙烯和聚氧丙烯的二嵌段和三嵌段共聚物，其包括伯洛沙姆188(Pluronic^TM F-68)、伯洛沙姆407(Pluronic^TM F-127)和伯洛沙姆338。

    离子表面活性剂的实例非限制性地包括磺琥辛酯钠和脂肪酸皂。

    氨基酸的实例非限制性地包括疏水性氨基酸。如WO 95/31479、WO96/32096和WO 96/32149中所述，将氨基酸用作可药用的赋形剂是本领域中已知的，将其引入本文作为参考。

    碳水化合物的实例非限制性地包括单糖、二糖和多糖。例如，单糖，如右旋糖(无水的和一水合物)、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨醇、山梨糖等；二糖，如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等；三糖，如棉子糖等；和其他碳水化合物，如淀粉(羟乙基淀粉)、环糊精和麦芽糖糊精。

    缓冲剂的实例非限制性地包括氨基丁三醇或柠檬酸盐。

    酸的实例非限制性地包括羧酸。

    盐的实例非限制性地包括氯化钠、羧酸的盐(例如柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸钠、氨丁三醇盐酸盐等)、碳酸铵、醋酸铵、氯化铵等。

    有机固体的实例非限制性地包括樟脑等。

    本发明的1个或多个实施方案的干粉也可以包括生物相容的聚合物，例如生物可降解的聚合物、共聚物或混合物或者它们其他的组合。在这方面，有用的聚合物包括聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多糖(右旋糖酐、淀粉、壳多糖、脱乙酰壳多糖等)、透明质酸、蛋白质(白蛋白、胶原、明胶等)。本领域的技术人员将理解，通过选择合适的聚合物可以调整组合物的递送效率和/或分散体的稳定性从而优化活性剂的效应。

    除了上述的可药用的赋形剂，也可以向干粉中加入其他的可药用的赋形剂从而改善微粒硬度、产率、喷射剂量和沉降、贮存期限及患者接受程度。该任选的可药用的赋形剂非限制性地包括：着色剂、掩味剂、缓冲剂、吸湿剂、抗氧化剂和化学稳定剂。进一步地，可以使用多种可药用的赋形剂来提供颗粒组合物(例如乳胶颗粒)的结构和形状。在这点上，将理解使用后处理技术(post-production technique)(例如选择性溶剂提取)能够除去硬化组分。

    干粉也可以包含可药用的赋形剂的混合物。例如碳水化合物和氨基酸的混合物在本发明的范围之内。

    制剂也可以包含用于预防或阻止微生物生长的抗微生物剂。适合于本发明的抗微生物剂的非限制性的实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞及其组合。

    制剂中也可以存在抗氧化剂。抗氧化剂用于防止氧化，从而防止制剂的缀合物或其他组分变质。用于本发明的合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠及其组合。

    表面活性剂可以作为赋形剂。示例性的表面活性剂包括：聚山梨酯类，例如“吐温20”和“吐温80”，和普流罗尼克类，例如F68和F88(均可从BASF，Mount Olive，新泽西州获得)；山梨坦酯；脂类，例如磷脂(如卵磷脂)和其他的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(虽然优选不是脂质体形式)、脂肪酸和脂肪酯；甾类，例如胆固醇；和螯合剂，例如EDTA、锌和其他合适的阳离子。

    酸或碱可以作为制剂中的赋形剂。可用的酸的非限制性的实例包括选自以下的酸：盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯醋酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合。合适的碱的实例非限制性地包括选自以下的碱：氢氧化钠、醋酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、醋酸铵、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾及其组合。

    组合物中的活性剂的量可以根据许多因素而变化，但是当组合物贮存在单位剂量容器中时活性剂的量最好可以是治疗有效剂量。通过反复施用增加量的活性剂从而确定产生临床上需要的终末点的量来实验性测定治疗有效剂量。

    组合物中的活性剂的量可以是按重量计约1％至约99％、优选按重量计约5％-98％、更优选按重量计约15-95％的活性剂，其中按重量计浓度低于30％是更优选的。

    组合物中的任何单个赋形剂的量可以根据赋形剂的活性和组合物的特定需要而变化。任何单个赋形剂的最佳量可以通过常规的实验来测定，即通过制备含有不同量的赋形剂(范围从低到高)的组合物，检查稳定性和其他参数，然后确定获得最佳表现而没有显著的不良作用的范围。

    组合物中的赋形剂的量可以是按重量计约1％至约99％、优选按重量计约5％-98％、更优选按重量计约15-95％的赋形剂，其中按重量计浓度低于30％是更优选的。

    在一个实施方案中，组合物可以包含干粉药物组合物，干粉药物组合物包含(以重量百分比)：约60％至约95％的胰岛素；和约5％至约30％的缓冲剂；其中当组合物以1mg/ml的浓度溶解于蒸馏水而形成溶液时，溶液具有高于或等于7.5的pH。

    在另一个实施方案中，组合物可以包含干粉药物组合物，干粉药物组合物包含(以重量百分比)：约60％至约95％的胰岛素；约5％至约30％的缓冲剂；其中当组合物溶解于等重量的水中时，其具有高于或等于7.5的pH；并且当其暴露于85℃、50％相对湿度的环境中72小时的时候，如通过高分子量蛋白(HMWP)降解产物的存在所测定的，其比在相同环境下测定的干粉胰岛素制剂表现出更少的降解，所述的干粉胰岛素制剂由60重量％人重组胰岛素、27.06重量％脱水柠檬酸钠、10.01重量％甘露醇、2.60重量％甘氨酸和0.33重量％氢氧化钠组成。

    在另一个实施方案中，组合物可以包含粉末，其包含：按干物质计85-95重量％的胰岛素；按干物质计5-15重量％稳定化赋形剂；按干物质计0.001-0.2重量％乙醇；和低于5重量％的水。

    其他涉及粉末组合物、其制备方法和其应用方法的美国专利和申请是例如美国专利号6,685,967、5,997,848、5,826,633、6,267,155、6,581,650、6,182,712、美国专利申请号60/392,076、10/609,132、08/207,472、08/383,475、09/210,313、09/665,2910/160,229、10/418,966、11/146,950、60/100,437、10/360,603、60/854,601、60/906,677和于2007年10月25日提交并且转让给的Nektar Therapeutics的、题为“粉末分散装置及制备和使用装置的方法(Powder Dispersion Apparatus and Method of Making and Using theApparatus)”的PCT申请，据此将其全部以整体引入本文作为参考。

    这些前述的药物赋形剂和其他的赋形剂记载于“Remington：TheScience & Practice of Pharmacy(药学科学与实践)”(第19版，Williams &Williams，(1995))、“Physician′s Desk Reference(医师的案头参考)”(第52版，Medical Economics，Montvale，NJ(1998))和Kibbe，A.H.，Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(第3版，AmericanPharmaceutical Association，华盛顿(2000))中。

    实验

    可以理解，虽然已经结合某些优选的和特定的实施方案描述了本发明，但是之前的描述以及其后的实施例是为了举例说明而非限制本发明的范围。在本发明范围内其他的方面、优点和改进对于本发明所属的技术领域的技术人员而言是显而易见的。

    除非另有说明，在所附的实施例中所涉及的全部化学试剂都是可购买得到的。

    在一个实施方案中，板击打装置，在板被牵拉并且被冲切分成各个泡罩之前，轻轻敲打或重击含有密封的泡罩的板。与马达相连的圆轴上可折叠臂击打板的下面(图1)。轴的转速和在包装线上的每一次“牵拉”之间的持续时间决定了球破碎的程度。使板经受击打的持续时间是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。

    在第二个实施方案(所谓的声调节)中，在板被牵拉并且被冲切分成各个泡罩之前，通过音频扬声器使含有密封的泡罩的板经受机械振动。扬声器位于板之上(图2)。通过调节由电压所控制的扬声器的频率和振幅能够调节板的振动。使板经受声波振动的时间是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。

    在第三个实施方案(所谓的超声波调节)中，在板被牵拉并且被冲切分成各个泡罩之前，通过超声波探头(或超声喇叭)使含有密封泡罩的板经受机械振动。探头位于板下方(见图3A)。通过调节在固定频率的超声波探头的振幅能够调节板的振动。破碎球的效率取决于探头与板的联接。使板经受超声波探头的时间是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。该方法的灵活性在于探头可以位于板的下方、上方或者侧部。图3B表示含有多个超声波探头的实施方案。图4-8表示在各种参数下对泡罩的喷射剂量进行超声波调节的结果。可见，40％振幅显示提供更好的调节，然而其他的能量设置也是有效的。还可见，一旦进行调节，装运不影响喷射剂量。

    在第四个实施方案(也称为超声波调节)中，使用Branson Sonicator水浴(Model 2150)。向水浴加水至合适的水平。将干粉泡罩置于水面上以便其漂浮在水面上(图4)。打开超声波仪使泡罩在可设定的时间段内(例如1-5分钟)经受超声处理(40kHz)。超声破碎之后，擦干泡罩并且与未经超声处理的泡罩比较喷射剂量。通过水浴中液体水平的频率和振幅来确定板的振动。使板经受超声波探头的持续时间是生产能力(牵拉时间)与有效地使球破碎成分散的粉末之间的平衡。