取代的吲哚衍生物 本发明涉及取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和 取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途。
十 七 肽 (heptadecapeptide) 痛 敏 肽 为 ORL1( 阿 片 受 体 样 ) 受 体 的 内 源 性 配 体 (Meunier 等， Nature 377，1995， p.532-535)，其属于阿片受体家族，被发现在脑和脊髓 的许多区域并对 ORL1 受体具有高度亲和力。 ORL1 受体与 μ、 κ 和 δ 阿片受体是同 源的，痛敏肽的氨基酸序列与那些已知的阿片肽有很强的相似性。 由痛敏肽诱导的受体 活化通过与 Gi/o 蛋白偶合导致腺苷酸环化酶的抑制作用 (Meunier 等，Nature 377，1995， p.532-535)。
用 于 脑 室 内 (intercerebroventicular) 后， 痛 敏 肽 在 各 种 动 物 模 型 中 都 展 现 出 促 感 受 伤 害 (pronociceptive) 和 痛 觉 过 敏 活 性 (Reinscheid 等， Science 270，1995， p.792-794)。 这 些 发 现 可 被 解 释 为 应 激 诱 导 的 痛 觉 缺 失 的 抑 制 作 用 (Mogil 等， Neuroscience 75，1996，p.333-337)。 痛敏肽的抗焦虑活性也可在此联系中被证明 (Jenck 等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，在各种动物模型中也可证明痛敏肽的抗感受伤害 (antinociceptive) 作 用，特别是在鞘内应用之后。 痛敏肽在各种疼痛模型中具有抗感受伤害的作用，如在小 鼠甩尾测试 (tail flick test) 中 (King 等，Neurosci.Lett.，223，1997，113-116)。 在神经性 疼痛模型中，同样可检测到痛敏肽的抗感受伤害作用，并且由于在脊神经轴索显微外科 术 (axotomy) 之后痛敏肽的有效性增强，所述痛敏肽的抗感受伤害作用特别有益。 这与 常规阿片样物质相反，其有效性在这些条件下降低 (Abdulla and Smith，J.Neurosci.，18， 1998， p.9685-9694)。
ORL1 受体还与另外的生理学和病理生理学过程的调节有关。 这些尤其包括学 习 和 记 忆 (Manabe 等， Nature，394，1997， p.577-581)、 听 力 (Nishi 等， EMBO J.， 16，1997， p.1858-1864) 和 许 多 另 外 的 过 程。 Calo 等 (Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283) 的概要概述了其中 ORL1- 受体起作用或很可能起作用的适应症或生物学过 程。 尤其提到的为 ：镇痛 (analgesics)、摄食的刺激和调节、对 μ- 激动剂如吗啡的作 用、戒断症状的治疗、降低阿片样物质的成瘾潜力、抗焦虑、运动活性的调节、记忆障 碍、癫痫 ；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5- 羟色胺和多巴胺，以及因此导致的 神经变性疾病 ；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、 动脉血压、水分保持障碍、肠能动性 ( 腹泻 )、呼吸道的舒张、排尿反射 ( 尿失禁 )。 也 讨论了作为厌食药 (anorectics)、镇痛药 ( 也当与阿片样物质同时给药时 ) 或促智药的激 动剂或拮抗剂的使用。
与 ORL1 受体结合和活化或抑制它的化合物的可能的应用是相应不同的。 此 外，但是，阿片受体如 μ- 受体，还有这些阿片受体的其它亚型，即 δ 和 κ，都在疼痛 治疗领域和其它前述适应症中起着重要的作用。 因此希望所述化合物对这些阿片受体也 具有作用。
本发明的目标是提供作用于痛敏肽 /ORL1 受体系统的医药产品。
现在人们惊讶地发现，具有通式 I 的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽 /ORL1 受 体系统，适于治疗疼痛、焦虑症和其它疾病。
因此，本发明提供了具有通式 I 的取代的吲哚衍生物。
其中
A 和 B 相互独立，表示 CH2、 C ＝ O 或 SO2
X 代表吲哚基，未取代或单 - 或多取代的 ；
T 代表 (CR5a-cR6a-c)n， n ＝ 1、2 或 3
Q 代表 (CR7a-cR8a-c)m， m ＝ 0、1、2 或 3
R1 和 R2 相互独立，表示 C1-3 烷基或 H 或基团 R1 和 R2 连同 N 原子形成环，并一 起表示 (CH2)3 或 (CH2)4 ；
R3 表示芳基或杂芳基，各自任选通过 C1-3 烷基链连接，各自为未取代或单 - 或多 取代的 ；或 C1-6 烷基，未取代或单 - 或多取代的 ；
R4 表示 H ；C1-6 烷基，支链或非支链，饱和或不饱和，未取代或单 - 或多取代 的 ；芳基、杂芳基或环芳基，各自任选通过 C1-3 烷基链连接 ；
R5a-c 和 R6a-c 相互独立，代表 H ；F、 CN、 OH、 OCH3、 OCF3 ；C1-6 烷基，各自 为饱和或不饱和、支链或非支链、未取代或单 - 或多取代的 ；C3-8 环烷基、芳基或杂芳 基，各自为未取代或单 - 或多取代的 ；或代表通过 C1-3 烷基链连接的 C3-8 环烷基、芳基或 杂芳基，各自为未取代或单 - 或多取代的 ；或基团 R5a-c 或 R6a-c 之一与基团 R4 连同氮原子 形成 5-、6- 或 7- 元环，所述环本身可为取代或未取代的，或与另外的 5-、6- 或 7- 元环 稠合，其可为芳香性或非芳香性的 ；
R7a-cR8a-c 相互独立，代表 H ；F、 CN、 OH、 OCH3、 OCF3 ；C1-6 烷基，各自为 饱和或不饱和、支链或非支链、未取代或单 - 或多取代的 ；C3-8 环烷基、芳基或杂芳基， 各自为未取代或单 - 或多取代的 ；或代表通过 C1-3 烷基链连接的 C3-8 环烷基、芳基或杂芳 基，各自为未取代或单 - 或多取代的 ；
或 R7a-c 或 R8a-c 之一与吲哚环 X 的 2 或 3 位的取代基形成 5-、6- 或 7- 元不饱和 环，
条件是其中 R3 代表在 3 位被 OH 或 OCOC1-8 烷基取代的苯基的化合物被排除在 保护之外，
为外消旋体 ；对映异构体、非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合 物或单一对映异构体或非对映异构体 ；碱和 / 或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。
本发明的化合物不但对 ORL1 受体，也对 μ- 阿片受体具有良好的结合性。
在本发明的意义中，措辞″ C1-6 烷基″和″ C1-3 烷基″包括非环状饱和或不饱
和烃基，其可为支链或直链、未取代或单 - 或多取代的，分别具有 1、2、3、4、5 或 6 个 C 原子或 1、2 或 3 个 C 原子，即 C1-5 烷基、C2-5 烯基和 C2-5 炔基或 C1-3 烷基、C2-3 烯基和 C2-3 炔基。 烯基具有至少一个 C-C 双键，炔基具有至少一个 C-C 叁键。 烷基优先选自 甲基、乙基、正丙基、2- 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、 新戊基、正己基、2- 己基 ；乙烯基 (vinyl)、乙炔基、丙烯基 (-CH2CH ＝ CH2、 -CH ＝ CH-CH3、 -C( ＝ CH2)-CH3)、丙炔基 (-CH-C ≡ CH、 -C ≡ C-CH3)、1，1- 二甲基乙 基、1，1- 二甲基丙基、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己基、己烯基或己炔基。甲 基和乙基在本发明的意义中为特别优选的。
为了本发明的目的，措辞″环烷基″或″ C3-8 环烷基″表示具有 3、4、5、6、 7 或 8 个碳原子的环烃，其中所述烃可为饱和或不饱和的 ( 但非芳香性的 )、未取代或 单 - 或多取代的。 C3-8 环烷基有利地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。 环丁基、环戊基和环己基为本发 明意义中特别优选的。
术语 (CH2)3-6 是指 -CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH 2-CH2- 和 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
在本发明的意义中，措辞″芳基″表示具有至少一个芳香环，但仅在环中的一 个中不含杂原子的具有多至 14 个环成员的碳环环系，尤其是苯基、萘基和菲基。 芳基还 可与其他饱和、( 部分 ) 不饱和或芳香性环系稠合。 每个芳基可以未取代或单 - 或多取代 形式存在，其中所述芳基取代基可相同或不同，可在芳基的任何希望和可能的位置。 苯 基或萘基为特别有利的。
措辞″杂芳基″代表具有至少 1 个，也任选 2、3、4 或 5 个杂原子的 5-、6- 或 7- 元环状芳香性基团，其中所述杂原子可相同或不同，所述杂环化合物可为未取代或 单 - 或多取代的 ；如果所述杂环化合物为取代的，则所述取代基可相同或不同，可在杂 芳基的任何希望和可能的位置。 所述杂环化合物还可为具有多至 14 个环成员的二环或多 环环系的一部分。 优选的杂原子为氮、氧和硫。 所述杂芳基优选选自吡咯基、吲哚基、 呋喃基 (furanyl)、苯并呋喃基、噻吩基 (thiophenyl)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并 噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二 唑基、 唑基、异 烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤 二唑基，基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或 其中通过杂芳基的任何希望和可能的环成员与具有通式结构 I 的化合物连接。
关于取代基的定义，除非另有说明， ″烷基″表示″ C1-6 烷基″。
关于″烷基″和″环烷基″，在本发明的意义中术语″取代的″是指一个或多 个烃基被以下基团取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 -CN、 NH2、 NH- 烷基、 NH- 芳基、 NH- 杂芳 基、 NH- 环烷基、 NH- 烷基 - 芳基、 NH- 烷基 - 杂芳基、 NH- 烷基 -OH、 N( 烷基 )2、 N( 烷基 - 芳基 )2、N( 烷基 - 杂芳基 )2、N( 环烷基 )2、N( 烷基 -OH)2、NO2、SH、S- 烷 基、S- 芳基、S- 杂芳基、S- 烷基 - 芳基、S- 烷基 - 杂芳基、S- 环烷基、S- 烷基 -OH、 S- 烷基 -SH、 OH、 O- 烷基、 O- 芳基、 O- 杂芳基、 O- 烷基 - 芳基、 O- 烷基 - 杂芳 基、 O- 环烷基、 O- 烷基 -OH、 CHO、 C( ＝ O)C1-6 烷基、 C( ＝ S)C1-6 烷基、 C( ＝ O) 芳基、C( ＝ S) 芳基、C( ＝ O)C1-6 烷基 - 芳基、C( ＝ S)C1-6 烷基 - 芳基、C( ＝ O)- 杂芳基、C( ＝ S)- 杂芳基、C( ＝ O)- 环烷基、C( ＝ S)- 环烷基、CO2H、CO2 烷基、CO2 烷基 - 芳基、 C( ＝ O)NH2、 C( ＝ O)NH- 烷基、 C( ＝ O)NH- 芳基、 C( ＝ O)NH- 环 烷基、 C( ＝ O)N( 烷基 )2、 C( ＝ O)N( 烷基 - 芳基 )2、 C( ＝ O)N( 烷基 - 杂芳基 )2、 C( ＝ O)N( 环烷基 )2、 SO- 烷基、 SO2- 烷基、 SO2NH2、 SO3H、 PO(O-C1-6 烷基 )2 ＝ O、＝ S，其中多取代基团是指在不同或相同的原子上被取代多次如两次或三次的基团， 如在相同 C 原子上取代 3 次，如 CF3 或 -CH2CF3 的情况，或在不同的位置取代 3 次， 如 -CH(OH)-CH ＝ CH-CHCl2 的情况。 可用相同或不同的取代基进行多取代。 取代基 还可任选自身被取代，因此 -O 烷基还包括 -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。 在本发明的 优选意义中，烷基或环烷基被以下基团取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 CN、 CH3、 C2H5、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、环戊基、环己基、 OC2H5 或 N(CH3)2，优选 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 CH3、 C2H5、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5 或 N(CH3)2。 烷基或 环烷基特别优选被 OH、 OCH3 或 OC2H5 取代。
关于″芳基″、 ″吲哚基″或″杂芳基″，在本发明的意义中″单 - 或多取代 的″是指环系上的一个或多个氢原子被以下基团取代一次或多次如 2、3、4 或 5 次 ：F、 Cl、 Br、 I、 CN、 NH2、 NH- 烷基、 NH- 芳基、 NH- 杂芳基、 NH- 烷基 - 芳基、 NH- 烷 基 - 杂芳基、NH- 环烷基、NH- 烷基 -OH、N( 烷基 )2、N( 烷基 - 芳基 )2、N( 烷基 - 杂 芳基 )2、 N( 环烷基 )2、 N( 烷基 -OH)2、 NO2、 SH、 S- 烷基、 S- 环烷基、 S- 芳基、 S- 杂芳基、S- 烷基 - 芳基、S- 烷基 - 杂芳基、S- 环烷基、S- 烷基 -OH、S- 烷基 -SH、 OH、 O- 烷基、 O- 环烷基、 O- 芳基、 O- 杂芳基、 O- 烷基 - 芳基、 O- 烷基 - 杂芳基、 O- 环烷基、 O- 烷基 -OH、 CHO、 C( ＝ O)C1-6 烷基、 C( ＝ S)C1-6 烷基、 C( ＝ O) 芳 基、 C( ＝ S) 芳基、 C( ＝ O)-C1-6 烷基 - 芳基、 C( ＝ S)C1-6 烷基 - 芳基、 C( ＝ O)- 杂 芳基、 C( ＝ S)- 杂芳基、 C( ＝ O)- 环烷基、 C( ＝ S)- 环烷基、 CO2H、 CO2- 烷基、 CO2- 烷基 - 芳基、 C( ＝ O)NH2、 C( ＝ O)NH- 烷基、 C( ＝ O)NH- 芳基、 C( ＝ O) NH- 环烷基、 C( ＝ O)N( 烷基 )2、 C( ＝ O)N( 烷基 - 芳基 )2、 C( ＝ O)N( 烷基 - 杂 芳基 )2、 C( ＝ O)N( 环烷基 )2、 S(O)- 烷基、 S(O)- 芳基、 SO2- 烷基、 SO2- 芳基、 SO2NH2、 SO3H、 CF3 ；烷基、环烷基、芳基和 / 或杂芳基 ；在一个或任选不同的原子上 ( 其中取代基可任选自身被取代 )。 所述多取代由相同或不同的取代基完成。 如果芳基、 吲哚基或杂芳基自身任选通过桥连被芳基或杂芳基取代，则这个取代基自身优选为未取 代的或被以下基团单 - 或多取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 CN、 CH3、 C2H5、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5 或 N(CH3)2。
在本发明的意义中，芳基、吲哚基或杂芳基特别优选被 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 CH3、 C2H5、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5 或 N(CH3)2 取代。
术语盐应被理解为是指任何形式的本发明活性成分，其中它呈现离子形式或带 电荷并与抗衡离子 ( 阳离子或阴离子 ) 配对或在溶液中。 在此还包括所述活性成分与其 它分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用方式复合的复合物。 其特别是指 ( 这 也是本发明的优选实施方案 ) 生理学相容的盐，特别是与阳离子或碱的生理学相容的盐 和与阴离子或酸的生理学相容的盐或也包括与生理学相容的酸或生理学相容的阳离子形 成的盐。
在本发明的意义中，术语″与阴离子或酸的生理学相容的盐″应被理解为是指至少一种本发明的化合物阳离子 - 多为质子化的，如在作为阳离子的氮上 - 与至少一种阴 离子的盐，所述阴离子为生理学相容的 - 特别是当用于人和 / 或哺乳动物时。 在本发明 的意义中，这特别应被理解为是指与生理学相容的酸形成的盐，即个体活性成分与无机 或有机酸的盐，所述酸为生理学相容的 - 特别是当用于人和 / 或哺乳动物时。 特定酸的 生理学相容的盐为以下酸的盐 ：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥 珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲基癸 二酸、5- 氧代脯氨酸、己烷 -1- 磺酸、烟酸、2-、3- 或 4- 氨基苯甲酸、2，4，6- 三甲基 苯甲酸、 α- 硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和 / 或天冬氨酸。 盐酸盐、柠 檬酸盐和半柠檬酸盐为特别优选的。
在本发明的意义中，术语″与生理学相容的酸形成的盐″应被理解为是指个体 活性成分与无机或有机酸的盐，所述酸为生理学相容的——特别是当用于人和 / 或哺乳动 物时。 盐酸盐和柠檬酸盐为特别优选的。 生理学相容的酸的实例为 ：盐酸、氢溴酸、硫 酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、 谷氨酸、糖精酸、单甲基癸二酸、5- 氧代脯氨酸、己烷 -1- 磺酸、烟酸、2-、3- 或 4- 氨 基苯甲酸、2，4，6- 三甲基苯甲酸、α- 硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和 / 或天冬氨酸。
在本发明的意义中，术语″与阳离子或碱的生理学相容的盐″应被理解为是指 至少一种本发明化合物作为阴离子 - 多为 ( 去质子化的 ) 酸 - 与至少一种生理学相容的优 选为无机、阳离子的盐，所述阳离子为生理学相容的——特别是当用于人和 / 或哺乳动物 时。 特别优选的为碱金属和碱土金属的盐，也包括铵盐，但特别是 ( 一 ) 或 ( 二 ) 钠、 ( 一 ) 或 ( 二 ) 钾、镁或钙盐。
在本发明的意义中，术语″与生理学相容的阳离子形成的盐″应被理解为是指 至少一种化合物作为阴离子与至少一种优选的无机阳离子的盐，所述阳离子为生理学相 容的——特别是当用于人和 / 或哺乳动物时。 特别优选的为碱金属和碱土金属盐，也包 括铵盐，但特别是 ( 一 ) 或 ( 二 ) 钠、 ( 一 ) 或 ( 二 ) 钾、镁或钙盐。
在本发明的意义中优选取代的吲哚衍生物，其中
″取代的烷基 (alkyl substituted) ″和″取代的环烷基 (cycloalkyl substituted) ″ 代表氢基团被以下基团取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 -CN、 NH2、 NH-C1-6 烷基、 NH-C1-6 烷 基 -OH、 C1-6 烷基、 N(C1-6 烷基 )2、 N(C1-6 烷基 -OH)2、 NO2、 SH、 S-C1-6 烷基、 S- 苄 基、O-C1-6 烷基、OH、O-C1-6 烷基 -OH、＝ O、O- 苄基、C( ＝ O)C1-6 烷基、C( ＝ O) OC1-6 烷基、苯基或苄基，
″取代的芳基 (aryl substituted)″、″取代的吲哚基 (indoyl substituted)″和″取 代的杂芳基 (heteroaryl substituted)″代表环系中的一个或多个氢原子被以下基团单次或多 次如 2、3 或 4 次取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 CN、 NH2、 NH-C1-6 烷基、 NH-C1-6 烷基 -OH、 N(C1-6 烷基 )2、 N(C1-6 烷基 -OH)2、 NO2、 SH、 S-C1-6 烷基、 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 烷基 -OH、C( ＝ O)- 芳基 ；C( ＝ O)C1-6 烷基、C( ＝ O)NHC1-6 烷基 ；C( ＝ O)-N- 吗 啉 ；C( ＝ O)- 哌啶 ；(C ＝ O)- 吡咯烷 ；(C ＝ O)- 哌嗪 ；NHSO2C1-6 烷基、 NHCOC1-6 烷基、 CO2H、 CH2SO2 苯基、 CO2-C1-6 烷基、 OCF3、 CF3、20C1-6 烷基、CN 102015683 A CN 102015693 A说明书6/64 页吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苄氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、烷基芳基、噻吩基或呋 喃基、其中芳基和杂芳基取代基自身可被 F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5 或 N(CH3)2 取代 ；
为外消旋体 ；对映异构体、非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合 物或单一对映异构体或非对映异构体 ；碱和 / 或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。
根据本发明，取代的吲哚衍生物的优选实施方案为，
A 和 B 相互独立，表示 CH2 或 C ＝ O。
特别优选地， A 表示 CH2， B 表示 CH2 或 C ＝ O。
取代的吲哚衍生物为优选的，其中 X 代表吲哚基，未取代或被以下基团单 - 或多 取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 CN、 CH3、 C2H5、 C3H8、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5、 N(CH3)2 或苯基，未取代或被以下基团单 - 或多取代 ：F、 Cl、 Br、 I、 CN、 CH3、 C2H5、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5 或 N(CH3)2。
取代的吲哚衍生物为特别优选的，其中 X 代表吲哚、1- 甲基吲哚、5- 氟吲哚、 5- 甲氧基吲哚、5- 溴吲哚、6- 氯吲哚、6- 氟吲哚、6- 甲氧基 -1，2- 二甲基吲哚、1， 2- 二甲基吲哚、2-(4- 氟苯基 ) 吲哚、2- 苯基吲哚、5- 氯吲哚或 6- 异丙基吲哚。
还优选的为取代的吲哚衍生物，其中 R1 和 R2 相互独立，表示甲基或 H 或基团 R1 和 R2 连同 N 原子形成环，并表示 (CH2)3 或 (CH2)4。
最特别优选的为取代的吲哚衍生物，其中 R1 和 R2 相互独立，表示甲基或 H，优 选甲基。
还优选的为取代的吲哚衍生物，其中 R3 代表苯基、苄基或苯乙基，各自为未取 代或在环上被单 - 或多取代的 ；C1-6 烷基，未取代或单 - 或多取代的 ；吡啶基、噻吩基、 噻唑基、咪唑基、1，2，4- 三唑基或苯并咪唑基，未取代或单 - 或多取代的。
特别优选的为具有通式 I 的取代的吲哚衍生物，其中 R3 代表苯基、苄基、苯乙 基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4- 三唑基、苯并咪唑基或苄基，未取代 或被以下基团单 - 或多取代 ：F、 Cl、 Br、 CN、 CH3、 C2H5、 NH2、 NO2、 SH、 CF3、 OH、 OCH3、 OC2H5 或 N(CH3)2 ；乙基、正丙基、2- 丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基或环己基，各自为未取代 或被 OH、 OCH3 或 OC2H5 单 - 或多取代，
其中噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4- 三唑基和苯并咪唑基优选为 未取代的 ；
特别地
苯基，未取代或被 F、 Cl、 CN、 CH3 单取代 ；噻吩基 ；或正丁基，未取代或被 OCH3， OH 或 OC2H5，特别是被 OCH3 单 - 或多取代。
还优选的为取代的吲哚衍生物，其中
R4 表示 H、 CH3 或苄基，特别是 H。
更优选的为取代的吲哚衍生物，其中
R5a-c 和 R6a-c 代表 H。
还优选的为取代的吲哚衍生物，其中
R7a-cR8a-c 相互独立，表示 H ；C1-6 烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的，或基团 R7a-c 或 R8a-c 之一与所述吲哚基环 X 的 3 位上的取代基形成 5-、6- 或 7 元 不饱和环，以生成具有通式 IIa-f 的结构元件 ：
特别优选的为具有通式 I 的取代的吲哚衍生物，其中 R7a-cR8a-c 相互独立，代表 H ；CH3、乙基或丙基 ；
或基团 R7a-c 或 R8a-c 之一与所述吲哚基环 X 的 3 位的取代基形成 6- 元不饱和环， 以生成具有通式 IIa 的结构元件 ：
最优选的为选自下列的取代的吲哚衍生物 ： 1 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺 2 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酰胺
3 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氟 -N- 甲基 -1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺
4 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丙酰胺
5 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 丙酰胺
6 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酰胺
7 6- 氯 -N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2， 3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
8 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰胺
9 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-1- 甲 基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
10 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-1- 甲 基 -1H- 吲哚 -4- 甲酰胺
11 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-N- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 甲酰胺
12 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-N- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 甲酰胺
13 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-N- 甲 基 -3-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
14 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
15 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5- 氟 -N- 甲 基 -1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
16 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氟 -N- 甲基 -1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺
17 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-N- 甲 基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
18 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-N- 甲 基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
19 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丁酰胺
20 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丁酰胺
21 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丙酰胺
22 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5- 甲氧 基 -N- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
23 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基戊酰胺
24 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基戊酰胺
25 6- 氯 -N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -2，3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
26 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-2-(6- 氟 -H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
27 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
28 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-N，1- 二甲 基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
29 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
30 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-N，1- 二甲 基 -1H- 吲哚 -4- 甲酰胺
31 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲 哚 -4- 甲酰胺
32 3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙基 ) 戊酰胺
33 N-(2-(4- 丁 基 -4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基戊酰胺
34 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基戊酰胺
35 6- 氯 -N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-N- 甲基 -2， 3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
36 2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 乙酰胺
37 N，1- 二 甲 基 -N-(2-(4- 苯 基 -4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
38 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
39 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
40 N，1- 二 甲 基 -N-(2-(4- 苯 基 -4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲酰胺
41 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲 哚 -4- 甲酰胺
42 6- 氯 -N- 甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2， 3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
43 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 氯 -N- 甲基 -2， 3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
44 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺45 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-2-(6- 氟 -H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
46 N- 甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吲 哚 -3- 甲酰胺
47 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -1H- 吲 哚 -3- 甲酰胺
48 N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 丙酰胺
49 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
50 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
51 5- 氟 -N- 甲 基 -N-(2-(4- 苯 基 -4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
52 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氟 -N- 甲基 -1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺
53 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5- 氟 -N- 甲基 -1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺
54 N- 甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
55 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
56 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-N- 甲 基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
57 3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲 基 -N-(2-(4- 苯 基 -4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙基 ) 丁酰胺
58 N-(2-(4- 丁 基 -4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丁酰胺
59 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丁酰胺
60 N-(2-(4- 丁 基 -4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丙酰胺
61 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 丙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基丙酰胺
62 2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 乙酰胺
63 2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-N- 甲基乙酰胺
64 5- 甲氧基 -N- 甲基 -N-(2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
65 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -N- 甲 基 -1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
66 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5- 甲氧基 -N- 甲 基 -1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
67 1-(3-(((6- 异丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙基 )-N，N- 二 甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
68 1-(2-(((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺
69 1-(2-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
70 1-(2-(((2-(4- 氟苯基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
71 N， N- 二甲基 -1-(2-( 甲基 ((2- 苯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 氨基 ) 乙 基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺
72 1-(2-((5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
73 1-(2-(((6- 异丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二 甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
74 1-(2-((6- 异 丙 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-N， N- 二 甲 基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
75 1-(2-(((5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二 甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
76 1-(2-((5- 甲 氧 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-N， N- 二 甲 基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
77 1-(2-(((1- 苄基 -5- 甲氧基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨 基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
78 1-(2-((1- 苄基 -5- 甲氧基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
79 1-(2-(((1，2- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
80 1-(2-((1，2- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲 基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
81 1-(3-(((1，2- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙基 )-N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
82 N-(1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 甲 基 -1- 氧 代 丁 -2- 基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
83 2-(5- 溴 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-N-(1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 )-N- 甲基乙酰胺84 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 氧代丙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酰胺
85 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯基 丙基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酰胺
86 1-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 羰 基 ) 吲 哚 in-1- 基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酮
87 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基戊酰胺
88 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酰胺
89 1-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 羰基 ) 二氢吲哚 -1- 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-4- 甲基戊 -1- 酮
90 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
91 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯基 丙基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丁酰胺 92 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 氧代丙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 丁酰胺
93 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯基 丙基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰胺
94 N-(1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 甲 基 -1- 氧 代 丁 -2- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基丙酰胺
95 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基 乙基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
96 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯基 丙基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
97 6- 氯 -N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯 基丙基 )-2，3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
98 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 氧代丙基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 丙酰胺
99 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 )-1- 甲 基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
100 2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基乙基 )-N- 甲基乙酰胺
101 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯基 丙基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
102 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基 乙基 )-N- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
103 (6- 氯 -2，3，4，9- 四氢 -H- 咔唑 -1- 基 )(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基
哌啶 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
104 (4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )(1-(5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 ) 哌 啶 -3- 基 ) 甲酮
105 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基 乙基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N，4- 二甲基戊酰胺
106 1-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-4- 甲基戊 -1- 酮
107 6- 氯 -N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 氧代丙基 )-2， 3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
108 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 -1- 苯基 丙基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 甲酰胺
109 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
110 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基 乙基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N- 甲基丙酰胺
111 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基 乙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲哚 -6- 甲酰胺
112 N-(2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-N- 甲基乙酰胺
113 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 )-1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
114 (4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )(1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 羰基 ) 二氢吲哚 -3- 基 ) 甲酮
115 2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 羰 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮
116 6- 氯 -N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代乙 基 )-2，3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
117 N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 氧代丙基 )-3-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
118 (4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )(1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 羰基 ) 二氢吲哚 -3- 基 ) 甲酮
119 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N，1- 二甲基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酰胺
120 6-( 二甲基氨基 )-N-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 氧代 丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
121 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 )-1- 甲 基 -1H- 吲哚 -4- 甲酰胺
122 1-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 丁 -1- 酮123 1-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 丙 -1- 酮
124 1-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 羰 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酮
125 (1-(1H- 吲 哚 -6- 羰 基 ) 哌 啶 -3- 基 )(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
126 N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1- 苯基 乙基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
127 6- 氯 -N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -2， 3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
128 (4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )(1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 羰基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲酮
129 N-(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 氧 代 丙 基 )-5- 甲 氧 基 -1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
130 (4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )(1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 羰基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲酮
131 (1-(1H- 吲 哚 -3- 羰 基 ) 哌 啶 -3- 基 )(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
132 N-(1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 甲 基 -1- 氧 代 丁 -2- 基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酰胺
133 1-(3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -1- 酮
134 6- 氯 -N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧 代 -1- 苯基乙基 )-N- 甲基 -2，3，4，9- 四氢 -1H- 咔唑 -1- 甲酰胺
135 N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 甲酰胺
136 (6-( 二 甲 基 氨 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 )(3-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
137 N-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙胺
138 1-(2-(((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-4- 丁基 -N，N- 二 甲基哌啶 -4- 胺
139 3-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮
140 N-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙胺
141 1-(2-(((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-4- 丁基 -N，N- 二 甲基哌啶 -4- 胺
142 3-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )丙 -1- 酮 143 N-((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙胺
144 1-(2-(((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-4- 丁基 -N，N- 二 甲基哌啶 -4- 胺
145 3-((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮
146 2-(((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯 基哌啶 -1- 基 )-3- 甲基丁 -1- 酮
147 2-(((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 苯基乙酮
148 (1-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
149 2-(((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯 基哌啶 -1- 基 )-3- 甲基丁 -1- 酮
150 2-(((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 苯基乙酮
151 (1-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
152 (1-((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
153 N-((5- 溴 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲 基 )-N- 甲 基 -2-(4- 苯 基 -4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙胺
154 1-(2-(((5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-4- 丁基 -N， N- 二甲基哌啶 -4- 胺
155 (1-((5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯 基哌啶 -1- 基 ) 甲酮
156 (4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )(1-((2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲酮
157 1-(2-(((1H- 吲哚 -7- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-4- 丁基 -N，N- 二 甲基哌啶 -4- 胺
158 (1-((1H- 吲哚 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
159 N-((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙胺
160 1-(2-(((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-4- 丁基 -N，N- 二 甲基哌啶 -4- 胺
161 (1-((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌 啶 -1- 基 ) 甲酮
162 3-((5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌 啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮
163 3-((5- 溴 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲 基 氨 基 )-1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
164 3-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
165 3-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
166 (1-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 ) 二氢吲哚 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯 基哌啶 -1- 基 ) 甲酮
167 1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3-((2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 丙 -1- 酮
168 1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-((2- 甲基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲基氨基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
169 3-((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
170 (1-((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 ) 二氢吲哚 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯 基哌啶 -1- 基 ) 甲酮
171 3-((1H- 吲哚 -7- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮
172 2-((1H- 吲哚 -7- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮
173 3-((1H- 吲哚 -7- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
174 3-((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基氨基 )-1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮
175 (1-((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 ) 二氢吲哚 -3- 基 )(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯 基哌啶 -1- 基 ) 甲酮
176 (4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )(1-((6- 甲 氧 基 -1，2- 二 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲酮
177 (4-( 二 甲 基 氨 基 )-4- 苯 基 哌 啶 -1- 基 )(1-((2-(4- 氟 苯 基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 甲酮
178 1-(2-((5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
179 1-(2-((1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-N， N- 二 甲 基 -4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
180 1-(2-(((6- 异丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
181 1-(2-(((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
182 1-(2-(((5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二 甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
183 1-(2-(((5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二 甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
184 1-(2-(((1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺
185 1-(2-(((5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二 甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
186 1-(2-(((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺
187 1-(2-(((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺
188 1-(2-((5- 甲 氧 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-N， N- 二 甲 基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺 189 1-(2-(((1，2- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
190 1-(2-(((5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
191 1-(2-(((5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
192 1-(2-(((5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
193 1-(2-(((1- 苄基 -5- 甲氧基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨 基 ) 乙基 )-N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
194 1-(2-(((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺
195 1-(2-(((1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙基 )-N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺
为外消旋体 ；对映异构体、非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合 物或单一对映异构体或非对映异构体 ；碱和 / 或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。
本发明的物质可作用于，如与各种疾病相关的 ORL1 受体，以致于它们适于作 为医药产品中的药学活性成分。 因此，本发明还提供了包含至少一种本发明的取代的吲 哚衍生物，以及任选合适的添加剂和 / 或辅助物质和 / 或任选另外的活性成分的医药产 品。
本发明的医药产品任选包含，除了至少一种本发明的取代的吲哚衍生物之外， 合适的添加剂和 / 或辅助物质，包括载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和 / 或粘 合剂，可以注射液、滴剂或汁液剂 (juices) 形式的液体剂型，颗粒剂、片剂、丸剂、贴 剂、胶囊剂、膏药 (plasters)/ 喷雾膏药 (sprayplasters) 或气雾剂形式的半固体剂型给药。
辅助物质等的选择及其用量取决于所述医药产品是通过口腔 (oral)、口服 (peroral)、胃 肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、含化、直肠给药，还是通过局部方式如在 皮肤上、粘膜上或在眼睛中给药。 片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液剂和糖浆 剂形式的制剂适于口服给药 ；溶液剂、混悬剂、容易复溶的无水制剂和喷雾剂适于胃肠 外、局部和吸入给药。 任选添加促皮肤渗透剂的储库制剂、溶解形式或在膏药中的本发 明的取代的吲哚衍生物为适于经皮给药的制剂。 适于口服或经皮给药的剂型可以延缓释 放的方式递送本发明的取代的吲哚衍生物。 本发明的取代的吲哚衍生物还可以胃肠外长 效储库形式使用，如植埋剂或植埋泵。 原则上可向本发明的医药产品中加入本领域熟练 技术人员已知的其它另外的活性成分。
给予患者的活性成分的量根据患者的体重、给药类型、适应症和疾病的严重性 而有所不同。 常规给予 0.00005-50mg/kg，优选 0.001-0.5mg/kg 的至少一种本发明的取 代的吲哚衍生物。
所述医药产品的优选形式包含作为纯非对映异构体和 / 或对映异构体、外消旋 体或非对映异构体和 / 或对映异构体的非等摩尔或等摩尔混合物的本发明的取代的吲哚 衍生物。 如在关于先有技术的介绍中所提及，特别是在疼痛机制中已鉴定出 ORL1 受 体。 因此，本发明的取代的吲哚衍生物可用于制备用于治疗疼痛特别是急性、神经性或 慢性疼痛的医药产品。
因此本发明还提供了本发明的取代的吲哚衍生物制备用于治疗疼痛特别是急 性、内脏、神经性或慢性疼痛的医药产品的用途。
本发明还提供了本发明的取代的吲哚衍生物制备用于治疗以下疾病的医药产品 的用途 ：焦虑症、应激和应激相关性综合征、抑郁症、癫痫、 Alzheimer’ s 病、老年痴 呆、综合认知功能障碍、学习和记忆障碍 ( 作为促智药 )、戒断症状、酒精和 / 或药物和 / 或处方药物滥用和 / 或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒 症、偏头痛、听力损伤、胃肠蠕动障碍、食物摄取障碍、厌食症、肥胖症、运动障碍、 腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂的用途，或在治疗中与 阿片样止痛剂或与麻醉剂同时给药的用途，用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑的医药产品 的用途，用于调节运动活性的医药产品的用途，用于调节神经递质释放和治疗相关性神 经变性疾病的医药产品的用途，用于治疗戒断症状和 / 或用于减少阿片样物质的成瘾潜 力的医药产品的用途。
在上述用途之一中，取代的吲哚衍生物优选以纯非对映异构体和 / 或对映异构 体、外消旋体或非等摩尔或等摩尔的非对映异构体和 / 或对映异构体混合物形式使用。
本发明还提供了通过给予治疗有效剂量的本发明的取代的吲哚衍生物或本发明 的医药产品治疗需要治疗疼痛特别是慢性疼痛的非人类哺乳动物或人类的特别是前述适 应症之一的方法。
本发明还提供了制备本发明的取代的吲哚化合物的方法。 在所描述的反应中所 用的化学试剂和反应组分可购买得到或可通过本领域熟练技术人员已知的方法制备。
33制备具有通式 I 的化合物的通用方法CN 102015683 A CN 102015693 A说明书19/64 页
图 1 ：合成路线 具通式 AA 的化合物，如图 1 所示，可被转化为具有式 AMD、SAM 和 AMN 的 式 A、 B 和 IH 中的保护基团为合适的氮保护基团，优选苄基或叔丁基氧基羰 在阶段 1 中，将具有通式 A 的文献中已知的化合物在至少一种溶剂中，所述 烷、乙醚、四氢呋喃、水和二甲基甲酰胺，与具有通式2 1 2化合物。
基。
1溶剂优选选自甲醇、乙醇、二HNR R 的胺，其中 R 和 R 具有上面给出的意义，和氰化钾或氰化钠，加入至少一种 酸，优选选自亚硫酸氢钠、乙酸、三氟乙酸、盐酸和硫酸，优选在 0℃ -60℃的温度下反 应，生成具有通式 B 的化合物。
在阶段 2 中，将具有通式 B 的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自四 氢呋喃、乙醚和二 烷，与 Grignard 试剂 R3MgBr 或 R3MgCl，其中 R3 具有上面给出的意 义，优选在 0℃ -80℃的温度下反应，生成具有通式 III 的化合物。
在阶段 3 中，通过除去保护基团将具有通式 III 的化合物转化为具有通式 IV 的化 合物。如果所述保护基团为苄基，则向具有通式 IV 的化合物的转化需 2 个步骤。 首 先，将具有通式 III 的化合物 ( 保护基团＝苄基 ) 在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自 氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二甲基甲酰胺，与氯甲酸苄酯 (CbzCl)，优选在 0℃ -80℃的温度下反应，生成具有通式 III 的化合物 ( 保护基团＝ Cbz)。 然后将具有通 式 III 的化合物 ( 保护基团＝ Cbz) 在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、乙 醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，与无机碱，优选选自氢氧化锂、氢 氧化钠和氢氧化钾，优选在 0℃ -80℃的温度下反应，生成具有通式 IV 的化合物。
或者，将具有通式 III 的化合物 ( 保护基团＝苄基 ) 在至少一种溶剂中，所述溶 剂优选选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、四氢呋喃、丙酮和二甲基甲酰胺，在 催化剂存在下，所述催化剂优选选自钯 -、氢氧化钯、乙酸钯和钯黑 (palladium black)， 与合适的质子源，优选选自氢、甲酸、1，3- 环己二烯和甲酸铵，优选在 0℃ -80℃的温 度下反应，生成具有通式 IV 的化合物。
如果保护基团为叔丁基氧基羰基 (Boc)，则将具有通式 III 的化合物在至少一种 溶剂中，所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二 烷、 二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，与酸，优选选自三氟乙酸、硫酸和盐酸，优选在 0℃ -80℃ 的温度下反应，生成具有通式 IV 的化合物。
在阶段 4 中，将具有通式 IV 的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自二烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺，与合适的烷基卤化物，在过量的碱存在 下，所述碱优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，优 选在 0℃ -80℃的温度下反应，生成具有通式 V 的化合物。
或者，将具有通式 IV 的化合物与合适的醛在至少一种有机溶剂中，所述有机溶 剂优选选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种 还原剂，优选选自硼烷 - 吡啶复合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠 和三乙基硅烷，任选在至少一种酸存在下，所述酸优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙 酸，优选在 -70℃ -100℃的温度下反应，生成具有通式 V 的化合物。
或 者， 将 具 有 通 式 IV 的 化 合 物 在 至 少 一 种 溶 剂 中， 所 述 溶 剂 优 选 选 自 二 氯 甲 烷、 乙 腈、 二 甲 基 甲 酰 胺、 乙 醚、 二 烷 和 四 氢 呋 喃， 与 具 有 通 式 保 护 基 碘化物 (Mukaiyama 试剂 )、 团 -NR4-T-CO2H 的酸，其中保护基团、 R4 和 T 具有上面给出的意义，加入至少一种偶 合试剂，优选选自羰二咪唑 (CDI)、2- 氯 -1- 甲基吡啶 N′， N′ - 四甲基脲 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳化二亚胺 (EDCI)、O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N，N， 四氟硼酸盐 (TBTU)、 N， N′ - 二环己基碳化二亚胺 (DCC) 和 六氟磷酸盐 (BOP)，任选在至少一种无机 1- 苯并三唑基氧基 - 三 -( 二甲基氨基 )- 磷碱或有机碱存在下，所述无机碱优选选自碳酸钾和碳酸铯，所述有机碱优选选自三乙基 胺、二异丙基乙基胺和吡啶，任选加入 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶或 1- 羟基苯并三唑进行反 应，生成具有通式 V 的化合物。
在阶段 5 中，如果保护基团不为 H，则除去保护基团。 如果保护基团为叔丁基 氧基羰基，则将具有通式 V 的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自乙醚、四氢 呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二 烷和二甲基甲酰胺，与酸，优选选自三氟乙酸、盐酸和硫酸，优选在 0℃ -80℃的温度下反应，生成具有通式 AA 的化合物。
在阶段 6 中，将具通式 AA 的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自二氯 甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二 2- 氯 -1- 甲基吡啶 烷和四氢呋喃，与具有通式 X-Q-CO2H 的酸， 其中 X 和 Q 具有上面给出的意义，加入至少一种偶合试剂，优选选自羰二咪唑 (CDI)、 碘化物 (Mukaiyama 试剂 )、N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳 四氟硼酸盐 化二亚胺 (EDCI)、 O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲 基 )- 磷(TBTU)、 N， N′ - 二环己基碳化二亚胺 (DCC) 和 1- 苯并三唑基氧基 - 三 -( 二甲基氨 六氟磷酸盐 (BOP)，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，所述无机碱优选 选自碳酸钾和碳酸铯，所述有机碱优选选自三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，任选加 入 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶或 1- 羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式 AMD 的化合物。
在阶段 7 中，将具有通式 AA 的化合物与具有通式 X-Q-CHO 的醛，其中 X 和 Q 具有上面给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自乙醚、 四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种还原剂，优选选 自硼烷 - 吡啶复合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅 烷，任选在至少一种酸存在下，所述酸优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸，优选 在 -70℃ -100℃的温度下反应，生成具有通式 AMN 的化合物。 在阶段 8 中，将具有通式 AA 的化合物与具有通式 X-Q-SO2Cl 的磺酰氯，其中 X 和 Q 具有上面给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自二氯甲烷、
乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲苯，在过量的碱存在下，所述碱优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，优 选在 -70℃ -100℃的温度下反应，生成具有通式 SAM 的化合物。 实施例
胺结构单元 (Building Blocks)AA ： 共同的中间体和通用方法 N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐的合成 ：N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐
步骤 -1 ：在 0℃下将二甲基胺 (10 当量 ) 加入到 1，4- 环己二酮单乙二醇缩酮 (1，4-Cyclohexanedione monoethylene acetal)(12.8mmol) 的甲醇 (5ml) 和乙酸 (3ml) 溶液 中。 然后通过固体加料漏斗将氰化钾 (2.5 当量 ) 加入到反应混合物中，再搅拌 16h。 将 反应混合物慢慢用 NH4OH 溶液 (50g 冰 +50ml 氨水 (liquor ammonia)) 猝灭，在 0℃下再 搅拌半个小时。 将反应混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用水、饱和的 FeSO4、盐水依次
洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯的所需产物。 产率 ：94％
步骤 -2 ：将步骤 -1 产物 (2mmol) 的 THF(5ml) 溶液加入到冰冷的噻吩 -2- 溴 化镁溶液 (5 当量，从 2- 溴噻吩、 Mg 和催化量的 I2 在 30ml THF 中新鲜配制 ) 中，反应 混合物在 RT 下在氮气下搅拌 16h。 在冰冷条件下用饱和的氨水溶液猝灭反应混合物，用 乙酸乙酯萃取。 有机层用水、盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产 物。 粗产物用硅胶柱色谱法纯化 (EtOH/ 己烷 )，得到所需步骤 -2 产物。 产率 ：30％
步 骤 -3 ： 在 0 ℃ 下 向 步 骤 -2 产 物 (1.64mmol) 的 DCM(5ml) 溶 液 中 加 入 TFA(1ml)，在 RT 下搅拌 2h。 然后浓缩反应混合物，粗物质与无水甲苯共沸两次，得到 所述胺的 TFA 盐，其就这样用于偶合反应。
N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐的合成
N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐
步骤 -1 ：在 0℃下将二甲基胺 (10 当量 ) 加入到 1，4- 环己二酮单乙二醇缩酮 (12.8mmol) 的甲醇 (5ml) 和乙酸 (3ml) 溶液中。 然后通过固体加料漏斗将氰化钾 (2.5 当 量 ) 加入到反应混合物中，再搅拌 16h。 用 NH4OH 溶液 (50g 冰 +50ml 氨水 ) 慢慢猝灭 反应混合物，在 0℃下再搅拌半个小时。 将反应混合物用乙酸乙酯萃取。 有机层用水、 饱和的 FeSO4、盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯的所需产物。 产 率 ：94％
步骤 -2 ：将步骤 -1 产物 (2mmol) 的 THF(5ml) 溶液加入到冰冷的苯基溴化镁 (5 当量 1M 的 THF 溶液 ) 溶液中，反应混合物在 RT 下在氮气下搅拌 16h。 在冰冷条件下用 饱和的氨水溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。 有机层用水、盐水依次洗涤，用无 水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。 粗产物用硅胶柱色谱法纯化 (EtOH/ 己烷 )，得 到所需步骤 -2 产物。 产率 ：20％
步 骤 -3 ： 在 0 ℃ 下 向 步 骤 -2 产 物 (1.64mmol) 的 DCM(5ml) 溶 液 中 加 入 TFA(1ml)，在 RT 下搅拌 2h。 然后浓缩反应混合物，粗物质与无水甲苯共沸两次，得到 所述胺的 TFA 盐，其就这样用于偶合反应。
1-( 叔丁氧基羰基 ) 二氢吲哚 -3- 甲酸的合成
步骤 -1 ：将甲基 -3 吲哚甲酸酯 (17.1mmmol) 与 NaH(1.5 当量 ) 置于 50ml 圆底 烧瓶中，用冰浴冷却。 在搅拌下加入 THF(20ml)。 30 分钟后加入 Boc- 酐 (1.5 当量 )，搅拌过夜。 用饱和的氯化铵溶液猝灭反应混合物，用醚稀释，用水洗涤。 有机层用无水 硫酸钠干燥，浓缩。 粗物质用柱色谱法纯化 (EA/ 己烷 )，得到所需产物。 产率 ：98％
步骤 -2 ：将步骤 -1 产物 (8mmol) 在 parr- 振荡器中与 5％ Pd/C(1g) 采用 60psi 的氢气压力在乙酸乙酯 (30ml) 和甲醇 (10ml) 的混合物中氢化 3 天。 过滤反应混合物， 滤液浓缩。 粗物质用柱色谱法纯化 (EA/ 己烷 )，得到所需产物。 产率 ：98％
步骤 -3 ：向步骤 -2 产物 (11.75mmol) 在甲醇 (40ml)、四氢呋喃 (40ml) 和水 (30ml) 的混悬液中加入 LiOH.H2O(5 当量 )，然后使反应混合物在 25℃下搅拌过夜。 完全 蒸发甲醇和 THF ；水层用 1(N)HCl 酸化，过滤。 所得白色固体用 350ml 丙酮和 50ml 甲 醇的混合物吸收，搅拌 1h。 过滤后，所得白色固体在真空下干燥，得到所需酸中间体。 产率 ：84％
通用方法第一号 - 酰胺化反应 ：
向 N-boc- 氨基酸 (1 当量 ) 的二氯甲烷溶液 (3ml/mmol) 中加入 EDCI(1.5 当 量 )、 HOBT(1 当量 )、 DIPEA(2.5 当量 )，所得反应混合物在 25℃下搅拌 15 分钟。 在 另一圆底烧瓶中，N，N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐 (1.5 当量 ) 的 TFA 盐在二氯甲烷 (1ml/mmol) 中在冰浴中冷却，用 DIPEA(4 当量 ) 处理，并将其加入 到反应混合物中。 反应混合物在 25℃下搅拌 16hrs，用二氯甲烷稀释。 有机层依次用氯 化铵水溶液、碳酸氢钠和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥。 减压蒸发有机层得到粗产物， 将其用柱色谱法纯化，在中性氧化铝上用 MeOH/DCM 作为洗脱剂。 通用方法第二号 -Boc- 脱保护 ：
在 0℃下，将 5-10 当量 uiv 乙酰氯加入到 boc 保护的胺的甲醇溶液中。 用 TLC 跟随反应进程。 完全转化后，减压除去溶剂。 得到所需产物的盐酸盐，无需进一步纯化 而用于后面的反应。
1) 胺结构单位 AA ：
结构单位 AA-1 ：N， N- 二甲基 -1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺 三盐酸盐
阶段 1 ：1- 苄基 -N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺
将少量碘加入到 34.5g(3.5 当量 ) 镁和 100ml 无水乙醚的混合物中，然后经 10 分 钟加入 10g(0.15 当量 ) 溴苯，将混合物再搅拌 10 分钟。 一旦反应开始，将溶于 500ml 乙醚的 183g(2.85 当量 ) 溴苯经 2h 逐滴加入，并将所述混合物再搅拌 15 分钟。 将溶于 900ml 乙醚的 100g(1 当量 )1- 苄基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -4- 腈经 2h 加入到前面步骤 中制备的 Grignard 试剂中，然后将所得混合物在 80℃下加热 12h。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应溶液冷至 0℃，与饱和 NH4Cl 溶液 混合，用乙酸乙酯 (3x 300ml) 萃取，合并的有机相用 Na2SO4 干燥。 减压除去溶剂后， 残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；1％ MeOH/CHCl3)。 得到 30g(35％ ) 产物，为黄色固体 形式。
阶段 2 ：苄氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶
经 1 小时将 500ml(10 当量 )Cbz 氯化物逐滴加入到 50g(1 当量 )1- 苄基 -N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺中，所得反应混合物在室温下搅拌 2h。用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应混合物冷至 0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调成碱性，用 300ml EtOAc 萃取 3 次。 合并的有机相用 Na2SO4 干燥。 减压除去溶 剂后，残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；50％ EtOAc/ 庚烷 )。 得到 12g(21％ ) 产物，为 油状物形式。
阶段 3 ：叔丁基氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶
将 12.2g KOH 加入到 12g(1 当量 ) 苄氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶的 120ml 乙醇溶液中，反应混合物回流 48h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应 过程。 一旦转化完全，完全蒸除溶剂，残留物悬浮于乙酸乙酯中，过滤，有机相用硫酸 钠干燥。 减压除去溶剂后，粗产物溶于二 烷，与饱和碳酸氢钠溶液和 11.9g(1.5 当量 ) Boc 酐混合，在室温下搅拌 30 分钟。 一旦转化完全，将反应混合物用 3x 200ml 乙酸乙酯 萃取，合并的有机相用 Na2SO4 干燥。 减压除去溶剂后，得到 8.5g(77％ ) 粗产物，为无 色固体形式。
阶段 4 ：N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺双盐酸盐
在 0℃下将 10 当量乙酰氯加入到叔丁基氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 的甲醇溶液中。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，减 压除去溶剂，得到产物，为固体形式。
阶段 5 ：2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁 酯
将 7g(1 当量 )N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺分批加入到 6.5g(1.5 当量 ) 甲 基 (2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 60ml 甲醇溶液中。 将此反应混合物冷至 0℃，分批 加入 3.97g(2.5 当量 ) 氰基硼氢化钠，然后将混合物在室温下搅拌 10 分钟。 用乙酸将所 得反应混合物调至 pH ～ 5，在室温下搅拌 12h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监 控反应过程。 因为转化仍未完全，加入 1.5g 氰基硼氢化钠和乙酸，反应混合物再搅拌 30-45 分钟。 一旦转化完全，蒸除甲醇，加入 100ml 饱和 NaHCO3 溶液，所得混合物用 氯仿 (2x200ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，残留物用柱色谱 法纯化 ( 硅胶 ；5％ MeOH/CHCl3)。 得到 8g(64％ ) 产物，为油状物形式。
阶段 6 ：N， N- 二甲基 -1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺三盐酸盐
将 HCl 气体通入 9g(1 当量 )2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ( 甲 基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 600ml CH3Cl 溶液 30min。 用薄层色谱法 (20 ％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，再继续通入 HCl 气体 30min，再次用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控转化的完全性。 一旦转化完全，减压除去溶剂，得到 7.2g(96％ ) 所 需产物，为白色固体形式。
结构单位 AA-2 ：N- 甲基 -2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙胺 三盐酸盐
阶段 1 ：1- 苄基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 腈
将 100g(5 当量 ) 吡咯烷加入到 50g(1 当量 )1- 苄基哌啶 -4- 酮的 250ml 乙醇溶液 中，混合物在室温下搅拌 10min。 然后经 10min 向反应混合物中逐滴加入 25ml(0.5 当量 ) 盐酸，所得混合物在室温下搅拌 30min。 向此反应混合物中加入溶于 250ml 水的 55g(3 当量 ) 氰化钾，将其在室温下搅拌 3 天。 用薄层色谱法 (50％ EtOAc/ 庚烷 ) 监控反应过 程。 一旦转化完全，滤出所形成的固体，用冰水 (3x 150ml) 洗涤。 然后将所得固体悬浮于乙酸乙酯，用 Na2SO4 干燥。 减压除去溶剂后，得到 70g 粗产物，为固体形式。
阶段 2 ：1- 苄基 -4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶
将少量碘加入到 31.2g(5 当量 ) 镁和 100ml 无水 THF 的混合物中，然后经 10min 加入 10g(0.25 当量 ) 溴苯，所得混合物再搅拌 10min。 一旦反应开始，经 2h 逐滴加入溶 于 500ml THF 的 194.2g(4.75 当量 ) 溴苯，所得混合物再搅拌 15min。 经 2h 将溶于 450ml THF 的 70g(1 当量 )1- 苄基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 腈加入到前面步骤中制备的 Grignard 试剂中，然后将混合物在 80℃下加热 12h。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应溶液冷至 0℃，与饱和 NH4Cl 溶液混合，用乙酸 乙酯 (3x 200ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，得到 33g(40％ ) 粗产物，为油状物形式。
阶段 3 ：苄氧基羰基 -4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶
经 10 分钟将 60g(3.5 当量 )Cbz 氯化物逐滴加入到 33g(1 当量 )1- 苄基 -4- 苯 基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶的 330ml 氯仿溶液中，所得反应混合物在室温下搅拌 30min。 用薄层色谱法 ( 乙酸乙酯 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，完全蒸除溶剂，用 10％ HCl 溶液将残留物调至 pH ～ 6，用 100ml EtOAc 洗涤 3 次。 在冰浴中，用 NaOH 溶液将水溶 液调至 pH ～ 9，用 100ml 氯仿萃取 3 次。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂 后，残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；20％ EtOAc/ 庚烷 )。 得到 11g(29％ ) 产物，为黄 色固体形式。
阶段 4 ：4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶
将 11g KOH 加入到 7.3g(1 当量 ) 苄氧基羰基 -4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 的 100ml 乙醇溶液中，反应混合物回流 24h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反 应过程。 一旦转化完全，完全蒸除溶剂，将残留物与 100ml 水混合，用 100ml CHCl3 萃 取 3 次。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，得到 7g 粗产物，为油状物形 式。
阶段 5 ：4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶双盐酸盐
将 HCl 气体通入 9g(1 当量 )4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶的 180ml 氯仿溶 液～ 30min 直至反应混合物达到 pH ～ 2。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应 过程。 一旦转化完全，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯 (3x 100ml) 洗涤，干燥。 得 到 9g(76％ ) 产物，为固体形式。
阶段 6 ：甲基 (2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔 丁酯
在氮气下将 7g(1 当量 )4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶双盐酸盐加入到 4.4g(1.1 当量 ) 甲基 (2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 70ml 甲醇溶液中，反应混合物在 0℃下搅拌 10min。 然后加入 3.62g(2.5 当量 ) 氰基硼氢化钠，混合物在室温下搅拌 30min。 用乙酸 将所得反应混合物调至 pH 5-6，在室温下搅拌 14h。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，蒸除甲醇，加入饱和 NaHCO3 溶液，所得混合物用氯仿 (3x 50ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯 化 ( 硅胶 ；50％ EtOAc/ 庚烷 )。 得到 8g(89％ ) 产物，为红色油状物形式。
阶段 7 ：甲基 (2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯三盐酸盐
在 0℃下将 HCl 气体通入 8g(1 当量 ) 甲基 (2-(4- 苯基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 160ml 氯仿溶液中直至反应混合物达到 pH ～ 2。 然 后将反应混合物在室温下搅拌 4 小时。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过 程。 一旦转化完全，减压除去溶剂，得到 8g(97％ ) 产物，为白色固体形式。
结构单位 AA-3 ：1-(2- 氨基乙基 )-N，N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺 三盐酸盐
阶段 1 ：叔丁基氧基羰基 -4- 氰基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶
将 500ml(10 当量 ) 二甲基胺溶液和 109.9g(5 当量 ) 二甲基胺盐酸盐加入到 50g(1 当量 ) 叔丁基氧基羰基 -4- 氧代哌啶的 100ml 甲醇溶液中，混合物冷至 5℃。然后经 10min 向反应混合物中逐滴加入 5ml(0.1 当量 ) 盐酸，所得混合物在室温下搅拌 60min。 向此反 应混合物中分批加入 48.9g(3 当量 ) 氰化钾，所得混合物在室温下搅拌 24 小时。 用薄层 色谱法 (50％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，向反应混合物中加入 150ml 水，将其用 100ml 乙酸乙酯萃取 3 次。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后， 所得粗产物从己烷重结晶。 得到 57g(90％ ) 产物，为无色固体形式。
阶段 2 ：叔丁基氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶
将少量碘加入到 5.6g(3 当量 ) 镁和 20ml 无水乙醚的混合物中，然后经 10min 加 入 5g 2- 溴噻吩，所得混合物再搅拌 10min。 一旦反应开始，逐滴加入溶于 80ml 乙醚的 33.5g(2.6 当量 )2- 溴噻吩，所得混合物在室温下搅拌 2h。 将前面步骤中制备的 Grignard 试剂逐滴加入到 20g(1 当量 ) 叔丁基氧基羰基 -4- 氰基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶溶于 200ml THF 的溶液中，在室温下搅拌过夜。 用薄层色谱法 (50％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应溶液冷至 0℃，与饱和 NH4Cl 溶液混合，用乙酸乙酯 (3x 100ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化 (Alox 中 性 ；30％ EtOAc/ 己烷 )。 得到 6.1g(25％ ) 产物，为白色固体形式。
阶段 3 ：N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺
在 0℃下将 HCl 气体通入 10g(1 当量 ) 叔丁基氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶的氯仿溶液中～ 1h。 用薄层色谱法 (75％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，向反应混合物中加入 200ml 水，将其用 Na2CO3 调至 pH ～ 8，然后用 15％ IPA/CHCl3 萃取。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，得到 6g(89％ ) 产 物，为白色固体形式。
阶段 4 ：2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基氨基甲酸叔丁 酯
将溶于 65ml THF 的 11.1g(1.5 当量 )2- 溴乙基氨基甲酸叔丁酯和 9.19g(2 当量 ) 碳酸钾加入到 7g(1 当量 )N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺的 40ml THF 溶液 中。 反应混合物在 70℃下加热 6h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，完全蒸除溶剂，残留物与 200ml 水混合，水相用 20％ IPA/CHCl3 萃取。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；10％ MeOH/CHCl3)。 得到 9g(76％ ) 产物，为油状物形式。
阶段 5 ：1-(2- 氨基乙基 )-N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三盐酸盐 在 0℃下将 HCl 气体通入 9g(1 当量 )2-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙基氨基甲酸叔丁酯的氯仿溶液中～ 30min 分钟。 然后将反应混合物在室温 下搅拌 1 小时。 用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，减 压除去溶剂，得到 9g(97％ ) 产物，为白色固体形式。
结构单位 AA-4 ：4- 丁基 -N，N- 二甲基 -1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 胺 三盐酸盐
阶段 1 ：1- 苄基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -4- 腈
将 208g(3 当量 )N，N- 二甲基胺盐酸盐、154g(3 当量 ) 氰化钾的 154ml 水溶液 和 1050ml(7 当量 )40％二甲基胺溶液加入到 150g(1 当量 )1- 苄基哌啶 -4- 酮的 300ml 甲 醇溶液中，所得混合物冷至 0℃。 然后在 0℃下加入 75ml(0.5 当量 ) 浓盐酸，所得反应 混合物在室温下搅拌 24h。 用薄层色谱法 (20％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化 完全，滤出所形成的固体，用冰水 (41) 洗涤。 然后将所得固体溶于乙酸乙酯，用 Na2SO4 干燥。 减压除去溶剂后，得到 165g(85％ ) 粗产物，为固体形式。
阶段 2 ：1- 苄基 -4- 丁基 -N， N- 二甲基哌啶 -4- 胺
将少量碘加入到 17.7g(6 当量 ) 镁和 50ml 无水醚的混合物中，然后经 1h 加入溶 于 100ml 无水醚的 100g(6 当量 ) 溴丁烷。 将此反应混合物在室温下搅拌 1h。 经 20min 将前面步骤制备的 Grignard 试剂加入到 30g(1 当量 )1- 苄基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -4- 腈 溶于 210ml 无水 THF 的溶液中，然后将所得反应混合物在室温下搅拌 12h。用薄层色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。一旦转化完全，将反应溶液冷至 0℃，与饱和 NH4Cl 溶液混合，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯 (3x 200ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化 ( 中性氧化铝 ；己烷 )。 得到 18.2g(53％ ) 产 物，为油状物形式。
阶段 3 ：4- 丁基 -N， N- 二甲基哌啶 -4- 胺双盐酸盐
将 1.5g 20 ％ Pd(OH)2/C 和 6.95g(3 当 量 ) 甲 酸 铵 加 入 到 10g(1 当 量 )1- 苄 基 -4- 丁基 -N， N- 二甲基哌啶 -4- 胺的 100ml MeOH 溶液中。 所得反应混合物回流 30min。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应溶液 冷至室温，用硅藻土过滤，用甲醇再洗涤。 蒸除甲醇，残留物用乙酸乙酯 / 己烷吸收， 滗出溶剂，加入甲苯。 减压浓缩如此获得的有机相，残留物用 150ml 二氯甲烷吸收。 将 HCl 气体通入所述二氯甲烷溶液 20min，蒸除溶剂，以这种方式得到 7g(74％ ) 产物，为 白色固体。
阶段 4 ：2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁 酯
在室温下将 4.73g(1 当量 ) 甲基 (2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 20ml 甲醇溶液 加入到 7g(1 当量 )4- 丁基 -N，N- 二甲基哌啶 -4- 胺双盐酸盐的 50ml 甲醇溶液中，反应 混合物在室温下搅拌 50min。 向此反应混合物中分批加入 3.43g(2 当量 ) 氰基硼氢化钠， 然后在室温下搅拌 12h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化 完全，将反应混合物冷至 0℃，用乙酸调至 pH ～ 5。 再次加入 2g 甲酰基甲基甲基氨基甲 酸叔丁酯和 1.7g 氰基硼氢化钠，反应混合物在室温下再搅拌 60min。 然后蒸除甲醇，加
入 100ml 饱和 NaHCO3 溶液，所得混合物用乙酸乙酯 (2x 200ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合 并的有机相。 减压除去溶剂后，得到 10.5g 粗产物，为淡黄色油状物形式。
阶段 5 ：4- 丁基 -N，N- 二甲基 -1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 胺三盐酸盐
在 0℃下将 HCl 气体通入 10.5g(1 当量 )2-(4- 丁基 -4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 1000ml 氯仿溶液中～ 1h。 然后将反应混合物在室温下 搅拌 12 小时。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，减压 除去溶剂，残留物用己烷 (3x 50ml) 和乙酸乙酯 (3x 50ml) 洗涤，干燥。 得到 9g(87％ ) 产物，为白色固体形式。
结构单位 AA-5 ：N， N- 二甲基 -1-(3-( 甲基氨基 ) 丙基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺 三盐酸盐
阶段 1 ：3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁 酯
在 0 ℃下将 11.1g(1.3 当量 ) 甲基 (3- 氧代丙基 ) 氨基甲酸叔丁酯加入到 11g(1 当量 )N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺二盐酸盐的 110ml 甲醇溶液中，反应混合物在 0℃下搅拌 15min。 然后分批加入 6.2g(3 当量 ) 氰基硼氢化钠，所得混合物在室温下搅 拌 30min。 用乙酸将所得反应混合物调至 pH 5-6，在室温下搅拌 12h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 由于转化仍未完全，加入 2.4g 氰基硼氢化钠，所得 反应混合物用乙酸调至 pH 5-6，在室温下搅拌 60min。 一旦转化完全，蒸除甲醇，用饱 和 NaHCO3 溶液将混合物调为碱性，所得混合物用氯仿 (3x 100ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥 合并的有机相。 减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；5％ MeOH/CHCl3)。 得到 9g(60％ ) 产物。
阶段 2 ：N， N- 二甲基 -1-(3-( 甲基氨基 ) 丙基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺盐酸盐
在 0℃下将 HCl 气体通入 9g(1 当量 )3-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙 基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 100ml 氯仿溶液中 1h。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，减压除去溶剂，用乙醚研磨后，得到 10g(100％ ) 产物， 为白色固体形式。
结构单位 AA-6 ：N，N- 二甲基 -1-(3-( 甲基氨基 ) 丙基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 胺三盐酸盐
阶段 1 ：3- 羟基丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯
在 0 ℃ 下 将 84.2g(1.2 当 量 ) 碳 酸 钠， 然 后 将 100ml 水 分 批 加 入 到 50g(1 当 量 )3- 氨基丙 -1- 醇的 500ml THF 溶液中。 在 0 ℃下经 30min 向所述溶液中逐滴加入 156.5ml(1.02 当量 ) 二碳酸二叔丁酯。 加完后，将混合物在室温下搅拌 30min。 用薄层 色谱法 (10％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，用硅藻土过滤反应混合物， 减压浓缩滤液。 残留物与 300ml 水混合，用 2x 250ml 乙酸乙酯萃取。 用 Na2SO4 干燥合 并的有机相。 减压除去溶剂后，得到 116g(100％ ) 产物，为油状物形式。
阶段 2 ：3-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 丙基氨基甲酸叔丁酯 将 11.6g(1.3 当量 ) 咪唑加入到 23g(1 当量 )3- 羟基丙基 - 氨基甲酸叔丁酯的 230ml 二氯甲烷溶液中。 将反应溶液在室温下搅拌 10min，然后冷至 0℃。 在 0℃下向 此溶液中加入 21.79g(1.1 当量 )TBDMSCl，加完后，将混合物在室温下搅拌 1h。 用薄层
色谱法 (30％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，用硅藻土过滤反应混合物， 滤液与 200ml 水混合，用二氯甲烷萃取。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶剂 后，得到 32g(84％ ) 产物，为油状物形式。
阶段 3 ：3-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯
在 0℃下将溶于 200ml THF 的 50g(1 当量 )3-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 丙 基氨基甲酸叔丁酯逐滴加入到 20.7g(5 当量 ) 氢化钠和 300ml THF 的混合物中。 将反应 混合物加热至 10℃后，逐滴加入 32.3ml(3 当量 ) 甲基碘。 加完后，将混合物在室温下搅 拌 3h。 用薄层色谱法 (30％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应混合 物用饱和 NH4Cl 溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压 除去溶剂后，得到 48g(92％ ) 产物，为油状物形式。
阶段 4 ：3- 羟基丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯
在 0 ℃下经 45min 将溶于 386ml 水的 482.5ml(5 当量 ) 乙酸逐滴加入到 95.6g(1 当量 )3-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯溶于 386ml THF 的 溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌 20h。 由于起始产物尚未完全转化，将混合物 冷至 0℃，经 20min 加入 50ml 稀乙酸，混合物在 0℃下再搅拌 1h。 用薄层色谱法 (10％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化几乎完全，减压浓缩反应混合物，用 Na2CO3 溶 液调至 pH ～ 9，用 10％ IPA/CH3Cl 萃取。 用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除去溶 剂后，残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；10％ EtOAc/ 己烷 )。 得到 40g(66％ ) 产物，为 无色油状物形式。
阶段 5 ：甲基 (3- 氧代丙基 ) 氨基甲酸叔丁酯
在 0℃下将催化量的 TEMPO 加入到 20g(1 当量 )3- 羟基丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸 叔丁酯在 200ml 二氯甲烷和 17.7g(2 当量 ) 碳酸氢钠在 100ml 水中的混合物中。 然后在 0℃下经 30min 将 140ml(7 当量 )NaOCl 逐滴加入到所述溶液中，所得反应混合物在 0℃下 再搅拌 15min。 用薄层色谱法 (40％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，将 反应混合物与 150ml 水混合，分离各相。 用 Na2SO4 干燥有机相。 减压除去溶剂后，得 到 16g(85％ ) 产物，为浅黄色油状物形式。
阶段 6 ：N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺双盐酸盐
在 0℃下将 HCl 气体通入 6g(1 当量 ) 叔丁基氧基羰基 -4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶的 120ml 氯仿溶液中 1h。 用薄层色谱法 (75％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应 过程。 一旦转化完全，减压除去溶剂，得到 5.3g(98％ ) 产物，为白色固体形式。
阶段 7 ：3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 ( 甲基 ) 氨基 甲酸叔丁酯
在 0℃下将 6.4g(1.3 当量 ) 甲基 (3- 氧代丙基 ) 氨基甲酸叔丁酯加入到 7.5g(1 当 量 )N，N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺双盐酸盐的 75ml 甲醇溶液中，反应混合 物在 0℃下搅拌 15min。 然后分批加入 4.9g(3 当量 ) 氰基硼氢化钠，混合物在室温下搅拌 90min。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 由于转化尚未完全，用乙酸 将反应混合物的 pH 调至 5-6，混合物在室温下搅拌 12h。 一旦转化完全，蒸除甲醇，加 入水，所得混合物用 IPA/ 氯仿 (2x 100ml) 萃取，用 Na2SO4 干燥合并的有机相。 减压除 去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化 ( 硅胶 ；5％ MeOH/CHCl3)。 得到 8.5g(84％ ) 产物。阶段 8 ：N，N- 二甲基 -1-(3-( 甲基氨基 ) 丙基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺 三盐酸盐
在 0 ℃下将 HCl 气体通入 1.5g(1 当量 )3-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯的 30ml 氯仿溶液中～ 30min。 用薄层色谱法 (20％ MeOH/CHCl3) 监控反应过程。 一旦转化完全，减压除去溶剂。 用乙醚研磨后， 得到 1.5g(98％ ) 产物，为白色固体形式。
胺结构单元 AA-7 ：3- 氨基 -1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 二盐酸盐
(i)3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 丙酸按照通用方法第一号与 N， N- 二甲基 -4- 苯基 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (49％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (6.07g，102％ )。
胺结构单元 AA-8 ：2- 氨基 -1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮
(i)2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 乙酸按照通用方法第一号与 N， N- 二甲基 -4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (53％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (4.82g，85％ )。
胺 结 构 单 元 AA-9 ：3- 氨 基 -1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮三盐酸盐
(i)3-( 叔丁氧基羰基氨基 )-3- 苯基丙酸按照通用方法第一号与 N， N- 二甲 基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (40％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (5.84g，91％ )。
胺结构单元 AA-10 ：1-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )-3- 甲基 -2-( 甲 基氨基 ) 丁 -1- 酮三盐酸盐
(i)2-( 叔丁氧基羰基 ( 甲基 ) 氨基 )-3- 甲基丁酸按照通用方法第一号与 N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (51％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (8.92g，102％ )。
胺结构单元 AA-11 ：1-(4-( 二甲基氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-( 甲 基氨基 )-2- 苯基乙酮三盐酸盐
(i)2-( 叔丁氧基羰基 ( 甲基 ) 氨基 )-2- 苯基乙酸按照通用方法第一号与 N， N- 二甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (40％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (6.92g，104％ )。
胺结构单元 AA-12 ：4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )( 哌啶 -3- 基 ) 甲酮 三盐酸盐
(i)1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -3- 甲酸按照通用方法第一号与 N，N- 二甲基 -4- 苯 基哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (65％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (7.17g，97％ )。
胺结构单元 AA-13 ：(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 )( 二氢吲哚 -3- 基 ) 甲酮三盐酸盐
(i)1-( 叔丁氧基羰基 ) 二氢吲哚 -3- 甲酸按照通用方法第一号与 N， N- 二甲基 -4- 苯基哌啶 -4- 胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物 (51％ )。
(ii) 上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物 (4.82g，90％ )。
2 吲哚结构单位 ACI 在合成时，所有的吲哚结构单元 (ACI) 都是可购买得到的。
3) 吲哚结构单位 ALD 在合成时，所有的吲哚结构单元 (ALD) 都是可购买得到的。
固体物质
实施例 1 ：N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基 -1H- 吲 哚 -6- 酰胺
将 1H- 吲哚 -6- 甲酸 (1 当量 /0.637mmol/102mg)、1- 羟基苯并三唑水合物 (1 当 量 /0.637mmol/84mg) 和 N- 乙 基 二 异 丙 基 胺 (5 当 量 /3.185mmol/0.54ml) 的 5ml 四 氢呋喃溶液冷至 0 ℃，与 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (1.5 当量 /0.956mmol/181mg) 混合，在 0℃下搅拌 15min。 将 N， N- 二甲基 -1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺 (1.5 当量 /0.956mmol/250mg) 加入到此反应混合物中，将其加 热至室温，搅拌 12h。
用薄层色谱法 (75％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应混合 物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 3 次，有机相用硫酸镁干燥。 减压除去溶剂后，残留物用柱
色谱法纯化 ( 中性氧化铝 ；1％ MeOH/CH2Cl2)。 得到 198mg(76％ ) 产物，为黄色油状 物形式。
HPLC/MS 分 析 1 ：Rt ＝ 1.8min ； 纯 度 (UV 200-400nm)99 ％ ；m/z ＝ 405.3[MH]+，360.3[M-N(CH3)2]+
实 施 例 2 ：N-(2-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酰胺
将 3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-4- 甲基戊酸 (1 当量 /0.459mmol/106mg)、1- 羟基苯并 三唑水合物 (1 当量 /0.459mmol/61mg) 和 N- 乙基二异丙基胺 (5 当量 /2.295mmol/0.4ml) 的 3.5ml 四氢呋喃溶液冷至 0℃，与 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5 当量 /0.689mmol/130mg) 混合，在 0℃下搅拌 15min。 将 1-(2- 氨基乙基 )-N，N- 二 甲基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺三盐酸盐 (1.5 当量 /0.689mmol/250mg) 加入到此反应 混合物中，将其加热至室温搅拌 12h。
用薄层色谱法 (75％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应混合 物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 3 次，有机相用硫酸镁干燥。 减压除去溶剂后，残留物用柱 色谱法纯化 ( 中性氧化铝 ；1％ MeOH/CH2Cl2)。 得到 143mg(67％ ) 产物，为黄色油状 物形式。
HPLC/MS 分 析 [1] ：Rt ＝ 2.4min ； 纯 度 (UV 200-400nm)99 ％ ；m/z ＝ 467.3[MH]+，422.3[M-N(CH3)2]+
实施例 3 ：N-(2-(4-( 二甲基氨基 )-4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-5- 氟 -N- 甲 基 -1H- 吲哚 -2- 酰胺
将 5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 (1 当量 /0.637mmol/114mg)、1- 羟基苯并三唑水
[1]HPLC-MS 分 析 的 设 备 和 方 法 ：HPLC ：Waters Alliance 2795 与 PDA Waters 996 ；MS ：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS 检 测 器 ；柱 子 ：Waters AtlantisTM dC18，3μm，2.1x 30mm ；柱温 ：40 ℃，洗脱液 A ：纯净水 +0.1 ％甲酸 ；洗脱液 B ： 乙腈 ( 梯度级 (gradient grade))+0.1 ％甲酸 ；梯度 (Gradient) ：0 ％ B-100 ％ B 在 8.8min 内，100 ％ B 持 续 0.4min，100 ％ B-0 ％ B 在 0.01min 内，0 ％ B 持 续 0.8min ；流 速 ： 1.0ml/min ；离 子 化 ：ES+，25V ；补 充 (Make-up) ：100μl/min 70 ％ 甲 醇 +0.2 ％ 甲 酸 ；UV ：200-400nm. 合 物 (1 当 量 /0.637mmol/84mg) 和 N- 乙 基 二 异 丙 基 胺 (5 当 量 /3.185mmol/0.54ml) 的 5ml 四氢呋喃溶液冷至 0℃，与 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳 化二亚胺盐酸盐 (1.5 当量 /0.956mmol/181mg) 混合，在 0℃下搅拌 15min。 将 N，N- 二 甲基 -1-(2-( 甲基氨基 ) 乙基 )-4- 苯基哌啶 -4- 胺 (1.5 当量 /0.956mmol/250mg) 加入到 此反应混合物中，将其加热至室温，搅拌 12h。
用薄层色谱法 (75％ EtOAc/ 己烷 ) 监控反应过程。 一旦转化完全，将反应混合 物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 3 次，有机相用硫酸镁干燥。 减压除去溶剂后，残留物用柱 色谱法纯化 ( 中性氧化铝 ；1％ MeOH/CH2Cl2)。 得到 138mg(51％ ) 产物，为白色固体 形式。
HPLC/MS 分 析 [1] ：Rt ＝ 2.1min ； 纯 度 (UV 200-400nm)99 ％ ；m/z ＝ 423.3[MH]+，378.3[M-N(CH3)2]+
文库物质
酰化和还原氨化的哌啶衍生物的并行合成
通用方法 ：
根据上面的方案，通过并行方法用酸 (ACl) 和醛 (ALD) 将胺结构单位 AA 转化 为酰化 (AMD) 和还原氨化 (AMN) 产物。
用 HPLC-MS[2] 分析并行合成法的粗产物，然后用反相 HPLC-MS[3] 纯化。 所得 产物可用分析 HPLC-MS 方法鉴定 [2]。
并行合成法方法 1 ：
氨基哌啶衍生物 (AA) 与吲哚甲酸 (ACI) 的酰化的合成过程
方法 1 的合成过程 ：
[2]HPLC-MS 分析的设备和方法 ：
并行合成法方法 1 ：HPLC ：Waters Alliance 2795 与 PDA Waters 996 ；MS ：ZQ 2000MassLynx Single Quadrupol MS 检 测 器 ； 柱 子 ：Nucleodur Gravity C18 30x 2mm， 5μm ；Col.temp. ：40 ℃， 洗 脱 液 A ：纯 净 水 +0.1 ％ 甲 酸 ；洗 脱 液 B ：甲 醇 ( 梯 度 级 (gradient grade))+0.1％甲酸 ；梯度 ：0％ B-100％ B 在 2.3min 内，100％ B 持续 0.4min， 100 ％ B-0 ％ B 在 0.01min 内，0 ％ B 持续 0.8min ；流速 ：1.0ml/min ；离子化 ：ES+， 25V ；补充 (make up) ：100μl/min 70％甲醇 +0.2％甲酸 ；UV ：200-400nm
并 行 合 成 方 法 2 ：HPLC ：Waters Allianee 2795 与 PDA Waters 996 ；MS ：ZQ 2000MassLynx Single Quadrupol MS 检 测 器 ； 柱 子 ：Waters AtlantisTM dC 18，3μm， 2.1x 30mm ；Col.temp. ：40℃，洗脱液 A ：纯净水 +0.1％甲酸 ；洗脱液 B ：乙腈 ( 梯度级 (gradientgrade))+0.1％甲酸 ；梯度 ：0％ B-100％ B 在 2.0min 内，100％ B 持续 0.1min， 100 ％ B-0 ％ B 在 0.01min 内，0 ％ B 持续 0.5min ；流速 ：1.2ml/min ；离子化 ：ES+， 25V ；补充 ：100μl/min 70％甲醇 +0.2％甲酸 ；UV ：200-400nm
[3]HPLC-MS 纯化的设备和方法 ：Prep Pump ：Waters 2525 ；Make Up Pump ： Waters 515 ；辅助检测器 ：Waters DAD 2487 ；MS 检测器 ：Waters Micromass ZQ ；注射 器 / 流分收集器 ：Waters Sample Manager 2767 ；梯度 ：开始 ：50 ％ 水 50 ％ 甲醇 - ＞ 2-17min ：0 ％ 水 100 ％ 甲 醇 ； 流 速 ：35ml/min 柱 子 ：Phenomenex Gemini， C18， 100x21.2mm， Axia，110A，5μ
在室温下制备吲哚甲酸衍生物 ACI(150μmol) 的 1.6ml 二氯甲烷溶液，加入羰二 咪唑 (160μmol) 的 1ml 二氯甲烷溶液。 反应混合物在室温下振摇 1h，然后加入相应的 胺 AA(100μmol) 在 500μmol N- 乙基 - 二异丙基胺和 0.5ml 二氯甲烷混合物中的溶液。
反应混合物在室温下振摇 12 小时。 然后在真空离心机 (GeneVac) 中真空除去溶剂。 最 终的纯化用 HPLC-MS 进行。 最终的分析用 LC-MS 进行。
并行合成法方法 2 ：
氨基哌啶衍生物 (AA) 与吲哚醛 (ALD) 的还原氨化合成过程
方法 2 的合成过程 ：
在 室 温 下 制 备 胺 AA(100μmol) 的 1.0ml 甲 醇 溶 液， 加 入 相 应 的 醛 ALD(100μmol) 的 1.0ml 甲醇溶液。 所得反应混合物与 41mg 氧化铝混合，在室温下振 摇 2 小时。 然后加入 10.1μl 硼烷 - 吡啶复合物，在室温下将反应混合物振摇 3 天。
为了处理的目的，向各批 (batches) 中加入 1.5ml 1/2 浓盐酸，在室温下将它们振 摇 15 分钟。 然后加入 1ml 6M 氢氧化钠溶液和 3ml 乙酸乙酯。
进一步的处理在 Myriad-Allex 处理系统 (Mettler-Toledo) 上进行。 充分混合后， 分出有机相，水相用 3ml 乙酸乙酯萃取，合并有机相。 在真空离心机 (GeneVac) 中真空 除去溶剂。 纯化用 HPLC-MS 进行。 分析用 LC-MS 进行。
在下面的实施例中，结构单元 AA 的游离碱总在并行合成法方法 2 中使用。
本发明化合物的功效研究 ：
表 1 中总结了得自下面的测定和模型的数据。
ORL1 结合测定
将具有通式 I 的环己烷衍生物在用重组 CHO-ORL1 细胞膜与 3H- 痛敏肽 / 孤啡肽 FQ 的受体结合测定中进行研究。 此试验系统根据 Ardati 等 (Mol.Pharmacol.，51，1997， p.816-824) 描述的方法进行。 在这些试验中 3H- 痛敏肽 / 孤啡肽 FQ 的浓度为 0.5nM。 所 述结合测定用 20μg 量的膜蛋白 /200μl 批 (batch) 在 50mM Hepes，pH 7.4、10mM MgCl2 和 1mM EDTA 中进行。 采用 1mg 量的 WGA-SPA 珠 (Amersham-Pharmacia， Freiburg， Germany)，通过将所述批在室温下孵育 1 小时，然后在 Trilux 闪烁计数器 (Wallac， Finland) 中检测，来测定与 ORL1 受体的结合。 表 1 中给出了亲和力，以纳摩尔 Ki 值或 在 c ＝ 1μM 的％抑制表示。
μ 结合测定
对 人 μ- 阿 片 受 体 的 受 体 亲 和 力 在 微 量 滴 定 板 中 的 同 种 批 中 (homogeneous batch) 测定。 为了此目标，将需要试验的系列稀释的取代的吲哚衍生物与表达人 μ- 阿 片 受 体 的 CHO-K1 细 胞 的 受 体 膜 制 品 (15-40μg 蛋 白 /250μl 孵 育 批 )( 得 自 NEN， Zaventem， Belgium 的 RB-HOM 受体膜制品 ) 在室温下，在 1nmol/l 放射性配基 [3H] 纳 洛酮 (NET719， NEN， Zaventem， Belgium) 和 1mgWGA-SPA 珠 ( 麦胚凝集素 SPA 珠，
得自 Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany) 存在下，在 250μl 的总体积中孵育 90 分 钟。 补充有 0.05wt.％叠氮化钠和 0.06wt.％牛血清白蛋白的 50mmol/l tris-HCl 被用作孵育 缓冲液。 为了测定非特异性结合，还加入了 25μmol/l 的纳洛酮。 在 90 分钟孵育期结 束时，将微量滴定板在 1000g 离心 20 分钟，在 β 计数器 (Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany) 中检测放射性。 放射性配基从其对人 μ- 阿片受体的结合中 的置换百分率在 1μmol/l 的测试物质浓度下测定，以特异性结合的抑制百分率 (％抑制 ) 表示。 在一些情况下，由于待测的具有通式 I 的化合物的不同浓度，置换百分率被用来 计算使放射性配基置换 50％的 IC50 抑制浓度。 测试物质的 Ki 值采用 Cheng-Prusoff 方程 式通过外推法获得。
本发明的取代的吲哚衍生物的注射用溶液
将 38g 本发明的取代的吲哚衍生物之一，在这种情况下实施例 3，在室温下溶于 11 注射用水中，然后加入注射用无水葡萄糖调至等渗条件。
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