中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳及制备 方法 技术领域 本发明涉及制剂新剂型技术经过改良后应用于防晒及修复产品的配制， 特别指中 长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳及其制备方法。
背景技术 大气臭氧层阻挡了太阳光中 99％的紫外线辐射， 保护了地球上的万物生灵免受强 紫外线的伤害。1985 年首次报道南极臭氧空洞以来， 大气臭氧耗损， 已成为当今全球性环 境问题之一。释放到环境中的氯氟烃类化合物的化学稳定性高， 在大气层中滞留时间可长 达 40 ～ 150 年之久。这些化合物通过对流层到达同温层后， 受高能量紫外线照射而发生分 解， 分解产生的氯原子和臭氧分子反应， 消耗掉臭氧分子。 其结果是， 一个氯原子， 消耗掉成 千上万个臭氧分子， 使大气臭氧层遭到严重破坏， 太阳紫外线辐照强度增加。据预测， 臭氧 含量每减少 1％， 阳光紫外线强度就增加 2％， 皮肤癌患者将增加 3％。近年来， 随着臭氧层
臭氧的耗损， 人们的防晒意识与自我保护意识增强， 防晒化妆品也成为很多人生活中的的 必需品。
太阳光紫外线波段划分不统一， 但大体上都分成四个部分。常见的有 ： 400 ～ 320nm 为长波紫外线 (UVA 波段 ) ； 320 ～ 280nm 为中波紫外线 (UVB 波段 ) ； 280 ～ 200nm 为 短波紫外线 (UVC 波段 ) ； 200 ～ 100nm 为真空紫外线 (UVD 波段 ) ； UVA 照射后出现即刻色 素沉着， 色素沉着在照射后 1-2h 到达高峰， 3-4h 逐渐消退。皮肤受照后主要反映是色素沉 着， UVA 使皮肤新陈代谢加快。绝大部分到达地球表面的 UV 辐射是 UVA。UVA 辐射又可分为 2类： UVAII 320-340 ； UVAI340-400。由于 UVAI 和 UVAII 波长很长， 它们能穿透进入皮肤真 皮， 导致胶原蛋白和弹性纤维受伤。弹性纤维有令皮肤成形， 定界和弯曲的功能。弹性纤维 受伤就会产生皱纹并最终产生皮肤过早老化。UVA 辐射的伤害能比 UVB 更深的穿透至表皮 和真皮。UVA 光的强度更为平稳， 但它无时不在。UVA 照射在赤道和纬度 60 之间是永远存 在的， 极少受海拔、 季节和一天中时间的影响。而且， 它能穿透玻璃和水。长期阳光暴晒后 皮肤的生物化学结构和组织结构的改变， 这就是光老化。光老化的皮肤看起来干燥， 角化， 粗糙， 有斑点， 皱纹深。
UVB 又称 “户外紫外线” ， 只要适当的遮掩即可隔离， 它是引起皮肤泛红、 发炎及晒 伤的主因 ； UVA 会折射进室内， 又称为 “室内紫外线” ， 其能深入真皮层， 会对胶原、 弹力纤维 甚至纤维母细胞进行破坏， 所以 UVA 不但是会激发色素合成而使肤色 “变黑” ， 更是造成皮 肤 “老化” 及细纹产生的主要祸首。UVB 对人体的生理作用较强， 引起迟发黑色素沉着， 黑色 素沉着开始于晒后 48-72h。UVB 能使皮肤产生许多源性物质， 有重要保健功能。皮肤内的 7- 脱氢胆固醇经 UVB( 波长 280nm) 照射后转化为维生素 D3， 维生素 D3 是体内钙代谢的重 要物质。由于波段短， 高能量的 UVB 光穿透角质层， 进入表皮。UVB 光并能使皮肤产生红斑， 也就是对灼伤辐射而言是最活跃的紫外线。 UVB 能迅速减少皮肤中酶和非酶氧化剂， 由此阻 碍了抗自由基能力， 许多是自由基是由太阳光曝晒引起的。这也被认为由于 DNA 受损引发的皮肤癌的潜在原因， 因此清除由太阳光曝晒引起的自由基也是防晒的一个重要方面。
UVC 在进入大气层时， 已在臭氧层的防护下被隔离。UVC 波长短， 生物细胞的核蛋 白和核糖核酸强烈吸收该波段的能量， 核酸 (DNA) 对于波长 250-260nm 的紫外线有强吸收， 使微生物核酸等物质变性， 对生物体及微生物具破坏性。因此， UVC 常用于灭菌处理， 多以 253.7nm 作为紫外线杀菌的波长， 化妆品生产中常用的紫外线灭菌灯即基于此原理。
UVD 波段紫外线的波长极短， 高能量的真空紫外线会产生大量臭氧， 臭氧的氧化性 非常强， 有很好的消毒和除臭作用。 从组织学上讲， 光老化皮肤的特点就是出现大量退化的 弹性纤维， 退化的弹性纤维最终变质为无定形的物质。 随着慢性老化， 弹性纤维数量和厚度 少量增多， 超微结构有轻度改变。在光老化的皮肤里， 同弹性组织形成鲜明对照的是， 胶原 蛋白减少了。有证据表明 UV 光启动了胶原酶， 胶原酶水解胶联结组织， 导致破坏， 出现皱 纹。对于一般的老化， 成熟的胶原更为稳定并阻碍酶的降解， 变化很细微， 很少有深层皱纹 的出现。明显的光老化症状直到光曝晒后很多年才能出现， 所以光老化是最不引起重视的 病理之一。 到了 40 多岁、 50 多岁光老化症状出现时， 就有毁灭性的皮肤组织受损， 而这实际 上在 15 岁就开始了。由于紫外线是无所不在， 无孔不入的， 因此使用防晒及修复护肤品是 很有必要的。
通过以下方法可有效地使人体皮肤免受太阳辐射 ： 吸收 UV 光， 光散射， 光反射， 抑制自由基或不接触阳光暴晒。最通常的方法是 UV 光吸收剂和抑制自由基。世界各地的 许多防晒品含有 UVB 防晒剂， UVB 防晒剂可以避免 UVB 光暴晒产生的红斑。这些防晒品的 保护效率可以用 SPF 值来衡量。SPF 值越高， 那么对 UVB 的保护就更好。有些产生可保护 皮肤免受 UVA 波长的短波部分 (UVAII ： 320-340nm)， 但不保护 UVA 波长的长波部分 (UVA ： 340-400nm)， 而这部分长波可更深地穿透进入真皮产生细纹和皱纹。目前用在防晒品和护 肤品中的 UVA 有机防晒剂， 只能保护免受 UVA 短波长， 即 UVAII 波长 (320-340) 的伤害。 UVAI 光线是最具深层穿透性的紫外线， 因此能对皮肤的最深层造成伤害。有些没有被阻隔的 UV 光空透进皮肤， 产生自由基， 并对细胞产生负面影响。 最近的研究有力证明一些维生素如维 生素 E 和维生素 C 是抗氧化剂， 可以加强 UV 防晒剂的功能， 提供最佳的广谱防晒， 防止环境 的侵害和过早的皮肤老化。
防晒剂从机理上可分为物理防晒剂和化学防晒剂。物理防晒剂主要是靠反射作 用， 屏蔽掉紫外线来达到防晒的目的。 而化学防晒剂则是靠吸收紫外线， 使其转化为热量再 释放出来， 以达到防晒的功效。现在市面上较少纯物理的防晒霜， 一般产品都是结合物理 和化学防晒剂的混合产品， 这些产品就是结合了物理防晒剂和化学防晒剂的优点。物理防 晒剂的主要成分是二氧化钛和氧化锌， 氧化锌在皮肤科可用来治疗湿疹、 皮炎等疾病， 所以 以这种防晒剂为主的产品， 无刺激， 适合敏感肤质使用， 比较安全。当然并非物理防晒产品 就 100％不会过敏， 因为防晒霜中除了防晒剂以外， 还有其它辅料成分， 某些人可能也会对 这些成分过敏， 因此敏感肤质的人还是需要测试后再使用的。 同时， 物理防晒剂的防晒谱比 较广， 所以防晒能力比较强。 但是， 由于这两种物质的物理、 化学性质， 决定其只能配制成油 性的膏剂使用， 所以这种防晒霜比较油， 厚重不清爽， 油性的皮肤使用就可能会感觉不够舒 适。以化学防晒剂为主的产品质地比较细腻， 抹在皮肤上感觉比较清爽， 更适合油性皮肤， 但是不足是有些产品可能引起过敏。而且在紫外线作用下会分解、 裂变， 也即所谓的 “光 降解” ， 不同的防晒剂有不同的光降解率， 光降解作用降低了化学防晒剂对紫外线的防护作用。据测试， 目前在防晒化妆品中使用的化学防晒剂甲氧基肉桂酸异辛酯， 在经过 10 倍最 小红斑紫外线剂量辐射后， 大约有近 70％的光降解。化学防晒剂光降解是配方设计师很头 痛的问题。由于光降解， 配方中必须添加较高剂量的化学防晒剂已保证使用时有足够高的 SPF。对目前市场上防晒化妆品中的调查， 发现防晒功效成分存在这样或那样的问题， 总结 的情况如下。
物理防晒剂和化学防晒剂及其剂型应用的不足及问题如下介绍 ：
1. 物理防晒剂之优劣 ： 物理防晒剂是指能够反射紫外线的添加剂， 通常是无机化 合物。很多人认为添加物理防晒剂的防晒制品相对安全， 有些厂家甚至把 “物理防晒” 作为 卖点。①缺点 ： 物理防晒剂有些缺点如 ： 肤感、 手感不好， 特别是高 SPF 的产品， 必须添加大 量的二氧化钛、 氧化锌等， 在皮肤均匀铺展是个问题 ； 另外作为粉体剂型使用， 容易堵塞毛 孔。 ②优点 ： 物理防晒剂最大的优点是不会光降解， 其机理是反射紫外线， 本身是惰性的， 也 不存在皮肤吸收的问题， 这也是大家认为物理防晒剂比化学防晒剂安全的理由。
2. 化学防晒剂之优劣 ： ①缺点 ： 在紫外线作用下会分解、 裂变， 也即所谓的 “光降 解” ， 美其名曰 ： 光稳定性不高。 不同的防晒剂有不同的光降解率， 光降解作用降低了化学防 晒剂对紫外线的防护作用。据测试， 目前在防晒化妆品中使用的化学防晒剂甲氧基肉桂酸 异辛酯， 防晒效果很好， 但在经过 10 倍最小红斑紫外线剂量辐射后， 大约有近 70％的光降 解。 因此化学防晒剂光降解是配方设计师很头痛的问题。 由于光降解， 配方中必须添加较高 剂量的化学防晒剂已保证使用时有足够高的 SPF。另一方面， 化学防晒剂渗透入皮肤后， 降 解后的小分子， 对皮肤、 机体是否有毒副作用， 这问题一直很令人担忧。虽然官方经过严格 测试表示安全， 但是， 事实上防晒剂分解后的小分子还是对人体会有刺激性， 特别是高 SPF 值的产品。 ②优点 ： 但是， 化学防晒剂还是有它的长处， 化学防晒剂是溶于油相的， 即使在添 加量大的情况下， 使用感觉还是比物理防晒剂要好， 感觉轻透， 和其他护肤品差别不大。另 一方面， 不同的化学防晒剂紫外线特征吸收峰不同， 可以复配使用， 达到协同作用。但是目 前很多防晒化妆品中， 成分单一， 没有广谱效果。常用的化学防晒剂介绍如下 ： ①邻氨基苯 甲酸酯类、 水杨酸酯类， 是 UVB 的吸收剂， 吸收效率低， 对皮肤的刺激性大， 但价格低廉， 在 国内产品中较为常用 ； ②甲氧基肉桂酸酯， 吸收性能好， 在醇溶液中可较好地吸收 UVB ； ③ 二苯酮及其衍生物， 对 UVA、 UVB 具有一定的吸收作用， 对光和热稳定， 但吸收率低， 耐氧性 一般， 需要加抗氧化剂， 以羟苯甲酮最为常用， 但有一定的光毒性 ； ④甲烷衍生物， 适合防晒 系数较高的产品， 但光稳定性差， 紫外照射后大幅度降解， 对皮肤的刺激性较大， 致敏性强， 所以使用受到限制 ； ⑤樟脑系列， 以甲基苯亚甲基樟脑最为常用， 对 UVA 的吸收效果较好， 稳定性和化学惰性较好， 皮肤吸收少， 刺激小， 无光毒性和致突变性， 对紫外线的吸收比二 苯酮及其衍生物差。总之， 化学吸收剂重要的是紫外线吸收值的光学效果， 能防御红斑、 防 晒伤、 晒黑等作用， 但剂量过大往往对皮肤有较强刺激及损伤， 并可能引起表皮的衰退， 所 以其用量都有限制， 而物理防晒剂强调的是物理放射的散射的作用， 防晒效果较弱且影响 皮脂腺和汗腺的分泌。
3. 当前防晒产品剂型的不足
护肤产品在供给使用前， 均必须制成适合于各种应用的形式， 这种形式称为给药 的剂型， 简称制剂。 在应用中为了方便使用和达到最佳的护肤效果， 根据护肤产品的用途不 同， 同一种产品还可加工成不同的剂型来使用。 对于制剂的要求， 要求产品制成不同的剂型后， 能方便消费者使用， 使用舒适， 同时增加了产品的稳定性， 减少毒副作用， 且效果要好， 也便于产品的贮存、 运输和携带。目前市场上皮肤防晒产品常用的剂型有粉剂、 软膏剂、 乳 剂、 膜剂等， 物理防晒剂常制备成粉剂， 使用时涂抹在防晒部位， 利用反射的原理达到防晒 效果。 但是物理防晒剂型， 肤感、 手感不好， 而且在皮肤均匀铺展是个问题 ； 另外粉体剂型使 用， 容易堵塞毛孔。化学防晒剂常用乳膏剂、 乳剂剂型。化学防晒剂光稳定性不高， 不同的 防晒剂有不同的光降解率， 光降解作用降低了化学防晒剂对紫外线的防护作用。 另一方面， 化学防晒剂降解后的小分子， 更容易对皮肤产生刺激性。 而当前的剂型没能解决这些问题， 这就需要我们去寻找发现新型的防晒剂或用一种新的剂型来解决这些问题。
目前有研究者通过检测防晒剂， 发现防晒剂能吸收紫外线中可引起人产生急性皮 炎 ( 红斑 ) 和皮肤灼伤的波长为 290 ～ 320nm 的中波紫外线 (UVB) 和皮肤变黑的波长为 320 ～ 400nm 的长波紫外线 (UVA)。在防晒化妆品中但加入过多的紫外线吸收剂， 易对皮肤 产生刺激， 使皮肤过敏、 光敏、 起红疹、 皮肤发炎、 老化和变黑等。因此， 《化妆品卫生规范》 对 防晒剂的种类和使用量作了限制， 在化妆品中含量约为 1％～ 10％。防晒化妆品的副作用 除了皮肤反应如接触性皮炎、 接触性过敏和光过敏外， 专业医学资料有报道， 防晒剂能影响 维生素 D 的合成， 引起可观察到的维生素 D3 减少。长期使用 SPF 为 29 的防晒化妆品， 2年 后得到了同样的结论。由于防晒化妆品在皮肤上搽涂的面积大， 且承受烈日曝晒， 因此， 保 证产品的安全性非常重要。有研究在 4 年共检测防晒产品 380 份， 不合格率为 9.2％。其 中多次皮肤刺激性试验 ： 中 ( 度 ) 刺激性占 2.9％ ( 此级别为不合格产品 )、 轻 ( 度 ) 刺激 性 66.3％、 无刺激性 30.8％ ； 皮肤变态反应试验 ： 中度致敏占 2.4％、 轻度致敏 4.0％、 弱致 敏 5.0％、 未见皮肤变态反应 88.7％， 中度致敏和轻度致敏为不合格产品 ； 皮肤光毒性试验 结果均未见皮肤光毒性。4 年内检测的样品有 9.2％毒理学检验不合格， 说明有部分防晒化 妆品具有潜在不安全性。在 3 项毒理试验中， 皮肤变态反应试验的不合格率最高 (6.3％ ) ； 其次多次皮肤刺激性试验 (2.9％ )。
因此， 一种良好的皮肤防晒化妆品， 在使用过程中不仅要有防晒效果， 而且要安全 舒适， 产品稳定。 当然这些不仅仅与防晒功效成分的物理化学特性有关， 还与使用的载体有 很大的关系。 面对防晒剂致敏的问题， 只能降低防晒剂自化妆品中的含量， 而低的含量加上 防晒剂的不稳定， 光分解更加导致防晒化妆品的效果降低。如何使得防晒剂更好的应用于 化妆品中， 保持防晒剂良好的稳定性及降低其过敏性， 且达到很好的效果， 这就成为配方设 计师首要挑战的问题。
为此， 在化妆品行业中又诞生了一种新型载体 - 纳米乳 (nanoemulsion)。纳米乳 由 Schulman 从 20 世纪 40 年代开始研究， 直到 20 世纪 90 年代末才有药用纳米乳问世， 而纳 米乳真正在药用制剂中应用也就近几年的事。纳米乳以极微粒著称， 它是由油相、 水相、 乳 化剂和助乳化剂组成的乳滴粒径约为 10 ～ 100nm 之间的透明或半透明液体， 其乳滴分散在 另一种液体中形成胶体分散系统， 具有一定的乳光， 其乳滴大多为球形， 且大小比较均匀， 流动性良好， 经加热或高压灭菌或离心分离也不会使之分层， 通常属于热力学稳定系统。 纳 米乳和普通乳状液的两个根本不同在于 ： 首先， 普通乳液的形成一般需要外界提供能量， 而 纳米乳的形成是自发的 ； 其次， 普通乳液是热力学不稳定体系， 在存放过程中将发生聚结而 最终分为油、 水两相， 而纳米乳是热力学稳定体系， 不会发生聚结。
然而， 目前纳米乳在防晒及同步修复化妆品应用中也存在着问题 ： 在目前应用纳米乳作为防晒及同步修复化妆品的载体在国内外还是没有前例的 ； 如何选择毒性较低的乳 化剂和助乳化剂与配方防晒剂匹配， 从而降低产品的毒性和皮肤致敏性 ； 如何降低乳化剂 和助乳化剂的用量 ； 如何确定最佳匹配的乳化剂和助乳化剂， 提高产品中功效成分稳定性 ； 如何确定最佳的配方和制备工艺 ； 如何使中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米 乳中功效成分发挥更好的防晒作用及优势 ； 如何更好地选择和确定本产品中功效成分的种 类来配伍及应用剂量或浓度， 等等都是未解决的难题。本发明的工作就是确定好中长波紫 外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳组方、 各组分在纳米乳中的比例及其制备方法。 发明内容 1. 为了克服当前背景技术中存在的的缺点 ： (1) 化学防晒剂在紫外线作用下会分 解、 裂变， 光稳定性不高， 如， 二苯酮及其衍生物耐氧性一般， 需要加抗氧化剂 ； 甲烷衍生物， 适合防晒系数较高的产品， 但光稳定性差， 紫外照射后大幅度降解， 对皮肤的刺激性较大， 致敏性强。 (2) 目前很多防晒化妆品中， 成分单一， 达不到抵抗同时 UVA 和 UVB 的效果， 没有 广谱作用。 (3) 目前防晒护肤品中， 紫外线吸收剂含量较高， 而过多的紫外线吸收剂， 易对皮 肤产生刺激， 使皮肤过敏、 光敏、 起红疹、 皮肤发炎、 老化和变黑等。(4) 目前的防晒产品， 在 起到防晒作用的同时， 却不能同步对紫外线导致产生的自由基进行清除， 达到修复的效果。
本发明的目的是针对背景技术中存在的缺点和问题加以改进、 创新， 提供一种中 长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳及其制备方法。
2. 本发明的技术方案
(1) 本发明中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳是由下列组份制 成的 ( 用量为质量百分比 ) ： 肉豆蔻酸异丙酯 9.0 ％～ 13 ％、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 25.0％～ 33％、 聚甘油脂肪酸酯 8.5％～ 15％、 三重蒸馏水 33％～ 46％、 超氧化物歧化酶 0.002％～ 0.004％、 谷胱甘肽 0.25％～ 0.4％、 维生素 E 1％～ 3％、 辅酶 Q10 1.5％～ 3％、 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮 0.8％～ 1.6％、 甲氧基肉桂酸异辛 酯 2.0％～ 5.0％、 4- 甲基亚苄基樟脑 0.6％～ 2.0％、 乙二胺四乙酸二钠 0.03％～ 0.2％、 柠檬酸 0.05％～ 0.3％、 柠檬酸钠 0.5％～ 2.0％。
(2) 本发明优选质量百分比是 ： 肉豆蔻酸异丙酯 7.9％、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 31.5％、 聚甘油脂肪酸酯 10.5％、 三重蒸馏水 38.497％、 超氧化物歧化酶 0.003％、 谷胱甘 肽 0.3 ％、 维生素 E 2 ％、 辅酶 Q102 ％、 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮 1.3％、 甲氧基肉桂酸异辛酯 3.6％、 4- 甲基亚苄基樟脑 1.2％、 乙二胺四乙酸二钠 0.1％、 柠檬酸 0.1％， 柠檬酸钠 1.0％。
(3) 本发明的组方原则 ：
1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮是最有效的脂溶性 UVA 过滤剂， 是被美国 FDA 批准柜台出售的安全和有效的 UVA 防晒剂， 它可以非常有效的阻断 UVA， 从而可以提高防晒产品的 SPF 值。 4- 甲基亚苄基樟脑对甲氧基肉桂酸辛酯复配效果最 佳， 且 4- 甲基亚苄基樟脑可增加其在产品中的稳定性， 能够显著提高 SPF 指数。对人体皮 肤起到极有效的保护和修复作用。甲氧基肉桂酸辛酯是非常安全的油溶性 UVB 滤光剂， 有 较高的 UVB 消光系数， 也是全球范围内使用率最高的防晒剂之一， 它比其它化学成份更不 会引起过敏反应。皮肤延展性好， 长期使用可有效减少晒伤、 红斑等， 与其它滤光剂配合使
用， 能保护皮肤免受光致老化， 抑制肌肤表面色斑的形成。
紫外线会导致皮肤产生自由基， 而多余的自由基就能够通过多种渠道损害机体， 例如氧自由基能引起脂质过氧化， 过氧化脂质会与蛋白质交联， 产生不溶性蛋白质， 这种变 化以结缔组织中胶原蛋白最明显， 它能导致胶原变韧、 长度缩短、 使皮肤失去膨胀力即所谓 皱纹 ； 此外， 过氧化脂质在氧化酶的作用下能分解成丙二醛等物质， 并与磷脂酰乙醇胺交连 生成黄色色素， 然后再与蛋白质、 核酸等物质形成紫褐质即所谓老年斑。 其实紫褐质不仅出 现在面部， 亦出现在体内其他部位如脑、 心、 肝等。而 SOD 是超氧化自由基清除剂， 通过适当 途径对机体不断补充外源 SOD 能有效防止或延缓上述过程的发生。国内外已将 SOD 广泛应 用于化妆品， 经临床验证和长期使用表明， 不仅有抗皱、 祛斑、 去色素等作用， 还有抗炎、 防 晒、 延缓皮肤衰老的作用。据悉欧美、 日本等国的高级化妆品中均加入一定量的 SOD。目前 国内市场出现的含 SOD 化妆品有多种， 如大宝 SOD、 SOD 复合酶美容霜等。对 SOD 复合酶美 容霜所作的临床研究表明， SOD 复合酶美容霜对治疗皱纹有效率为 88.68％， 雀斑有效率为 87.80％， 粉刺有效率为 94.74％， 色素沉着有效率为 91.84％， 总有效率为 90.17％， 与对照 组相比有显著性差异。SOD 分子量在 32000 左右， 它能否被皮肤吸收， 上海第二军医大学用 125I 标记 SOD 进行外涂试验， 结果表明， SOD 能被皮肤吸收。根据这些结果， SOD 化妆品应 当是很好的。
谷胱甘肽是属于含有巯基的、 小分子肽类物质， 具有两种重要的抗氧化作用和整 合解毒作用。谷胱甘肽是由谷氨酸、 半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽， 它的分子量为 307.33。 最新研究表明， 谷胱甘肽能够纠正乙酰胆碱、 胆碱酯酶的不平衡， 起到抗过敏作用， 还可防止皮肤老化及色素沉着， 减少黑色素的形成， 改善皮肤抗氧化能力并使皮肤产生光 泽。
辅酶 Q10 又名 “泛醌” ， 是一种存在于多种生物体内的脂溶性天然维生素类物质， 它是细胞自身产生的天然抗氧化剂， 能提高有机体的免疫力， 是人体内不可缺少的参与代 谢的重要活性物质。 它的主要机理是细胞电子和质子的传递体， 参与蛋白质和脂肪代谢， 是 细胞呼吸和代谢为人体细胞产生能量所必需的激活剂。 它是一种人体肌肤本身就存在的天 然小分子， 能加速细胞更新， 激发细胞活性， 从而大大促进细胞摄取营养的能力。在护肤品 中添加辅酶 Q10， 能有效地帮助皮肤细胞主动吸收护肤品中的其它养分， 使护肤成份不再简 单地停留在肌肤表面， 真正实现护肤品的成份功效 ( 由外而内的功效 )。 辅酶 Q10 在对抗老 化、 减少皱纹、 恢复肌肤光泽弹性、 美白等方面具有独到的效果， 并能有效补充细胞能量、 延 缓肌肤老化、 修复自由基对细胞造成的损伤、 保护脆弱肌肤， 同时对促进细胞代谢功能、 清 除血液垃圾、 有效抑制黑色素、 改善暗沉肌肤等有一定效果。
维生素 E(Vitamin E， VE) 是一种具有广泛生理作用的脂溶性维生素， 也是一种良 好的皮肤营养剂及油溶性小分子抗氧化剂， 它可以有效营养和调理皮肤， 并迅速中断自由 基的连锁反应， 保护细胞膜的稳定性， 防止膜上脂质过氧化作用。 VE 还具有维持结缔组织弹 性， 促进血管的血液循环的作用。在体内还可调节激素正常分泌， 控制体内酸素消耗， 保护 皮肤粘膜等功能， 从而使皮肤滋润健美， 充满青春活力。VE 对保持皮肤代谢， 防止皮肤衰老 起着至关重要的作用， 也可预防面部产生黑褐色斑， 也即类脂褐色素的积累， 促进末端血管 的血液循环， 使皮肤有丰富的营养供应， 保持光泽滋润。
乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-Na2) 是一种重要络合剂， 用于络合体系中的金属离子和分离金属， 有助与保持功效成分的有效性。柠檬酸和二水合柠檬酸三钠能够组成良好的缓 冲体系， 能维持纳米乳体系 PH 值相对稳定， 且有利于功效成分有效发挥。并且柠檬酸属于 α 羟酸类， 本身也具有一定的色素溶解和移除作用， 对皮肤有一定得美容作用。
(4) 本发明中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳的制备方法
①按照配方量称取乙二胺四乙酸二钠、 超氧化物歧化酶、 谷胱甘肽置于容器中， 再 加入三重蒸馏水进行溶解后， 再依次加入柠檬酸和柠檬酸钠， 并将此溶液作为水相 (I)。
②按照配方量， 称取肉豆蔻酸异丙酯， 置于另一个容器中中， 依次加入维生素 E、 辅 酶 Q10、 UVB 防晒剂 4- 甲基亚苄基樟脑， UVA 防晒剂 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯 基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮， 以上物质在温水浴中超声震荡溶解， 再加 UVB 防晒剂甲氧基肉桂酸异 辛酯， 也置于超声振荡器中震荡超声使之完全溶解， 并将此溶液作为油相 (II)。
③按辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (S) ∶聚甘油脂肪酸酯 (C) ＝ 3 ∶ 1( 重量比 ) 的 比例， 置于另外容器之中 ； 充分混合均匀， 使之形成乳化剂 / 助乳化剂 (S/C) 混合物 (III)。
④按照油相 (II) ∶ S/C(III) ∶水相 (I) ＝ 18％∶ 42％∶ 40％ ( 质量百分比 ) 的比例， 先分别取水相 (I)、 S/C 混合物 (III) 置于容器中。
⑤将上述水相 (I)、 S/C 混合物 (III) 两液相充分混合后， 再在室温条件下或者自 然室温中， 将其放入超声振荡器中震荡并超声 2min 左右， 或者在室温 25 ℃条件下或者自 -1 然室温中， 启动定时恒温磁力搅拌器， 以 200rpm·min 的转速磁力搅拌 5min， 然后， 再在 此容器中直接加入油相 (II)， 并将整个体系在超声振荡器中超声 10min 左右， 或者在室温 -1 25℃条件下或者自然室温中， 启动定时恒温磁力搅拌器， 以 200rpm·min 的转速磁力搅拌 20min。即可形成中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳。
(5) 用法用量 ： 要用时， 取中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳适 量 ( 直径 1.5cm 左右 ) 涂于脸部。
(6) 贮藏 ： 密闭， 置阴凉干燥处保存。
3. 本发明的有益效果
本发明的突出的创新点是将防晒功效成分 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯 基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮与纳米乳载体技术成功结合应用， 形成中长波紫外线皮肤损伤同步修 复及防晒复合纳米乳， 这是前所未有。 防晒功效成分与纳米乳载体结合应用后， 防晒剂的稳 定性提高。本发明中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳的配制成分精简， 但 却广谱防晒。纳米乳粒径细微、 分布均匀、 感观性很好。同时， 本发明集防晒与修复紫外线 导致的皮肤损伤于一体， 防晒的同时且可达到皮肤修复的效果。 另外本发明成本低廉， 制备 工艺简单， 实际操作容易， 制备高效快速， 不需要特殊仪器设备， 全部完成时间不过 30 分钟 即可形成产品， 易于大规模产业化。 具体地说， 采用本发明技术制备出的中长波紫外线皮肤 损伤同步修复及防晒复合纳米乳所体现的有益效果主要表现为 ：
3.1 产品功效成分的稳定性大大提高
①光照的稳定性大大提高 ： 分别取中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳 米乳产品和乳液产品 ( 在完全相同的条件下将本发明组方功效成分配制成 )， 并分别置于 玻璃磨口扁形瓶中， 同时置于日光灯和自然光下连续照射 30 天， 按 0、 5、 10、 15、 30 天取样。 经过测定相关指标， 发现采用本发明技术制备出的中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒 复合纳米乳产品较中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒乳液产品光稳定性更高。②在不同温度条件下的敏感性实验 ： 分别取中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防 晒复合纳米乳产品和乳液产品， 并分别置于玻璃磨口扁形瓶中， 同时置于 0 ℃、 4 ℃、 25 ℃、 40℃、 60℃、 80℃温度下 30 天， 按 0、 5、 10、 15、 30 天取样。经过测定相关指标， 发现采用本发 明技术制备出的中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳产品较中长波紫外线 皮肤损伤同步修复及防晒乳液产品稳定性更高。
③暴露在空气中和室温自然存放的稳定性实验 ： 分别取中长波紫外线皮肤损伤同 步修复及防晒复合纳米乳产品和乳液产品， 并分别置于玻璃烧杯中， 同时置于室温空气中 ( 室温条件温度为 20-25℃， 相对湿度为 50％ -75％ )， 暴露 30 天， 按 0、 5、 10、 15、 30 天取样。 经过测定相关指标， 发现采用本发明技术制备出的中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒 复合纳米乳产品较中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒乳液产品稳定性更高。 室温稳定 性观察 ： 分别取中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳产品和乳液产品， 并分 别置于玻璃磨口扁形瓶中， 同时置于自然室温空气中 ( 室温条件温度为 25-32℃， 相对湿度 为 40-80％ ) 存放 30 天取样。经过测定相关指标， 发现采用本发明技术制备出的中长波紫 外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳产品较传统工艺配制的防晒乳液产品稳定性更 高。 ④高速离心分离试验 ： 分别取中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳 产品和乳液产品， 并分别置于高速离心机所配套的离心管中， 以 16000rpm·min-1 的速度离 心 30min， 经过测定相关指标， 发现采用本发明技术制备出的中长波紫外线皮肤损伤同步修 复及防晒复合纳米乳产品较传统工艺配制的防晒乳液产品稳定性更高。
3.2 产品的配方合理性大大提高 ： 本产品中采用法国从天然植物中提取的辛酸癸 酸聚乙二醇甘油脂和聚甘油脂肪酸酯， 且它们与纯净水相所占纳米乳体系近 90％的比例， 因此， 胶而不粘， 油而不腻， 浓而不稠， 特别是它们对皮肤的刺激性小， 安全性好， 副作用少， 无毒性作用。另外我们选用的防晒剂 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮是最有效的脂溶性 UVA 过滤剂， 而且效果比许多物理作用成分更好， 并可以保护细 胞和免疫系统。是被美国 FDA 批准柜台出售的安全和有效的 UVA 防晒剂， 它可以非常有效 的阻断 UVA， 从而可以提高防晒产品的 SPF 值。 它与 UVB 的过滤剂复配使用可以提高防晒产 品的功效， 其中和 4- 甲基亚苄基樟脑对甲氧基肉桂酸辛酯复配效果最佳。 4- 甲基亚苄基樟 脑可增加其在产品中的稳定性。产品中的修复成分如过氧化物歧化酶， 维生素 E 等在起到 防晒作用的同时， 可以加强 UV 防晒剂的功能， 提供最佳的广谱防晒。同时配方中的缓冲体 系有助于维持纳米乳的 PH 值， 提高系统的稳定性， 保证防晒效果。
3.3 产品具有双重作用 ： 本发明集防晒与修复紫外线导致的皮肤损伤于一体， 防 晒的同时且可达到皮肤修复的效果。 对于紫外线引起皮肤产生多余的自由基有很好的清除 作用， 防止了自由基对皮肤进一步的损失， 本发明产品配方功效成分对人体皮肤起到极有 效的保护和修复作用。
3.4 产品的防晒效果跟普通产品相比大大提高 ： 应用本发明研制的复合纳米乳与 传统工艺所配制的同类型同剂量功效成分的非纳米乳产品临床试用的结果表明， 中长波紫 外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳的防晒系数大大提高。
3.5 产品的感官性和使用舒适性大大提高 ： 纳米乳液作为两种互不相溶的液体按 一定的比例， 在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成热力学稳定的、 各向同
性的、 流动性好、 清澈透明、 晶莹剔透的、 有细微黄色的、 略带乳光的分散体系， 具有良好的 感官性， 且实际使用舒适性极佳。
3.6 产品防晒功效成分在载体的溶解性大大提高 ： 按照本发明的技术制备的中长 波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳， 在完全相同的条件下将同种美容功效成分 ( 如 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮 ) 进行溶解性试验， 发现功效 成分在纳米乳载体中的饱和溶解度明显高于传统的乳液载体产品， 其机制是纳米乳能大大 提高单位体积溶媒中的防晒功效成分的浓度和剂量， 不管是水溶性的防晒功效成分， 还是 油溶性的防晒功效成分， 在纳米乳液中都可以达到最大限度增溶量。
3.7 产品的安全性大大提高。采用本发明的纳米乳制备技术， 在使用效果相同或 更好的情况下， 降低了 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮防晒功 效成分在产品中的应用浓度， 减少传统方法的添加量， 这一方面使功效成分可能发生的皮 肤刺激性、 过敏反应、 毒副作用大大降低， 从而安全性大大提高， 另一方面， 1-(4- 叔丁基苯 基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮防晒功效成分在纳米乳载体中的稳定性大大提 高， 降低防晒功效成分降解为小分子， 减少了防晒剂对皮肤的致敏性， 提高了防晒剂的安全 性。 3.8 本产品成本减低， 工艺简单， 利于环保 ： 传统防晒产品工艺无论生产何种类型 防晒产品， 由于需要使用多种原料， 其油相和水相成分复杂， 工艺流程繁琐， 生产周期较长， 特别是油相和水相必须在高温条件下才能完成乳化等， 而本发明制备的复合纳米乳的配制 成分精简、 成本低廉、 制备工艺简单、 实际操作容易、 制备高效快速、 不需要特殊仪器设备， 不需要外界提供能量、 不需要加热。
4. 本发明具有以下作用和功能 ：
4.1 提高防晒功效成分在防晒护肤品中的稳定性。化学防晒剂在应用中存在裂解 的缺点， 在紫外线作用下会分解、 裂变， 光稳定性不高。 不同的防晒剂有不同的光降解率， 光 降解作用降低了化学防晒剂对紫外线的防护作用。据测试， 目前在防晒化妆品中使用的化 学防晒剂甲氧基肉桂酸异辛酯， 在经过 10 倍最小红斑紫外线剂量辐射后， 大约有近 70％的 光降解， 因此化学防晒剂光降解是配方设计师很头痛的问题。 由于光降解， 配方中必须添加 较高剂量的化学防晒剂保证使用时有足够高的 SPF。 而应用本发明的纳米乳技术配制， 其形 成的功效纳米乳则可显著地提高防晒剂的稳定性， 大大降低防晒剂的降解率。
4.2 提高防晒功效成分在应用中的安全性。有的防晒剂容易导致肌肤过敏。如 PABA( 对氨基苯甲酸 ) 会导致光变应性反应和接触性皮炎， 并且容易和美白成分反应， 形成 交叉过敏。其他诸如色斑生成、 肌肤瘙痒、 红肿等症状， 都与化学防晒剂的穿透性和刺激性 不无干系。化学防晒的过程， 其实也是一种氧化反应， 同样会生成各种肌肤不需要的废物， 停留在肌表。理论上讲， 无论哪种功效成分、 在超过其使用剂量或多次反复时， 均有可能引 起皮肤的异常反应 ； 特别是一些化学合成物质或异源性的生物大分子物质更是如此。 因此， 这些功效成分在应用时， 如果不采用相关的制剂或载体处理， 其产品自然无法保证其安全 性， 甚至出现严重的皮肤刺激或过敏或皮肤损伤。 而采用本发明的纳米乳处理后， 产品中的 防晒功效成分添加浓度可大大降低， 使用次数也明显减少， 另外由于纳米乳本身还有一定 抗菌作用， 不需添加化学防腐剂就能预防产品变质， 且能对皮肤表面存在的某些微生物有 一定抑杀作用， 使应用的安全性得以提高。
4.3 提高功效成分在产品中的相容性。功效成分根据其水溶性或者油溶性而被包 裹在不同的相中， 使得不同相中的功效成分不会彼此影响， 提高了配方的稳定性， 使得不相 容的功效成分也可在同一配方中应用。应用本发明的纳米乳技术配制时， 则可根据实际配 方的需要， 合理设计或添加任何功效成分或功效成分， 且形成的防晒功效纳米乳能保持其 良好的稳定性， 并大大提高或增强其作用效果。
4.4 提高功效成分的溶解性。 配制一定得防晒乳液或者防晒化妆品时， 功效成分必 须在产品中达到一定得浓度， 防晒功效成分才能在皮肤上发挥防晒的作用。 传统的防晒油， 是古老的防晒化妆品剂型， 油膜较薄， 不易持久保持且水溶性防晒成分不能加入， 油溶性成 分浓度较低。目前市场上常用的防晒乳液和膏霜， 大部分一种剂型只能容纳一种性质的功 效成分， 不能同时容纳水溶性和油溶性成分。 而使用本发明的纳米乳制备技术， 可促进不同 溶解性的功效成分增溶， 提高功效成分在产品中的溶解度。
4.5 提高产品的感官舒适性。 纳米乳液作为两种互不相溶的液体按一定的比例， 在 表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成热力学稳定的、 各向同性的、 流动性好、 清澈透明、 晶莹剔透的、 有细微黄色的、 略带乳光的分散体系， 具有良好的感观性。 其分子或 乳滴粒径绝大多数在纳米级 (10 ～ 100 纳米之间 )， 因此， 产品功效成分通过纳米乳技术配 制后再使用， 感觉更加细腻、 光滑、 润泽、 舒适。
4.6 提高组方的变动性。 一种很好的产品需要面对不同的消费人群， 也要根据实际 情况对配方进行变动， 如油性皮肤就不适用油性的防晒化妆品。通过使用本发明制备的产 品， 主要包括油相、 水相、 表面活性剂和助表面活性剂四个相， 通过这四个相液及亲水亲油 平衡值不同， 可根据需要得到水包油型纳米乳液 (O/W)、 油包水型纳米乳液 (W/O) 以及双连 续型纳米乳液。 因其剂型调整和转换方便， 因此可在实际应用中根据季节、 皮肤类型及功效 成分的理化特性， 配制不同的防晒修复纳米乳。
4.7 提高了产品配方的合理性。 为了提高功效成分和产品的稳定性， 我们选择的配 方功效成分共济协同， 同时相互提高了彼此的稳定性。 防晒剂 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲 氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮是最有效的脂溶性 UVA 防晒剂， 与 UVB 防晒剂 4- 甲基亚苄基樟 脑和甲氧基肉桂酸异辛酯防晒剂复配效果最佳。 4- 甲基亚苄基樟脑可增加其在产品中的稳 定性。同时 EDTA-Na2、 柠檬酸钠 - 柠檬酸缓冲系统提高了纳米乳产品的稳定性， 产品的配方 非常合理。另外本发明为了清除由紫外线照射皮肤产生的自由基， 在防晒配方中添加了抗 氧化成分， 可以及时清除自由基， 避免紫外线对皮肤进一步的损失。本发明在防晒的同时， 同步达到修复的效果。
4.8 降低了产品生产的复杂性。通过本发明制备的中长波紫外线皮肤损伤同步修 复及防晒复合纳米乳， 制备工艺简练、 技术操作简单， 省时省事 ； 且整个制备过程不需特殊 仪器和设备， 省力省钱 ； 而且， 进行本产品配制可在常温条件下自发形成防晒功效纳米乳体 系， 不需要电力和其它能源， 既可节约能源和成本， 又不污染环境。
4.9 本发明纳米乳液作为一种给药系统 (TDDS) 载体属热力学稳定系统， 在皮肤防 晒修复护肤品方面应用尚属首创。通过本发明在化妆品方面的应用， 可带动纳米乳在其它 的学科方面的应用。
4.10 本发明纳米乳技术是在 25℃左右的温度条件下配制， 因此对于保护不耐热、 高温功效成分的活性及含量、 特别是保护蛋白类、 肽类、 酶类、 细胞生长因子类等活性物质具有重要价值 ( 如本发明配方中的超氧化物歧化酶 )。对于这些功效成分在其它领域的应 用提供了一种很好的方法。
5. 本发明纳米乳制备的技术原理 ：
本发明由肉豆蔻酸异丙酯作为油相， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂， 聚甘 油脂肪酸酯为助乳化剂， 蒸馏水作为水相。而辛酸癸酸三甘油酯作为功效成分 1-(4- 叔 丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮等防晒剂的助溶剂， 乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-Na2) 是一种重要络合剂， 用于络合体系中的金属离子和分离金属， 有助与保持功效 成分的有效性。檬酸和二水合柠檬酸三钠能够组成良好的缓冲体系， 能维持纳米乳体系 PH 值相对稳定， 且有利于功效成分有效发挥。由于乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油 相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴， 而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是 防晒功效纳米乳形成的重要条件。 特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 各自特殊的理化特性， 使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇 甘油酯的界膜中， 形成复合凝聚膜， 以提高膜的凝固性和柔顺性， 并可增加与辛酸癸酸聚乙 二醇甘油酯的溶解度， 且进一步降低界面张力， 有利于形成更加稳定的复合纳米乳。 辛酸癸 酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制， 而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的 溶解度增大， 乳滴更容易进一步分散， 特别是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯 在肉豆蔻酸异丙酯和蒸馏水相界面进一步大量吸附， 使两者在连续相内的浓度降低， 界面 张力重新成为正值， 使之逐步形成稳定的中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米 乳。
本发明的主要防晒功效成份是 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮。1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮是最有效的脂溶性 UVA 过滤剂， 而且效果比许多物理作用成分来得更好， 并可以保护细胞和免疫系统。是被美国 FDA 批准柜台出售的安全和有效的 UVA 防晒剂， 它可以非常有效的阻断 UVA， 从而可以提高 防晒产品的 SPF 值。中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳的制备原理通过 origin7.0 软件绘制组方中各种防晒功效成分纳米乳的伪三元相图并对纳米乳区域面积相 对数值大小进行计算分析。 由于通过乳化剂和助乳化剂能够使油相和水相交融并形成纳米 乳滴， 而且助乳化剂可以插入到乳化剂的界膜中， 使之形成复合凝聚膜， 提高膜的凝固性和 柔顺性， 并可增加乳化剂的溶解度， 进一步降低界面张力， 有利于纳米乳形成后更加稳定。 考虑到乳化剂受溶解度的限制， 而助乳化剂能使乳化剂的溶解度增大， 乳滴更易分散， 特别 是乳化剂及助乳化剂在油相和水相界面进一步大量吸附， 使两者在连续相内的浓度降低， 界面张力重新成为正值， 使之逐步形成更加稳定的纳米乳。与此同时设法通过 1-(4- 叔丁 基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮等油溶性防晒剂溶解于油相肉豆蔻酸异丙酯 之中， 并在辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯形成的 S/C 混合物和蒸馏水等水溶 性成分的作用和参与下， 自然形成中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳。
配制时， 可按照功效成分的溶解性， 先分别将其溶解在相应的相液中。当油相、 乳 化剂、 助乳化剂确定了之后， 可通过伪三相图找出纳米乳区域， 从而确定它们各自的用量。 在油相、 水相、 乳化剂、 助乳化剂四个组分中， 一般可将乳化剂及其用量固定， 油相、 水相、 助 乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点， 在恒温制作相图。 通常的做法是 ： 将一定组成的油 相、 乳化剂、 助乳化剂混合溶液用水相进行滴定。每次加水相时用滴管进行滴定， 同时进行搅拌， 然后仔细观察是否是透明的纳米乳或是混浊的纳米乳。在加入水相使纳米乳达到完 全平衡后， 纳米乳应该是透明、 澄清、 流动、 且带有乳光的液体。当然， 也可将乳化剂和助乳 化剂混合溶液作为正三角形的一个顶点， 则油相和水相作为正三角形的另外两个顶点组成 伪三相图。
水包油型 (O/W) 纳米乳的具体制备方法和基本步骤是 ： 先选择油相和亲油乳化 剂， 并按照一定的比例将该亲油乳化剂溶于油相中， 不断搅拌， 使之完全混合 ； 将此混合液 体缓慢加入水相中， 不断搅拌 ； 如已知助乳化剂的用量， 则可将其直接加入水相中， 如不知 助乳化剂的用量， 则可用此助乳化剂滴定上述油水混合液体， 直至变为澄清透明为止即得 水包油型纳米乳。
6. 本发明的分析鉴定 ：
6.1 肉眼外观观察 ： 空白纳米乳液外观无色或微微淡蓝色、 澄清透明、 可见乳光、 具有一定的流动性。 中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳外观无色或微微淡 黄色、 澄清透明、 可见乳光、 具有一定的流动性。
6.2 纳米乳的电镜形态观察 ： 先将 2-3 ％的磷钨酸钠溶液滴加到蜡板上， 另将中 长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳滴加到铜网正面， 用滤纸吸去过多的样品 液， 将铜网正面朝下盖到染液滴上， 负染 30min， 取出铜网， 用滤纸吸取过多染液， 将铜网正 面朝上置于玻璃皿中自然晾干 2 小时后， 在透射电子显微镜下进行形态观测并照相。纳米 乳的电镜普通形态通常黑色物质为纳米乳小滴， 而纳米乳负染形态白色物质则为纳米乳小 滴， 背景为黑色。 6.3 纳米乳粒径大小、 分布及电位测定 ： 采用马尔文测定方法， 取纳米乳 2ml 注入 测试杯中， 通过粒径分析仪测定纳米乳粒子的粒径大小和分布及 zeta 电位。通常， 纳米乳 粒子的平均粒径为 10 ～ 100nm 之间， 中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳粒 径分布集中在 60nm 左右， 符合纳米乳的特点。
6.4 纳米乳中 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮的测定 ： 精密称取中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳适量， 分别置 25mL 量瓶中， 加 入丁二醇或丙二醇稀释至刻度摇匀， 作为供试品溶液。 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯 基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮等防晒功效成分的含量测定及有关物质检查含量测定参照其质量标准 及含量测定方法进行含量测定， 通过检测 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮占总含量的 1.2％， 符合 《化妆品卫生规范》 对防晒剂使用量作的限制。
6.5 纳米乳类型的鉴定 ： 采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红 ( 油性染料 ) 和亚甲蓝 ( 水溶性染料 ) 在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的 类型 ： 水溶性染料在 O/W 纳米乳扩散快， 因为 O/W 纳米乳连续相为水相， 水溶性染料在水相 比在油相扩散快， 同样道理， 油溶性染料在 W/O 纳米乳扩散快。通过鉴定本发明复合纳米乳 为水包油型纳米乳。
7. 本发明的制备注意事项 ：
7.1 产品配制时所用容器必须按照规定严格清洗和消毒， 最好采用强酸浸泡后水 冲， 再清水洗涤干净， 后用蒸馏水浸泡晾干， 再置于烘箱高温消毒干燥后备用， 制备过程避 免接触重金属和 Fe 离子以及含可释放甲醛的防腐剂等物质， 设备应用纯不锈钢， 配方水等 成分不得带入金属离子， 以免影响产品质量和稳定性。
7.2 因目前同种防晒功效成分和原料的质量标准不完全相同， 特别是含量和纯度 存在一定差异， 因此， 在进行产品配制时， 务必高度注意原料的质量和来源。在最后确定配 方原料和制备方法后， 原则上不要再更换原料来源和品质， 以免影响产品质量、 稳定性和使 用效果。
7.3 严格按照上述剂量和方法进行配制。 在进行该产品配制时， 应根据上述流程顺 序添加， 其添加剂量务必要求准确无误， 而且， 油相配制过程中各种油溶性防晒功效成分或 添加剂原料加入顺序不能出错， 且一定要等上一种加入的原料充分溶解后才能再加入下一 种原料， 以免出现浑浊， 影响整个纳米乳体系的配制。
7.4 在配制本发明复合纳米乳时需要选择和确定 S/C 质量比 (km 值 )， 而确定 S/ C 质量比 (km 值 )1、 2、 3、 4， 是需要进行滴定水油两相的二元液试验并通过伪三元相图分析 后才能最后确定， 只有在确定并计算出得到最大的纳米乳区域的 km 值， 才是较为理想的 km 值。 上述制备方法已通过试验确定 Km 值为 3， 但在实际进行产品配制时， 表面活性剂 (S) 和 助表面活性剂按此比例仍须在进行混合后还要再充分混匀， 以免影响配制效果和质量。
7.5 油 相 肉 豆 蔻 异 丙 酯 (IPM) 在 溶 解 油 溶 性 防 晒 功 效 成 分 (1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮和 4- 甲基亚苄基樟脑时的溶解速度通常较慢， 为 提高工作效率或溶解速度， 在有条件的情况下， 可采用超声进行震荡并稍加热的方式以加 速功效成分或添加剂的溶解， 切记不要用高温溶解的方法， 以免破坏功效成分。 7.6 由于液态溶液的比重或密度不同的关系， 在进行产品配制时， 所选配制容器的 容量一定要稍大于实际配制的产品量， 如配制 100g 产品， 需要选择 150-200mL 的配制容器， 这样， 既便于各成分充分混合和溶解， 也便于超声震荡或者搅拌混匀， 而不至于往外溢出。
7.7 空白纳米乳本身虽具有一定的抑制细菌生长的特点， 但由于产品配方中未有 另外添加防腐剂， 故在进行产品配制时， 除配制容器必须进行严格清洗和消毒外， 具体配制 时也应严格按照操作规程， 尽可能在无菌条件下并按照无菌操作要求进行操作， 避免产品 纳米乳产品受到污染， 影响产品质量。
7.8 配制完成的产品务必要避光包装、 并尽可能置于阴凉、 干燥、 通风、 避光处保 存。 另外， 产品平时使用后， 无须置于低温或冰箱保存， 但务必加盖密封严实， 放置于自然室 温即可。
7.9 油相、 水相、 乳化剂、 助乳化剂的比例非常关键， 本发明设计的油相、 水相、 乳化 剂、 助乳化剂的比例仅针对某一种或两种功效成分而定， 实际配制其它功效纳米乳时， 可根 据配制过程中出现的具体情况适当调整油相、 水相、 乳化剂、 助乳化剂的比例， 但上下最好 不要超过 5％， 通常调整 2-3％的比例即可。
7.10 纳米乳虽然属于热力学稳定系统， 但是温度过高和过低则直接影响到它的稳 定性， 低温时乳化剂主要分布在水相， 高温时则主要分布在油相。温度的升高， 由于乳化剂 的亲油性增大、 亲水性减弱， 形成反胶团， 因此非离子乳化剂的亲水基与水形成的氢键强度 减弱， 甚至断裂， 将导致乳化剂从水溶液中析出， 即产生浊点现象。 温度降低， 由于非离子乳 化剂的亲水性大于亲油性， 它与水形成正胶团， 因此， 也将产生类似的浊点现象。只有当体 系处在某个中间温度， 非离子乳化剂则能形成层状胶团， 从而真正达到平衡， 体系也维持平 衡和稳定。因此， 要求配制好的功效纳米乳在常温下保存。
附图说明
图 1. 中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳的制备工艺流程及技术路线。 具体实施方式
中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳
各原料优选质量百分比是 ： 肉豆蔻酸异丙酯 7.9 ％、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 31.5％、 聚甘油脂肪酸酯 10.5％、 三重蒸馏水 38.497％、 超氧化物歧化酶 0.003％、 谷胱甘 肽 0.3％、 维生素 E 2％、 辅酶 Q10 2％、 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮 1.3％、 甲氧基肉桂酸异辛酯 3.6％、 4- 甲基亚苄基樟脑 1.2％、 乙二胺四乙酸二钠 0.1％、 柠檬酸 0.1％， 柠檬酸钠 1.0％。
中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳的制备方法 ( 以配制 100g 为 例)：
1) 用分析天平分别准确称取乙二胺四乙酸二钠 0.1g、 超氧化物歧化酶 0.003g、 谷 胱甘肽 0.3g 置于经过洗消过的 100mL 三角烧瓶之中， 再加入 38.497g 三重蒸馏水进行充分 溶解后， 再依次加入 0.1g 柠檬酸和 1.0g 柠檬酸钠， 以上物质的溶解可以置于 CQ-10 超声 震荡器中进行超声震荡加速溶解， 以上每种加入物质均需要完全溶解以后再加入下一种物 质， 用彩色记号笔清楚地标记为水相 (I)40g， 并将此溶液作为水相。
2) 用分析天平准确称取 7.9g 重量的肉豆蔻酸异丙酯， 置于另一个经过洗消过的 50mL 三角烧瓶之中， 依次加入 2g 维生素 E， 2g 辅酶 Q10， 1.2g 油溶性 UVB 防晒剂 4- 甲基亚 苄基樟脑， 1.3g 脂溶性 UVA 防晒剂 1-(4- 叔丁基苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二 酮， 以上物质在温水浴中超声震荡溶解， 再加入 3.6g 油溶性 UVB 防晒剂甲氧基肉桂酸异辛 酯， 也置于超声振荡器中震荡超声使之完全溶解， 并用记号笔清楚标记为油相 (II)18g。
3) 按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (S) ∶聚甘油脂肪酸酯 (C) ＝ 3 ∶ 1( 重量比 ) 的比例， 分别准确称取 31.5g 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和 10.5g 聚甘油脂 肪酸酯， 并将两者置于第三个经过洗消过的 50mL 洁净三角烧瓶之中 ； 加盖， 并将此三角烧 瓶迅速置于液体快速混合器上， 打开液体快速混合器， 并将其调至 II 档， 充分混合均匀， 使 之形成乳化剂 / 助乳化剂 (S/C) 混合物， 3-5min 后， 关闭液体快速混合器， 取下三角烧瓶， 并 用记号笔清楚标记为 S/C 混合物 (III)42g。
4) 按照油相 (II) ∶ S/C(III) ∶水相 (I) ＝ 18％∶ 42％∶ 40％ ( 质量百分比 ) 的比例， 先分别取水相 (I)40g、 S/C 混合物 (III)42g 置于第四个经过洗消过的 200mL 洁净 三角烧瓶之中。
5) 将上述水相 (I)、 S/C 混合物 (III) 两液相充分混合后， 再在室温 25℃条件下或 者自然室温中， 将其放入超声振荡器中震荡并超声 2min 左右， 或者在室温 25℃条件下或者 -1 自然室温中， 启动定时恒温磁力搅拌器， 以 200rpm·min 的转速磁力搅拌 5min， 然后， 再在 此容器中直接加入油相 (II)18g， 并将整个体系在超声振荡器中超声 10min 左右， 或者在室 -1 温 25℃条件下或者自然室温中， 启动定时恒温磁力搅拌器， 以 200rpm·min 的转速磁力搅 拌 20min。
6) 关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器， 取下 200mL 三角烧瓶， 观察其外观如是无色、 清亮透明、 流体性和分散性好、 有明显可见乳光者， 即为 100g 中长波紫外线皮肤 损伤同步修复及防晒复合纳米乳。
7) 将此 100g 中长波紫外线皮肤损伤同步修复及防晒复合纳米乳迅速分装于不同 规格的避光玻璃容器之中， 加盖， 消毒， 包装， 并置于干燥、 通风、 阴凉的室温之中保存即可。
8) 按照国际或国内或企业相关标准和要求， 从上述分装产品中随机抽样， 并进行 国家有关部门要求的相关系统检测， 待判断或评价其符合国家相关规定和标准后， 即可作 为产品上市销售。
* 备注 ： 所有实施步骤和操作过程均在洁净而无菌的环境中进行， 且操作人员应 严格按照无菌操作规程进行。
本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述， 并非对本发明 构思和范围进行限定， 在不脱离本发明设计思想的前题下， 本领域中工程技术人员对本发 明的技术方案作出的各种变型和改进， 均应落入本发明的保护范围， 本发明请求保护的技 术内容， 已经全部记载在权利要求书中。