医用植入体用丙交酯/Ε己内酯共聚物及其制造方法、医用植入体以及人工硬脑膜.pdf

发明内容

本发明的目的在于提供不含高级醇而安全性极高、且对制作人工硬脑膜及人工血管等要求柔软性的医用植入体有用的柔软的医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物。另外，本发明的目的还在于提供该医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的制造方法及使用该医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的医用植入体、人工硬脑膜。

本发明提供一种医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物，其为用于医用移植物用途的丙交酯与ε-己内酯的共聚物，其中，丙交酯与ε-己内酯的摩尔比(丙交酯/ε-己内酯)为40/60～60/40，重均分子量为100000～500000，且不含高级醇成分，当加热熔融形成成型体时来源于结晶的熔化焓为10J/g以下。

以下对本发明进行详细说明。

在丙交酯与ε-己内酯的共聚物的聚合时，为了避免由丙交酯与ε-己内酯的反应性的差异引起的不平衡聚合而得到高聚合度的共聚物，必须添加高级醇作为聚合引发剂是技术常识。但是，本发明人进行专心研究的结果发现，在超过130℃的高温下进行共聚反应时，即使不使用高级醇作为聚合引发剂也可以得到具有充分聚合度的共聚物。而且发现，不使用高级醇作为聚合引发剂而在超过130℃的高温下反应得到的共聚物，由于不含高级醇因而安全性高，并且加热熔融形成成型体后也不进行自固化而显示高的柔软性，由此完成了本发明。

本发明的医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物(以下也简称为“共聚物”)为丙交酯与ε-己内酯的共聚物。

本发明的共聚物中，丙交酯与ε-己内酯的摩尔比(丙交酯/ε-己内酯)为40/60～60/40。丙交酯或ε-己内酯的摩尔比率分别高于60摩尔％时，结晶性增高而变硬，不能用于人工硬脑膜、人工血管等要求柔软性的医用植入体。更优选为45/55～55/45。

本发明的共聚物的重均分子量的下限为100000，上限为500000，小于100000时，不能得到具有充分强度的成型体(医用植入体)，超过500000时，熔融粘度变高，成型性变差。优选的下限为150000，优选的上限为450000。

本发明的共聚物不含高级醇成分。含有高级醇成分时，根据其浓度可能对人体造成影响，难以作为医用植入体使用。

本发明的共聚物，当加热熔融形成成型体时来源于结晶的熔化焓为10J/g以下。超过10J/g时，结晶性增高而变硬，可能产生因不能跟随软组织的变形、伸缩这样的顺应性不匹配(compliance mismatching)而损伤软组织从而诱发炎症等问题，因此，不能用于人工硬脑膜、人工血管等要求柔软性的医用植入体。上述熔化焓的优选的下限为1J/g。小于1J/g时，有时机械强度显著降低、或保管时尺寸发生变化。

本说明书中，所谓来源于结晶的熔化焓，是指用差示扫描量热仪(DSC)测定生物体内降解吸收性聚合物时观测到的每单位重量的热量，是指第一次扫描时的值。该熔化焓的值越大，可以说结晶性越高。

丙交酯与ε-己内酯的共聚物在刚聚合之后可以较容易地使熔化焓为10J/g以下、即呈低结晶状态。但是，为了使用该共聚物制造医用植入体，需要加热熔融而形成成型体。以往的丙交酯与ε-己内酯的共聚物的情况下，经过这样的加工工序，来源于结晶的熔化焓显著上升(即结晶化)，柔软性丧失。

本发明的共聚物的特征在于，即使经由加热熔融工序，来源于结晶的熔化焓仍然为10J/g以下，即来源于结晶的熔化焓的变化极小。

本发明的共聚物的制造方法中，在将现有公知的丙交酯与ε-己内酯共聚时，1)不添加高级醇作为聚合引发剂、2)将聚合温度设定为超过130℃的温度是很重要的。

通过不添加高级醇，可以使得到的共聚物切实地不含有高级醇成分。现有技术常识中认为高级醇是必要成分，但是通过将反应温度设定为超过130℃的温度，不会产生不良情况。另外，通过将反应温度设定为超过130℃的温度，可以得到来源于结晶的熔化焓的变化极小的树脂。优选的下限为135℃。反应温度的上限没有特别限定，优选的上限为170℃。超过170℃时，得到的共聚物有时出现着色等不理想的性状。

丙交酯与ε-己内酯的开环所需要的活化能有很大差异，丙交酯的开环比ε-己内酯的开环所需要的活化能低。即，越是在低温下聚合，丙交酯越先聚合，丙交酯的链长变长，结晶性变高。另一方面，聚合温度越高，丙交酯及ε-己内酯的链长越短，各单体在分子链内随机排列，可以使结晶性降低。通过将反应温度设定为超过130℃的温度，可以使得到的共聚物的结晶性降低，并且即使经过加热熔融等加工工序结晶化也不会大幅进行。

本发明的另一方面是一种医用移植物用丙交酯/ε-己内酯共聚物的制造方法，将丙交酯与ε-己内酯共聚来制造丙交酯/ε-己内酯共聚物，其中，不添加高级醇作为聚合引发剂，且将反应温度设定为超过130℃的温度。

在上述丙交酯与ε-己内酯的共聚中，作为聚合催化剂，可以使用锡、锌、铁、镍、铝、钾、钠、钛、锑、铋等的有机金属化合物或它们的盐。其中，从使用成效及聚合时的操作容易性的观点考虑，优选锡化合物，从反应速度及稳定性的观点考虑，更优选辛酸锡。

为了用于医用植入体用途，优选尽可能不含对人体有害的金属化合物。例如已知辛酸锡对生物体的毒性较低，特别是低于1ppm时，认为其影响极小。

上述丙交酯与ε-己内酯的共聚中使用聚合催化剂时，优选在聚合后从共聚物中除去金属催化剂。

作为上述金属催化剂的除去方法，没有特别限定，例如，使用催化剂除去剂的方法简便且有效。

作为上述催化剂除去剂，优选由有机酸和醇构成的催化剂除去剂，其中，从安全性及回收容易性考虑，优选以醋酸作为有机酸、以异丙醇作为醇而构成的催化剂除去剂。在此，有机酸和醇的组成比，在不使共聚物溶解的范围内，有机酸的比例越高，越能够有效地除去催化剂。

具体而言，例如，优选醋酸/异丙醇＝15/85～35/65(体积比)的催化剂除去剂。醋酸的浓度小于15体积％时，有时不能将催化剂除去至1ppm以下，超过35体积％时，有时共聚物溶解，难以回收。

本发明的共聚物可以通过加热熔融等加工成片材、发泡体、纤维状体等各种形状，即使经过这样的加工工序其柔软性也几乎不丧失。并且，不包含高级醇，安全性极高。

本发明的共聚物优选用于制作人工硬脑膜、人工血管等要求柔软性的医用植入体。使用本发明的医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的医用植入体也是本发明的一个方面。

作为本发明的医用植入体的形态，例如可以举出：薄膜、片材、发泡体、纤维结构物、成型物或它们的复合物等。

本发明的医用植入体除了可以用作人工硬脑膜、人工血管以外，还可以适合用作缝合线、骨接合材料、骨折用固定材料、组织填补材料、组织增强材料、组织被覆材料、组织再生用基材、组织修补材料、防粘连材料、人工瓣膜、支架、夹子、纤维布、止血材料、胶粘剂及涂布剂等。

本发明的共聚物是不发生自固化、柔软性高的共聚物。以包含本发明的共聚物的片材作为最表层、并且具有包含可实现高缝合强度的纤维结构物的增强层作为内层的人工硬脑膜，可以发挥高柔软性和可进行缝合的机械强度。

本发明的又一方面是一种人工硬脑膜，具有包含生物体内降解吸收性合成聚合物的多层结构，其中，具有包含本发明的医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的最外层和包含纤维结构物的增强层，所述纤维结构物包含生物体内降解吸收性聚合物。

本发明的人工硬脑膜具有包含本发明的共聚物的最外层。由此，本发明的人工硬脑膜可以发挥如下高柔软性：根据应用部位的不同而追随微妙的曲率，端部可以与硬脑膜充分密合而使缝合后与周边组织之间不产生漏液等。

上述最外层的来源于结晶的熔化焓的下限为1J/g、上限为10J/g。小于1J/g时，有时机械强度显著降低、或者保管时尺寸发生变化，超过10J/g时，结晶性增高而变硬，柔软性受损，有时会损伤脑表面、或者缝合时端部隆起，即使缝合与周边组织之间也产生漏液等。

作为上述最外层的厚度，没有特别限定，优选的下限为50μm，优选的上限为800μm。小于50μm时，人工硬脑膜整体的厚度不充分，有时强度不足、或产生漏液，超过800μm时，人工硬脑膜整体的厚度过厚，有时有损柔软性。更优选的下限为100μm，更优选的上限为300μm。

本发明的人工硬脑膜具有包含纤维结构物的增强层，所述纤维结构物包含生物体内降解吸收性聚合物。上述增强层构成多层结构的内层中的一层，赋予本发明的人工硬脑膜高的缝合强度。另外，具有抑制缝合时针孔扩张的效果，由此可以有效地防止从针孔漏液。

作为构成上述增强层的生物体内降解吸收性聚合物，没有特别限定，优选比上述最外层中使用的丙交酯/ε-己内酯共聚物的熔点高、且不溶解于相同溶剂的聚合物。另外，选择透明的聚合物时，可以确保人工硬脑膜整体的透明性，可以在填补操作中或填补后透过人工硬脑膜观察内部的状況，还可以在早期发现问题。

作为这样的生物体内降解吸收性聚合物，例如可以举出：聚乙交酯、乙交酯/ε-己内酯共聚物、丙交酯/乙交酯共聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯共聚物、聚二氧环己酮等。

作为上述纤维结构物，没有特别限定，例如可以举出：布、机织物、编织物、网、花边、毡、无纺布等。

作为上述增强层的单位面积重量，没有特别限定，优选的下限为15g/m²，优选的上限为45g/m²。小于15g/m²时，有时不能得到充分的增强效果，超过45g/m²时，有时损害人工硬脑膜整体的柔软性。更优选的下限为20g/m²，更优选的上限为40g/m²。

作为上述增强层的厚度，没有特别限定，优选的下限为50μm，优选的上限为200μm。小于50μm时，有时不能得到充分的增强效果，超过200μm时，有时损害人工硬脑膜整体的柔软性。更优选的下限为80μm，更优选的上限为120μm。

本发明的人工硬脑膜，除上述最表层、增强层外，例如，还可以具有用于抑制从针孔漏出脑脊液的伸缩层及用于保持湿润状态的亲水性凝胶层等层。

本发明的人工硬脑膜的通过基于ASTM D 1894的方法测定的表面的静止摩擦系数的优选的下限为1.5，优选的上限为10。小于1.5时，缝合操作时容易变滑，可能损伤脑表面，超过10时，人工硬脑膜彼此密合时难以剥离，有时操作性差。

本发明的人工硬脑膜的通过基于KES系统的方法测定的弯曲硬度的优选的下限为0.1gf·cm²/cm，优选的上限为1.0gf·cm²/cm。小于0.1gf·cm²/cm时，容易因自身重量而折弯，有时操作性差，超过1.0gf·cm²/cm时，人工硬脑膜不能追随填补的组织部位的起伏，有时损伤填补组织的周边部、或难以缝合至不漏液。

本发明的人工硬脑膜的通过基于JIS K 7113的方法测定的拉伸断裂强度的优选的下限为5MPa，优选的上限为15MPa。小于5MPa时，有时缝合时容易断裂、或者产生不能耐受脑压等不良情况，超过15MPa时，虽然可以避免缝合时的断裂的危险性，但是人工硬脑膜自身具有硬的特性，损伤脑表面及组织的危险性增加。

本发明的人工硬脑膜的通过基于JIS K 7113的方法测定的伸长10％时的弹性模量的优选的下限为10MPa，优选的上限为20MPa。小于10MPa时，伸长时缝合部位的变形增大，有时脑脊液漏出的危险性增高，超过20MPa时，变硬而难以伸长，缝合时有时损伤组织。

作为制造本发明的人工硬脑膜的方法，没有特别限定，例如可以举出：将分别制作的上述最表层、增强层在加热的同时进行真空压制而使其一体化的方法等。

构成上述最表层的片材例如可以通过使用挤出机将本发明的丙交酯/ε-己内酯共聚物熔融成型来制备。

构成上述增强层的纤维结构物例如可以通过使用挤出机将作为原料的生物体内降解吸收性合成聚合物进行熔喷的方法等来制备。

发明效果

根据本发明，可以提供不含高级醇而安全性极高、且对制作人工硬脑膜、人工血管等要求柔软性的医用植入体有用的柔软的医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物。另外，还可以提供该医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的制造方法及使用该医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的医用植入体、人工硬脑膜。

产业实用性

根据本发明，可以提供不含高级醇而安全性极高、且对制作人工硬脑膜、人工血管等要求柔软性的医用植入体有用的柔软的医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物。另外，还可以提供该医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的制造方法及使用该医用植入体用丙交酯/ε-己内酯共聚物的医用植入体、人工硬脑膜。