具体实施方式
下面参照附图描述本发明的实施方式。所述实施方式可不脱离本发明的范围而做适当的改变。本发明人关注的是具有凉性作用的一组化合物作为抗腹泻组合物,以及检测化合物的有效性以进行验证。
一些凉性物质包括薄荷醇派生物,已知具有驱蚊效果;但是,其大多数生理活性尚不为所知,且没有关于凉性物质对于肠道Cl-分泌抑制效果的报道。如果凉性物质被证实具有抑制Cl-分泌的效果,则可认为其具有抗腹泻效果。因此,检测了凉性组合物是否具有抑制肠道Cl-分泌的效果。
按照下述方式准备大肠粘膜。脱颈椎处死小鼠。剖腹后,切割盲肠边缘部,分离具有小肠和大肠的盲肠。用剪刀切开盲肠,成为片状。为了完全去除盲肠内容物,用镊子夹紧盲肠并用缓冲溶液清洗。然后,覆有橡胶的平皿中放入替代溶液,盲肠以浆膜一侧向上附着于其上。平皿中缓冲溶液持续通入95%O2/5%CO2的条件下,采用镊子剥离肌层,形成具有粘膜和粘膜下层的样品。样品分成四片备用。
采用此样品进行电学分析。图1为灌流室(Ussing chamber)内短路电流(Isc)测量的一个实施方式的图例。将粘膜样品置于两个含有5ml缓冲液的灌流型室之间(窗面积:0.2cm2)。由于测量电势不同,一对氯化亚汞电极通过1MKCl/2%琼脂盐桥与每一室连接。为了通过电流,装配由1MNaCl/2%琼脂盐桥连接的Ag/AgCl电极。这些电极与电压钳装置相连接,并且测量短路电流(Isc)。对于Isc,从粘膜侧到浆膜侧的电流为正。
即将加入的溶液被制备为原液,使得每一种溶液的浓度比所需最终浓度高1000倍。更明确地,腺苷酸环化酶激活剂(forskolin,FK)溶于DMSO制备为浓度5mM;河豚毒素溶于蒸馏水配制成浓度为300μM的溶液;凉性组合物溶于DMSO配制浓度是1000mM,500mM,150mM,50mM,和20mM;布美他尼(bumetanide)溶于DMSO配制浓度为50mM。
图2为曲线图,显示在使用FK后,同对照组相比,在浆膜侧给予薄荷醇,与对照组比较,对Isc的效果。当能够增加细胞内cAMP水平的FK用于浆膜侧时,Isc显著增加了。至少部分这样的cAMP依赖性Isc增加归因于Cl-分泌机制的激活。随后,当500μM的薄荷醇用于浆膜侧的时候,Isc显著下降了。Isc的下降值为72.07±6.78μM。
本发明的抗腹泻组合物,其抗腹泻医药组合物,或者含有抗腹泻组合物的饮食物,如果需要,可以包括附加的各种医药成分,或者可以组合应用。这种医药成分的种类和总量没有限制。例如,可以使用抗酸剂、健胃剂、助消化剂、抑制胃肠胀气剂、其它抗腹泻成分、止痛剂和止痉挛剂、维生素、氨基酸以及其它中草药。本发明添加成分适用的特别的例子在下面示出。
抗酸剂的例子包括镁基抗酸剂,例如干氢氧化铝凝胶,铝矽酸镁盐,硅酸铝镁盐(magnesium aluminometasilicate),硅酸铝,水滑石,水合氧化镁铝(magnesia alumina hydrate),氢氧化铝凝胶,氢氧化铝和碳酸氢钠共同沉淀产品(coprecipitation product),氢氧化铝-碳酸镁共同干燥凝胶,氢氧化铝-碳酸钙-碳酸镁共同沉淀物,碳酸镁,氧化镁,氢氧化镁,硅酸镁,和氢氧化镁-硫酸铝钾共同沉淀物;钙基抗酸剂,例如无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、沉淀碳酸钙、乳酸钙和氢氧化钙;钠基抗酸剂,例如碳酸氢钙、柠檬酸钠和乙酸钠;阴离子交换树脂,例如聚胺甲烯树脂(polyamino methylene resins);氢离子受体拮抗剂,例如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)和甲氰米胍(cimetidine);质子泵抑制剂;此外,胃粘液素、乌贼骨(squid bone)、杂色鲍(Haliotisdiversicolor)、牡蛎、氨基乙酸、氨基乙酸二氢氧化铝(dihydroxyaluminumaminoacetate)、莨菪(scopolia)提取物,等等。
健胃剂的例子包括中草药,例如八角(aniseed)、芦荟、茴香(fennel)、姜黄(turmeric)、乌药根(linderae radix)、蓝萼香茶菜(Rabdosia japonica)、黄芩、黄柏、黄连、制大蒜、莪术、广藿香、金鸡纳皮、马钱子、中国姜(Zingiberofficinale)、菖蒲(calamus root)、干姜、枳(trifoliate orange)、青皮(immatureorange)、肉桂、龙胆草(gentian)、红参、玉兰皮、吴茱萸、胡椒、非洲防己(calumba)、牛奶菜(condurango)、花椒、草果(Hedychium spicatum)、紫苏籽(perilla seed)、砂仁(amomum seed)、生姜(ginger)、白豆蔻(cardamon)、橘络(Citrus reticulata)、水菖蒲(sweet-flag root)、百金花(Centaurium minus)、当药(swertia herb)、苍术(atractylodes lancea rhizome)、紫苏草(perilla herb)、八角茴香(star anise)、大黄、竹节参(Panax japonicus rhizome)、丁香、温州蜜柑皮(citrus unshiu peel)、辣椒(capsicum)、苦橘皮(bitter orange peel)、动物胆汁、苦木(picrasma wood)、肉豆蔻、人参、薄荷、荜苃(Piper longum)、白术(atractylodes rhizome)、蛇麻(hop)、马钱子提取物、睡菜(Menyanthestrifoliata)、凤毛菊根(saussurea root)、益智仁(bitter cardamon)、日本龙胆(Japanese gentian)、高良姜(Alpinia officinarum rhizome)、苦参(sophora root)、罗氏盐肤木(Rhus javanica)、山楂果(crataegus fruit)、杨梅(Myrica rubra)、野桐皮(mallotus bark)、苍儿茶(gambir)、梅(Prunus mume)、肉桂籽(cassiaseed),和天竺葵草(geranium herb);拟副交感神经剂,例如肉毒碱(carnitine)、新斯的明(neostigmine)、乌拉坦碱(bethanechol)、卡普氯胺(carpronium)和妥拉苏林(tolazoline);抗多巴胺药物,例如胃复安(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)和舒必利(sulpiride);曲美布汀(trimebutine)、谷氨酸(glutamic acid),等等。
助消化剂的例子包括淀粉消化酶、蛋白质消化酶、脂肪消化酶、纤维素消化酶、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、oxycholanic酸盐酸盐、胆汁酸、胆汁粉、胆汁提取物、去氢胆酸(dehydrocholic acid)、动物胆汁,等等。上述酶的例子包括淀粉酵素、胰液素、胃液素、唾液淀粉酶、β-牛乳糖、淀粉酶、胰岛素、木瓜蛋白酶、蛋白酶、脂肪酶、纤维素酶、胰液素,等等。
抗胃肠胀气剂的例子包括调整肠道功能的细菌成分,苍儿茶(gambir),梅(Prunus mume),肉桂籽(cassia seed),天竺葵草(geranium herb),等等。
其他抗腹泻剂包括利凡诺(acrinol),黄连素氯化物(berberine chloride),邻甲氧基苯酚(guaiacol),木馏油(creosote),甲基水杨酸(phenyl salicylate),邻甲氧基苯酚碳酸盐(guaiacol carbonate),黄连素单宁酸盐(berberine tannate),铋碱式水杨酸盐(bismuth subsalicylate),铋碱式硝酸盐(bismuth subnitrate),铋碳酸盐(bismuth subcarbonate),铋五倍子酸盐(bismuth subgallate),丹宁酸,白蛋白单宁酸盐,亚甲基麝香草酚丹宁酸(methylenethymoltannin),高岭土,天然硅酸铝,羟萘甲酸铝(aluminum hydroxynaphthoate),胶质,药用碳粉,沉淀碳酸钙,乳酸钙,磷酸氢钙,苍儿茶,梅(Prunus mume),黄柏,黄连,苦参(sophora root),天竺葵草,罗氏盐肤木(Rhus javanica),山楂果(crataegus fruit),当药(swertia herb),杨梅(Myrica rubra),等等。
止痛剂和止痉挛剂的例子包括盐酸罂粟碱,氨基苯甲酸乙酯(ethylaminobenzoate),氢溴酸东莨菪碱,甲基溴化东莨菪碱,延胡索(corydalis tuber),甘草,玉兰皮(magnolia bark),芍药根(peony root),噻哌溴铵(timepidiumbromide),氧苯环亚胺盐酸盐(oxyphencyclimine hydrochloride),盐酸双环胺(dicyclomine hydrochloride),盐酸美噻吨(methixene hydrochloride),溴化甲基阿托品,1-茛菪碱甲基溴化物(1-hyoscyamine methylbromide),溴双苯酯铵(methylbenactyzium bromide),颠茄(belladonna)提取物,赛茛菪(scopolia)提取物,二苯哌啶甲基二氧戊烷碘(diphenylpiperidinomethyldioxolan iodide),东莨菪根总生物碱柠檬酸盐(total alkaloid citrate of scopolia rhizome),等等。
维生素的特别的例子如下。维生素A的例子包括视黄醛,视黄醇,视黄酸,胡罗卜素,去氢视黄醇,番茄红素,它们药学上可以接受的盐,等等。(例如视黄醇醋酸盐,视黄醇棕榈酸盐等等),等等。维生素B的例子包括硫胺,二硫胺,滋硫胺(dicethiamine),辛硫胺(octotiamine),赛可硫胺(cycotiamine),双异丁硫胺(bisibutiamine),双苯酰硫胺(bisbentiamine),丙硫硫胺(prosultiamine),苯磷硫胺(benfotiamine),呋喃硫胺(fursultiamine),核黄素(riboflavin),黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide),吡哆醇(pyridoxine),吡哆醛(pyridoxal),羟钴胺素(hydroxocobalamin),氰钴维生素(cyanocobalamin),甲钴胺(methylcobalamin),脱氧腺病毒钴胺素(deoxyadenovirus cobalamine),叶酸(folic acid),四氢叶酸(tetrahydrofolic acid),二氢叶酸(dihydrofolic acid),烟酸(nicotinic acid),烟酰胺(nicotinamide),烟醇(nicotinyl alcohol),泛酸(pantothenic acid),泛酸醇(panthenol),生物素(biotin),胆碱(choline),肌醇(inositol)或者它们药学上可以接受的盐(例如硫胺素盐酸盐,硫胺素硝酸盐,滋硫胺盐酸盐,呋喃硫胺盐酸盐,核黄素丁酸盐,核黄素磷酸钠,黄素-腺嘌呤二核苷酸钠,吡哆醇盐酸盐,吡哆醛磷酸盐,吡哆醛钙磷酸盐,羟钴胺素盐酸盐,羟钴胺素醋酸盐,泛酸钙,泛酸钠等),等等。维生素C的例子包括抗坏血酸,异抗坏血酸,及其派生物或药学上可以接受的盐(例如抗坏血酸钠,异抗坏血酸钠,等),等等。维生素D的例子包括钙化醇,胆钙化醇(cholecalciferol),羟基胆钙化醇(hydroxycholecalciferol),二羟基胆钙化醇,二氢速甾醇(dihydrotachysterol),及其药学上可接受的盐,等等。维生素E的例子包括生育酚和其派生物,辅酶Q派生物和其药学上可接受的盐(生育酚醋酸盐,生育酚烟酸盐,生育酚琥珀酸盐,生育酚钙琥珀酸盐,等),等等。其他维生素的例子包括橘皮苷(hesperidin),肉毒碱(carnitine),阿魏酸(ferulic acid)γ-阿魏酸脂(γ-orizanol),乳清酸(orotic acid),芸香苷(rutin),圣草枸橼苷(eriocitrin),其药学上可接受的盐(肉毒碱氯化物等),等等。
氨基酸的例子包括亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,蛋氨酸,苏氨酸,丙氨酸,苯丙氨酸,色氨酸,赖氨酸,天冬酰氨酸,天冬氨酸,丝氨酸,谷氨酸盐,谷氨酸,脯氨酸,酪氨酸,半胱氨酸,组氨酸,鸟氨酸,羟脯氨酸,羟赖氨酸,牛磺酸,它们药学上可接受的盐(天冬氨酸钾盐和天冬氨酸镁盐的等比例混合物,半胱氨酸盐酸盐,等),等等。
中草药的例子包括制大蒜,人参,薏苡仁,甘菊,肉桂皮,葛根汤(kakkonto),麻黄(ephedra herb),南天竹(Nandina domestica),日本山樱(Prunus jamasakura),远志(polygala root),甘草,杏仁,车前子,车前草,石蒜(Lycoris radiata),美远志(senega),吐根(ipecac),贝母(fritillaria bulb),苍儿茶,茴香(fennel),黄芩,瓜蒌籽(trichosanthes seed),牛黄(oriental bezoar),五味子,细辛(asiasarum root),紫苑(Aster tataricus),麝香,北沙参(Glehnialittoralis),生姜,桑白皮(mulberry bark),紫苏草,竹节参(Panax japonicusrhizome),温州蜜柑皮(citrus unshiu peel),麦冬(ophiopogon tuber),半夏(pinellia tuber),等等。
上述添加成分的量可以根据各种因素进行变化,包括所需疗效、年龄和主体的病情。例如,以抗腹泻组合物、抗腹泻医药组合物、或含有抗腹泻组合物的食物为基础,其量可以是0.001到80重量%,优选0.001到30重量%,更优选0.001到10重量%。
本发明所提供的抗腹泻组合物、抗腹泻医药组合物、或含有抗腹泻组合物的饮食物的剂型没有限制,任何常用剂型均可以。本发明所提供的抗腹泻组合物、抗腹泻医药组合物、或含有抗腹泻组合物的饮食物通常为固态、半固态、或者液态配方;固态或液态配方(例如煎煮剂,灌注剂等等)为优选,固态配方最优选。例如,本发明的配方可以是片剂形式(包括非包衣片,糖衣片,口含快速崩解片,口含速溶片,咀嚼片,泡腾片,菱形片,滴丸,覆膜片,等等),丸剂,颗粒剂,细颗粒剂,粉末,硬胶囊,以及软胶囊,更优选片剂,特别优选的剂型包括口含快速崩解片,口含速溶片,咀嚼片等等,当腹泻症状出现时,这些可不用水而容易服用,或者包括糖衣片,覆膜片等等的剂型,这些可以阻挡令人不愉快的味道。
除了上述成分外,本发明所提供的抗腹泻组合物、抗腹泻医药组合物、或含有抗腹泻组合物的饮食物,可根据应用、剂型等,适当地包括任何通常可用于药品、准药品和饮食物中的成分,只要本发明的疗效,药物稳定性等方面不受影响即可。例如,这样的成分可为,但不限于载体成分或者添加剂。可加入固态组方中的载体成分或添加剂的例子包括赋形剂,分解剂,粘合剂,润滑剂,抗氧化剂,包衣剂,着色剂,调味物质,表面活性剂,塑形剂,甜味剂,矫味剂,助崩解剂,发泡剂,吸附剂,防腐剂,湿润剂,抗静电剂,等等。可以加入到液态组方中载体成分或添加剂的例子包括溶剂,pH调节剂,清新剂,悬浊剂,消泡剂,增稠剂,助溶剂;以及如上所述的表面活性剂,抗氧化剂,着色剂,甜味剂,和调味剂;此外,防腐和抗菌物质,螯合剂,增溶剂或加溶剂,稳定剂,流化剂,乳化剂,增稠剂,缓冲剂,等渗剂(isotonizing agents),分散剂,等等。这些适用成分的特别的例子如下所示,但并不限于此。
赋形剂包括糖醇例如D-山梨醇,甘露醇和木糖醇;糖类,例如葡萄糖,蔗糖,乳糖,和果糖;结晶纤维素,羧甲醚纤维素钠(carmellose sodium),交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium),磷酸氢钙(calcium hydrogenphosphate),小麦淀粉,米淀粉,玉米淀粉,马铃薯淀粉,糊精,β-环式糊精,轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid),氧化钛,硅镁铝(magnesiumaluminometasilicate),滑石,高岭土,等等。优选的赋形剂为,但不限于甘露醇,交联羧甲基纤维素钠,轻质无水硅酸。
分解剂的例子包括低取代羟丙基纤维素,羟甲基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,羟丙基淀粉,部分预凝胶淀粉,等等。
粘合剂的例子包括甲基纤维素,乙基纤维素,羟基丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,以及其他纤维素派生物,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,丙烯酸基聚合物,凝胶,阿拉伯树胶,支链淀粉(pullulan),预凝胶淀粉(pregelatinizedstarch),琼脂,黄芪胶,藻酸钠,丙二醇藻酸盐,等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸,硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酸聚烃氧酯(polyoxylstearate),鲸蜡醇(cetanol),滑石,氢化油,脂肪酸糖脂,聚二甲基硅氧烷(dimethylpolysiloxane),蜂蜡,白蜂蜡,等等。优选的润滑剂为但不限于硬脂酸镁。
抗氧化剂的例子包括二丁基羟基甲苯(BHT,dibutylhydroxytoluene),没食子酸丙酯(propyl gallate),丁基羟基茴香醚(BHA,butylhydroxyanisole),生育酚,柠檬酸,等等。
包衣剂的例子包括羟丙基甲基纤维素,羟基丙基纤维素,甲基纤维素,乙基纤维素,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulosephthalate),羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcelluloseacetate succinate),羧甲基乙基纤维素(carboxymethyl ethyl cellulose),纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯,聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯(polyvinyl acetaldiethylaminoacetate),氨烷基甲基丙烯酸共聚物(aminoalkylmethacrylatecopolymer),醋酸琥珀羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate),甲基丙烯酸共聚物,多乙酸乙烯酯二乙氨基乙酯(polyvinyl acetatediethylaminoacetate),虫漆(shellac),等等。
着色剂的例子包括食红2号,食红3号,食红102号,食黄4号,食黄5号,食蓝1号,食黄4号金属湖,叶绿素铜钠盐,核黄素,姜黄提取物(turmericextract),胡萝卜素液体,等等。
调味物质的例子包括天冬氨酰苯丙氨酸甲酯,抗坏血酸,甜菊(stevia),薄荷醇,天然甘草提取物,单糖浆,等等。
表面活性剂的例子包括聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylenehydrogenated castor oil),甘油单硬脂酰酯(glyceryl monostearate),山梨糖醇酐单硬脂酸酯(sorbitan monostearate),去水山梨糖醇月桂酸酯(sorbitanmonolaurate),聚氧乙烯聚氧丙烯(polyoxyethylene polyoxypropylene),聚山梨醇酯,硫酸月桂酯钠(sodium lauryl sulfate),聚乙二醇(macrogols),蔗糖脂肪酸酯,等等。
塑形剂的例子包括柠檬酸三乙酯(triethyl citrate),聚乙二醇(polyethyleneglycol),乙酸甘油酯(triacetin),鲸蜡醇(cetanol),等等。
甜味剂的例子包括天然或合成甜味剂,例如蔗糖,甘露醇和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯。
矫味剂的例子包括樟脑,龙脑,肉桂醛(cinnamaldehyde),等等。
溶剂的例子包括水,酒精,异丙醇,月桂醇,十六醇,十八烷醇,油醇,羊毛脂醇,二十二醇(behenyl alcohol),2-己基正癸醇(2-hexyl decanol),异硬脂醇(isostearyl alcohol),2-辛基十二醇(2-octyl dodecanol),等等。
pH调节剂的例子包括柠檬酸,苹果酸,磷酸氢钠,磷酸氢二钾,等等。
悬浊剂的例子包括高岭土,羧甲醚纤维素钠(carmellose sodium),黄原胶(xanthan gum),甲基纤维素,黄芪胶,等等。
消泡剂的例子包括二甲聚硅氧烷(dimethylpolysiloxane),硅消泡剂,等等。
增稠剂的例子包括黄原胶,黄芪胶,甲基纤维素,糊精,等等。
助溶剂的例子包括乙醇,脂肪酸糖脂,聚乙二醇,等等。
本发明所提供的抗腹泻组合物、抗腹泻医药组合物、或含有抗腹泻组合物的饮食物可以通过技术领域内一般使用的方法而制造,不经过改变或经过适当的改变。例如,片剂可以通过混合粉末状活性成分和药学上可接受的载体成分(例如一种赋形剂),将混合物直接压缩成形(直接片剂法)而制成。滴剂可以通过将混合物灌入模型而制备。在固态配方中,粉末,例如颗粒剂可以通过各种制粒方法(加压制粒法,辊压制粒法,干浓缩制粒法,流化床制粒法,滚动制粒法,高速搅拌制粒法等等)来制成。片剂也可通过适当的组合制粒方法,制片方法(湿法制片法等)和类似的(非直接制片方法)方法来制成。进一步地,胶囊剂可采用传统方法,通过用粉末的组方(粉剂型,颗粒剂等)填充胶囊(软和硬胶囊)。片剂可采用糖衣或膜,来制成糖衣片或覆膜片。此外,片剂可以是单层片剂或多层片剂的形式,例如双层片剂。液态组方可以通过溶解或分散每一种成分在作为载体成分的水媒介中(纯水,热纯水,含乙醇的纯水,等等),根据需要随之采用加热,过滤,纺织物过滤或者杀菌的步骤,并且将合成的混合物置于预先准备好的容器中,然后进行杀菌等步骤。
实验例1
图3线图所示为给予腺苷酸环化酶激活剂FK之后,再在浆膜侧给予给予的2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇,对于Isc的效果。当可以增加细胞内cAMP水平的FK给予给予浆膜侧时,Isc显著地增加了。至少部分这种Isc的cAMP依赖性增加可归因于Cl-分泌激活机制。接下来,当20μM的2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇给予给予浆膜侧时,Isc下降了大约100μA/cm2。这种作用几乎等同于给予给予500μM的薄荷醇。这种剂量依赖性在50μM以上的剂量可以观察到,虽然在剂量150μM或更多情况下仍没有饱和。
实验例2
在与实验例1同样的情况下,测量腺苷酸环化酶激活剂FK给予之后的浆膜侧上3-(1-薄荷氧基)丙醇在Isc方面的效果。根据浆膜侧给予给予3-(1-薄荷氧基)丙醇的结果,Isc在20μM剂量下降了大约50μA/cm2,在50μM下降了大约70μA/cm2。
实验例3
在与实验例1同样的情况下,测量腺苷酸环化酶激活剂FK给予之后的浆膜侧上3-(1-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇在Isc方面的效果。根据浆膜侧给予3-(1-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇的结果,Isc在20μM剂量下降了大约50μA/cm2,在50μM下降了大约70μA/cm2。
实验例4
在与实验例1同样的情况下,测量腺苷酸环化酶激活剂FK给予之后的浆膜侧上2-(1-薄荷氧基)乙醇在Isc方面的效果。根据浆膜侧给予2-(1-薄荷氧基)乙醇的结果,Isc在20μM剂量下降了大约10μA/cm2,在150μM下降了大约70μA/cm2。
除了在上述实验例中使用的所述凉性物质外,使用1-异蒲勒醇,2-[2-(1-薄荷氧基)乙氧基]乙醇,p-薄荷烷-3,8-二醇,1-薄荷基3-羟基丁酸酯,1-(2-羟基-4-甲基-环己基)-乙酮,N-乙烷基-1-薄荷基甲酰胺,1-薄荷基乳酸酯,N-甲基-2,2-异丙基甲基-3-甲基丁酰胺,或者此外的凉性组合物等同物。
此外,尽管上述实验例中的试验结果是使用L-构型所获得的结果,使用光学异构体,例如D-和DL-构型也能取得类似效果。