环氧酶2-抑制剂的硝酰氧基衍生物 本发明涉及环氧酶-2抑制剂(以下简称为COX-2抑制剂)的硝基衍生物、含有该衍生物的医药组合物及其用于治疗和/或预防炎症例如关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛经、疼痛和发热、胃肠和心血管紊乱、风湿病、瘤形成和阿尔茨海默病的用途，以缓解或消除COX-2抑制剂的已知副作用以及治疗和/或预防高水平环氧酶-2所引起的失调。
环氧酶是能使花生四烯酸转化成前列腺素类化合物的酶。进而，就非甾类抗炎(NSAID)的发展而言，容易弄清楚的是，对于所述化合物来说，活性与毒性之间有严格的和直接的关系。事实上，尽管它们能抑制环氧酶活性、防止痛原前体/炎性前列腺素类化合物的生成，但另一方面它们引起保护性前列腺素类化合物减少，因此，对胃肠道的伤害是显而易见的结果。进一步研究已经证实，有两种不同类型的环氧酶：负责产生保护性前列腺素类化合物的所谓组成型(COX-1)和产生痛原前体/炎性前列腺素类化合物的诱导型(COX-2)(J.R.Vane等，Ann.Rev.Pharmacol、Toxicol、1998，38：97-120)。因此，已经有人假设NSAID抗炎效果是通过COX-2抑制传递的，而其副作用是由于COX-1抑制的缘故。然而，已知COX-1酶在生理上与对胃粘膜、在肾水平和胃肠水平上、以及对血小板凝聚显示保护作用的前列腺素的产生有关。因此，抗炎药，尤其抑制COX-2而不抑制COX-1的抗炎药应当没有与惯常NSAID相联系的副作用。后来，已经有人证实，对服用选择性COX-2抑制剂的患者也应当给药有心脏保护作用的NSAID；然而，这样，他将不会免除胃肠烦扰。同样，把非甾类抗炎药换成选择性COX-2抑制剂，心脏保护活性会丧失，而却获得抗关节炎性能。在这些概念的基础上，已经发展了有所希望的抗炎药疗效而没有通常与COX-1地抑制相联系的有害作用的选择性COX-2抑制剂。然而，这些化合物全都证实不能免除副作用，例如消化不良和胃病以及胃肠和心血管风险(Mohammed等，N.Engl、J.Med.，340)25(2005，1999)。尽管不断开发总是新型的COX-2抑制剂，但其副作用的问题依然没有解决。因此，已经有关于心血管事件潜在风险、急性结肠炎、胃肠出血、过敏性血管炎、肠疾病的报告。
在WO 01/45703中，描述了硝基化和亚硝酰化的环氧酶-2抑制剂以及包含这些新型抑制剂中至少一种和任选地至少一种能供给、转移或释放一氧化氮的化合物的组合物。在所述申请中，提到了当所述抑制剂含有至少一个亚硝酸根、硝酸根、硫代亚硝酸根或硫代硝酸根时就能减少或防止已知COX-2抑制剂的有害作用。具体地说，在这项专利中举例说明了含有与COX-2抑制剂片段直接连接的-O-NO2基团的化合物(硝基化环氧酶-2抑制剂)的制备和含有与药物前体抑制剂间接连接的-S-NO基团的COX-2抑制剂衍生物(亚硝基化环氧酶-2抑制剂)的合成。
本发明的目的是提供没有以上提到的缺点的环氧酶-2抑制剂的新衍生物，该衍生物能在活体内转化有更高COX-2抑制活性的化合物并释放出能调节氧化氮的生物利用率的分子，从而减少或解决心血管和/或胃肠层次的问题并获得COX-2与一氧化氮之间的协同作用。
本发明的目的是具有能在以下所述试验1中确定的条件下按照其中确定的参数释放出COX-2抑制剂和NO(一氧化氮)的更高大药理学形象的、有通式(I)的化合物或其盐
M-T-YA-NO2
(I)
式中
M-T是COX-2选择性抑制剂的残基，其中T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-(CO)-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，R是有1-10个碳原子的烷基、较好是甲基，其中COX-2选择性抑制剂M-TH或M-TOH必须满足以下所述的试验2；
YA＝-(B)b0-(C)c0-，式中
b0和c0是1或0，先决条件是b0和c0不能同时是0，
B＝-TB-X2-TB1-；式中
TB＝CO或X，式中X＝O、S、NH、NR，且R同以上定义，当T是-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH、-N(SO2R)-时TB是CO，当T是-CO-时TB是X；
TB1＝CO或X，其中X同以上定义；
X2是一种二价基团，并选自下列化合物：
a)
式中
n1和n2是整数0或1；R2和R3独立地选自H或CH3；
b)
式中
n2和R2同以上定义；
Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2’-，式中n2’是整数0或1；
c)
式中
n4是1-20的整数，n5是0-20的整数，R4和R4’、R5和R5’独立地选自H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH；当CA碳与CB碳之间的键是双键时，R4和R5或R4’和R5’不存在；
C是二价基团-TC-Y-，式中
TC＝CO、X，其中X同以上定义，或
-(CH2)n6OC(O)-，其中n6是1-20的整数，较好n6是1；
Y是有下列含义的二价基团：
d)-R1O-，其中R1是
-直链或支化C1-C20亚烷基，该亚烷基终究含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，或者一个或多个基团-O(CO)-、-NH(CO)-、-S(CO)-，终究有一个或多个下列基团-OH、-SH、-NH2、-NHCOR6取代，式中R6是直链或支化C1-C10烷基、较好CH3；
-亚环烷基环上含有5-7个碳原子的亚环烷基，其中一个或多个碳原子可以由选自氮、氧或硫的杂原子置换，且该环可以有侧链R6取代，R6同以上定义；
e)
f)
式中n7是0-20的整数，n7’是1-20的整数；
g)
式中m是1-6、较好1-4的整数，Rf是氢原子或CH3；
h)
式中
nIX是0-10、较好1-5的整数；
nIIX是1-10、较好1-5的整数；
RTIX、RTIX’、RTIIX、RTIIX’可相同或不同，且是H或者直链或支化C1-C4烷基，较好RTIX、RTIX’、RTIIX、RTIIX’是H；
Y3是一种含有一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环式饱和、不饱和或芳香族5或6员环，并选自
先决条件是：
当b0＝0、c0＝1且T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，其中R同以上定义时，TC＝(CO)或-(CH2)n6O(CO)-；
当b0＝0、c0＝1且T＝CO时，TC＝X，其中X同以上定义；
当b0＝1且T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，其中R同以上定义时，TB＝CO；
当b0＝1且T＝CO时，TB＝X，其中X同以上定义；
当b0＝1、c0＝1且TB1＝CO时，TC＝X，其中X同以上定义；
当b0＝1、c0＝1且TB1＝X，其中X同以上定义时，TC＝(CO)；
当b0＝1、c0＝0时，TB1只有-O-这一含义。
式(I)的较好化合物是这样的化合物，其中b0＝0、c0＝1、T和TC同权利要求1中的定义，Y是直链C1-C6亚烷基或
式中n7是0或1，n7’是1或2，或
式中m是2，Rf是氢。
式(I)的特别好化合物是这样的化合物，其中b0＝0、c0＝1、T＝-N(SO2R)-、TC＝CO或-(CH2)n6O(CO)-式中n6＝1且R＝CH3，和这样的化合物，其中b0＝0、c0＝1、T＝-SO2NH-且TC＝CO或-(CH2)n6O(CO)-其中n6＝1。
本发明的目的也是包含与医药上可接受载体组合的至少一种环氧酶-2抑制剂硝基衍生物的医药组合物，及其下列用途：用于治疗和/或预防炎性和心血管失调、关节炎、风湿性关节炎、痛经、发热、疼痛，用于治疗和/或预防由于环氧酶-2水平偏高而引起的失调，和用于减少或消除COX-2抑制剂的众所周知副作用。
试验1
本发明化合物的COX-1和COX-2活性试验
向氯化钾(1.15％)和磷酸盐缓冲剂(0.1M，pH7.4)中的大鼠肝分离匀浆中添加(溶于DMSO中1％)待考察化合物，使其在匀浆中的最终浓度为0.5mM，使该匀浆在室温下保持30min，然后将其离心分离(2000rpm，5min)，按照以下所述方法测定上清液中的COX-2和COX-1活性以及NO释放量。
1-1)COX-2和COX-1活性的活体评估(人体全血试验)
按照
D.Riendeau et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics296：558-566，2001.
所述程序进行实验。
为了评估COX-2活性，从志愿者身上采集人血、添加肝素(19U/ml)，将若干个500μl等分试样与LPS(100μg/ml)以及与2μl使用上述上清液的3倍系列稀释(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同浓度待考察化合物溶液(MDSO，1％)或者与2μl载体(DMSO)一起在37℃培养24h。这些样品中的COX-2活性是用放射免疫测定法(Amersham，加拿大安大略省奥克维尔)在脱蛋白后的血浆中作为PGE2浓度测定的。
对于COX-1试验来说，将1个500μl人体血液等分试样与2μl使用上述上清液的3倍系列稀释(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同浓度的化合物溶液(DMSO，1％)或2μl载体(DMSO)混合，使血液在37℃凝固1h。
样品中的COX-1活性是用酶免疫测定法(Cayman Chemicals，美国密歇根州安阿伯)在脱蛋白后的血清中作为TXB2水平测定的。
1-2)NO释放量的化学发光法测定
将上述上清液的一个等分试样(100μl)注射到含有一种由冰乙酸和碘化钾组成的还原性溶液的分析仪反应室中。在这些条件下，使该样品中存在的硝酸盐/亚硝酸盐转化成NO，然后在它与臭氧反应之后检测。这个反应产生光，后者用光电倍增管检测，所记录的、与发光量成正比的信号使得能定量该样品中存在的硝酸盐/亚硝酸盐。为所释放NO的定量测定，参照以标量亚硝酸盐浓度得到的标准曲线。
当表达为IC50的COX-1抑制活性与COX-2抑制活性之间的比值大于或等于5时该化合物满足试验1，并释放出可以用仪器检测的数量即等于或大于0.1μM的浓度的NO。
试验2
按照HWBA方法(人体全血测定)的前体化合物的COX-1和COX-2活性测定
使用与
D.Riendeau et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics296：558-566，2001.所报告的相同的程序进行实验。2.1为了评估COX-2活性，从志愿者身上采集人血，添加肝素(19U/ml)，将若干个500μl等分试样与LPS(100μg/ml)以及与2μl使用最高试验浓度的3倍系列稀释(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同浓度的前体化合物溶液(DMSO，1％)或2μl载体(DMSO)一起在37℃培养24h。样品中的COX-1活性是在脱蛋白的血浆中用放射免疫测定法(加拿大安大略省奥克维尔，Amersham)作为PGE2浓度测定的。2.2为了评估COX-1活性，将一份500μl人体血液与2μl使用最高试验浓度的3倍系列稀释(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同浓度的前体化合物溶液(DMSO，1％)或2μl载体(DMSO)混合，让该血液在37℃凝固1h。
样品中的COX-1活性是用酶免疫测定法(Cayman Chemicals，美国密歇根州安阿伯)在脱蛋白的血浆中作为TXB2浓度测定的。
表达为IC50的COX-1抑制活性/COX-2抑制活性比值大于或等于5的前体化合物满足试验2。
下列专利或专利申请中描述了可用于本发明目标化合物制备的前体物：
WO 91/19708，WO 94/13635，WO 94/15932，WO 94/20480，WO 94/26731，WO94/27980，WO 95/00501，WO 95/11883，WO 95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO 95/18799，WO 95/21817，WO 95/30652，WO 95/30656，WO96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO 96/03388，WO 96/06840，WO 96/09293，WO 96/09304，WO 96/10021，WO 96/13483，WO 96/16934，WO 96/19462，WO96/19463，WO 96/19469，WO 96/21667，WO 96/23786，WO 96/24584，WO 96/24585，WO 96/25405，WO 96/31509，WO 96/36617，WO 96/36623，WO 96/37467，WO96/37468，WO 96/37469，WO 96/38418，WO 96/38442，WO 96/41626，WO 96/41645，WO 97/03953，WO 97/11704，WO 97/13755，WO 97/13767，WO 97/14691，WO97/16435，WO 97/25045，WO 97/27181，WO 97/28120，WO 97/28121，WO 97/29776，WO 97/34882，WO 97/36863，WO 97/37984，WO 97/38986，WO 97/40012，WO97/41100，WO 97/44027，WO 97/44028，WO 97/45420，WO 98/00416，WO 98/03484，WO 98/04527，WO 98/05639，WO 98/06708，WO 98/07714，WO 98/11080，WO98/14205，WO 98/21195，WO 98/22442，WO 98/32732，WO 98/33769，WO 98/39330，WO 98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO 98/43649，WO 98/46594，WO98/47509，WO 98/47871，WO 98/47890，WO 98/50033，WO 98/50075，WO 98/52937，WO 98/57924，WO 99/05104，WO 99/10331，WO 99/10332，WO 99/11605，WO99/12930，WO 99/13799，WO 99/14194，WO 99/14195，WO 99/15205，WO 99/15503，WO 99/15513，WO 99/15505，WO 99/18960，WO 99/20110，WO 97/27181，WO97/28120，WO 97/28121，WO 97/29776，WO 97/34882，WO 97/36863，WO 97/37984，WO 97/38986，WO 97/40012，WO 97/41100，WO 97/44027，WO 97/44028，WO97/45420，WO 98/00416，WO 98/03484，WO 98/04527，WO 98/05639，WO 98/06708，WO 98/07714，WO 98/11080，WO 98/14205，WO 98/21195，WO 98/22442，WO98/32732，WO 98/33769，WO 98/39330，WO 98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO 98/43649，WO 98/46594，WO 98/47509，WO 98/47871，WO 98/47890，WO98/50033，WO 98/50075，WO 98/52937，WO 98/57924，WO 99/05104，WO 99/10331，WO 99/10332，WO 99/11605，WO 99/12930，WO 99/13799，WO 99/14194，WO99/14195，WO 99/15205，WO 99/15503，WO 99/15513，WO 99/15505，WO 99/18960，WO 99/20110，WO 99/20589，WO 99/21585，WO 99/22720，WO 99/23087，WO99/25695，WO 99/33796，WO 99/35130，WO 99/41224，WO 99/45913，WO 99/55830，WO 99/59634，WO 99/59635，WO 99/61016，WO 99/61436，WO 99/62884，WO99/64415，WO 00/00200，WO 00/01380，WO 00/08024，WO 00/10993，WO 00/13685，WO 00/23433，WO 00/24719，WO 00/25779，WO 00/26216，WO 00/27382，WO00/29022，WO 00/29023，WO 00/37107，WO 00/38730，WO 00/38786，WO 00/40087，WO 00/48583，WO 00/51685，WO 00/52008，WO 00/53149，WO 00/68215，WO01/70704，WO 01/15138，WO 01/68633，EP 0087629，EP 0418845，EP 0554829，EP0745596，EP 0788476，EP 0826676，EP 0863134，EP 0882016，EP 0927555，EP0937722，EP 1006114，US 3,840,597，US 5,134,142，US 5,344,991，US 5,380,738，US5,393,790，US 5,399,357，US 5,434,178，US 5,409,944，US 5,436,265，US 5,466,823，US 5,474,995，US 5,475,021，US 4,486,534，US 5,504,215，US 5,508,426，US5,510,368，US 5,510,496，US 5,516,907，US 5,521,207，US 5,521,213，US 5,536,752，US 5,550,142，US 5,552,422，US 5,563,165，US 5,580,985，US 5,585,504，US5,596,008，US 5,604,253，US 5,604,260，US 5,616,601，US 5,620,999，US 5,633,272，US 5,639,780，US 5,643,933，US 5,668,161，US 5,677,318，US 5,686,170，US5,686,460，US 5,691,374，US 5,696,143，US 5,698,584，US 5,700,816，US 5,710,140，US 5,719,163，US 5,733,909，US 5,753,688，US 5,756,530，US 5,760,068，US5,783,597，US 5,789,413，US 5,807,873，US 5,817,700，US 5,840,746，US 5,840,924，US 5,849,943，US 5,859,257，US 5,861,419，US 5,883,267，US 5,908,852，US5,908,858，US 5,925,631，US 5,935,990，US 5,945,539，US 5,972,986，US 5,981,576，US 5,985,902，US 5,990,148,US 5,994,379，US 5,994,381，US 6,001,843，US6,002,014，US 6,020,343，US 6,025,353，US 6,028,072，US 6,046,191，US 6,071,936，US 6,071,954，US 6,077,869，US 6,080,876，US 6,083,969，US 6,136,839，US5,681,842，US 5,776,967，US 5,824,699，US 5,883,267，US 5,905,089，US 5,908,858，US 5,945,538，US 5,980,905，US 5,994,381，US 6,004,948，US 2002/0058690和JP2001139575.
式M-TH或M-TOH的较好COX-2选择性抑制剂的实例列举如下：
4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯磺酰胺(Valdecoxib)、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(Celecoxib)、4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(Tilmacoxib)、N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺(L-745337)、N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)、甲磺酰胺、N-(4-硝基-2-环己氧基苯基)甲磺酰苯胺、2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸(COX189)、2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-甲基苯乙酸。
按照本发明的式(I)的较好药物是：
N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-(4-硝酰氧基)丁酰氧甲基)甲磺酰胺、N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺、(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-(硝酰氧甲基)苯甲酸酯)]、N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]-4-硝酰氧基丁酰胺、N-(3-硝酰氧甲基苯甲酰氧甲基)-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺。
由于式(I)的少数几种化合物具有一个或多个不对称碳原子，因而它们可以作为光学纯对映体、纯非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物存在。本发明的目的也是所有这些立体异构体以及其混合物。本发明的化合物包含可以作为E或Z几何异构体存在的双键，要理解的是，本发明包括所有这些异构体以及其混合物。
如以上所述，本发明的目的也是含有至少一种式(I)的本发明化合物以及医药领域常用的无毒佐药和/或载体的医药组合物。
应当给药的有效成分日剂量可以是一个单一剂量，也可以是分成若干个要在全天给药的较小剂量的有效量。通常，总日剂量可以是1-2000mg、较好10-1000mg、尤其50-500mg的数量。用本发明的化合物和/或用本发明的医药组合物治疗所提到的疾病的剂量方案和给药频率要按照各种各样因素来选择，包括诸如患者的年龄、体重、性别和医疗情况以及该疾病的严重性、给药途径药理学考虑和可能发生的其它药物伴随治疗。在一些情况下，低于或高于上述范围的剂量水平和/或更高频率可能是足够的，这在逻辑上属于医生判断的范围而且取决于疾病状态。
本发明化合物可以经口、非经肠、经直肠或局部给药，用吸入法或气雾剂法给药，以终究含有所希望的惯常无毒的医药上可接受载体、佐药和赋形剂的配方给药。局部给药也可以包括使用经皮给药例如经皮贴剂或电泳器具。本文中使用的“非经肠”这一术语包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、臀部注射或输注技术。
可注射制剂例如无菌可注射水基或油基悬浮液可以按照已知技术使用适当分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制备也可以是无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可接受载体和溶剂包括水、生理食盐水和等渗氯化钠。此外，无菌不挥发油惯常用来作为溶剂或悬浮介质。为此，任何一种无味的不挥发油均可采用，包括合成的甘油单酯或双酯，此外，脂肪酸例如油酸也在可注射制剂中得到应用。
该药物经直肠给药用栓剂可以通过使有效成分与适当非刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合来制备。
经口给药用固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在这样的固体剂型中，可以将有效成分化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同在标准做法中一样，这样的剂型也可以包含除惰性稀释剂外的附加物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，这些剂型也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠溶包衣制备。
经口给药用液体剂型可以包括医药上可接受的、含有业内常用惰性稀释剂例如水的乳状液剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。这样的组合物也可以包含佐药，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、以及增甜剂、矫臭矫味剂等。
药物前体的合成方法报告于以上提到的出版物中。上述B的前体化合物是市场上可得的化合物，或者它们可以按照业内众所周知的和诸如“The Merek Index”13th Ed.(2001)中所述的方法得到。有式(1A)的Y的前体物，其中氧的游离价用H饱和且碳的游离价用羧基、羟基或氨基饱和，是市场上可得的产品或者它们可以按照业内众所周知的方法制备。
总而言之，本发明的硝酰氧基衍生物可以用文献上已知的或申请者名下的下列专利或专利申请中报告的方法合成：EP 722434、EP759899、WO 00/51988、WO 00/61537、WO 00/61541。
A)以上定义的式(I)化合物，式中T是-N(SO2R)、b0＝0、c0＝1、TC＝-(CH2)n6O(CO)-，其中R、Y同以上定义，且n6＝1，是通过使式(II)化合物与AgNO3反应得到的：
式中M、R同以上定义，Y有上述含义之一，其中氧末端原子在式(II)中不存在并由卤素原子Hal1置换，且Hal1是一个卤素原子、较好是Br或Cl。
该反应是在适当有机溶剂例如乙腈或THF中在0℃-80℃的温度进行的。
以上定义的式(II)化合物是通过使式(III)化合物与式(IV)化合物反应得到的：
M-NSO2R-Na+
(III)
式中M、R同以上定义，
Hal-CH2OC(O)-Y-Hal1
(IV)
式中Hal是卤素原子，Hal与Hal1可以有相同或不同的含义，Y有以上所述含义之一，其中氧末端原子在式(IV)中不存在并由卤素原子Hal1置换。
该反应是在一种适用溶剂例如干燥THF中在0℃-80℃的温度进行的。
式(III)化合物是商业上可得的化合物，也可以通过用众所周知的反应使对应的二级磺酰胺基团成盐得到，还可以用以上报告的专利或专利申请中所述的众所周知反应得到。
式(IV)化合物是商业上可得的化合物，也可以从已知化合物通过已知反应得到。
B)以上定义的式(I)化合物，式中T＝-SO2NH、b0＝0、c0＝1、TC＝CO，且M、Y同以上定义，是通过使式(V)化合物与AgNO3反应得到的
M-SO2NH-C(O)-Y-Hal1
(V)式中M同以上定义，Y有以上所述含义之一，其中氧末端原子在式(V)中不存在并由卤素原子Hal1置换，Hal1是卤素原子、较好是Br或Cl。
该反应是在一种适当有机溶剂例如乙腈或THF中在0℃-80℃的温度进行的。
以上定义的式(V)化合物是通过使式(VI)化合物与式(VII)化合物或式(VIII)的对应酐反应得到的
M-SO2NH2(VI)
式中M同以上定义，
Hal-C(O)-Y-Hal1(VII)或(Hal1-Y-CO)2(VIII)
式中Hal1同以上定义，Hal是卤素原子，Hal和Hal1可以有相同或不同的含义，Y有以上所述含义之一，其中氧末端原子在式(VI)和(VII)中不存在并由卤素原子Hal1置换。
该反应是在一种适当溶剂例如THF或DMF中在0℃-80℃的温度进行的。
化合物(VI)是商业上可得的化合物，也可以通过以上报告的专利或专利申请中所述的众所周知反应得到。
式(VII)和(VIII)的化合物是商业上可得的化合物，也可以从已知化合物通过已知反应得到。
现在，本发明将通过参照下列非限制性实施例更详细地加以说明。
实施例1
N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[4-(硝酰氧基)丁酰氧甲基]甲磺酰胺
1.A)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[4-(氯)丁酰氧甲基]甲磺酰胺(1A)
4-氯丁酸氯甲酯(1g，5.40mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液徐徐滴加到N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]甲磺酰胺钠盐(2.04g，5.40mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的悬浮液中。该反应在搅拌下在室温放置过夜。在真空下蒸发溶剂，残渣用二氯甲烷(40ml)处理，这样得到的溶液先用5％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥。粗产物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出1.12g所希望产物。
1.B)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[4-(硝酰氧基)丁酰氧甲基]甲磺酰胺
产物1A(1g，1.98mmol)在乙腈(20ml)中的溶液添加硝酸银(0.67g，3.96mmol)。该溶液在避光下在80℃加热15h。将银盐滤出、在真空下蒸发溶剂。这样得到的粗产物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出503mg标题产物。
元素分析
计算值：C48,64％；H4,27％；F7,32％；S12,37％
实测值：C48,57％；H4,03％；F7,31％；S12,33％
实施例2
N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺
2.A)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(氯甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺(2A)
将3-(氯甲基)苯甲酸氯甲酯(1.5g，6.80mmol)的无水四氢呋喃(7ml)溶液徐徐滴加到N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]甲磺酰胺钠盐(2.57g，6.80mmol)的无水四氢呋喃(45ml)悬浮液中。让反应物在搅拌下在室温放置过夜。真空蒸发溶剂，残渣用二氯甲烷(60ml)处理，这样得到的溶液先用5％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥。这样得到的相产物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出1.31g所希望的产物。
2.B)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺
产物2A(1g，1.86mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加硝酸银(0.47g，2.78mmol)。该溶液在避光下在80℃加热15h。将银盐滤出、真空下蒸发溶剂。这样得到的粗产物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色柱色谱法精制，给出623mg标题化合物。
元素分析
计算值：C53,19％；H3,56％；F6,73％；S11,60％
实测值：C53,27％；H3,43％；F6,79％；S11,5％
实施例3
(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-硝酰氧甲基)苯甲酸酯]
3.A)(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇
1M DIBAL的甲苯(185ml)溶液徐徐添加到3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(5H)-呋喃酮(18.1g，57.1mmol)的四氢呋喃(750ml)溶液中。
该溶液在搅拌下在0℃放置90min、然后在室温下放置过夜。向在0℃冷却的反应混合物中滴加1M酒石酸钠钾溶液。该溶液用乙酸乙酯萃取、有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥，给出15g所希望的化合物。
3.B)(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[4-(氯甲基)苯甲酸酯](3B)
向在0℃冷却的、(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇(15g，46.7mmol)、三乙胺(13.3ml，95.7mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.76g，6.26mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中徐徐添加4-氯甲基苯甲酰氯(8.8g，46.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。让反应混合物在搅拌下放置30min，然后用1N HCl(100ml)酸化。分离的有机相用硫酸钠干燥、真空浓缩。这样得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出4.3g标题化合物。
3.C)(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-硝酰氧甲基)苯甲酸酯]
向产物3B(3g，6.38mmol)的乙腈(60ml)溶液中添加硝酸银(1.07g，6.38mmol)。该溶液在避光下在50℃加热8h。将银盐滤出、真空蒸发溶剂。这样得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出1.3g标题化合物。
元素分析
计算值：C60,36％；H4,65％；S6,43％
实测值：C60,40％；H4,63％；S6,33％
实施例4
N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]-4-硝酰氧基丁酰胺的合成
4.A)N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]-4-氯丁酰胺(4A)
向在0℃冷却的N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]苯磺酰胺(1g，2.262mmol)的吡啶(50ml)溶液中滴加4氯丁酰氯(0.294ml)，该溶液在搅拌下在0℃保持10min，然后使温度回升到室温，该溶液在搅拌下保持2h。然后添加HCl(50ml，0.1N)，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机相用水洗涤、干燥、减压蒸发溶剂。这样得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出0.400mg产物4A。
4.B)N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]-4-硝酰氧基丁酰胺
向产物4A(0.380g，0.78mmol)的乙腈(5ml)溶液中添加硝酸银(0.265g，1.56mmol)，该溶液在避光下在50℃加热8h。滤出银盐，在减压下蒸发溶剂。这样得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出0.4g标题化合物。
元素分析：
计算值：C49,22％；H3,74％；S6,26％ F11,12％
实测值：C49,26％；H3,77％；S6,28％ F11,09％
实施例5
N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺
5.A)N-[3-(氯甲基)苯甲酰氧甲基]-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺
将3-(氯甲基)苯甲酸氯甲酯(1.5g，6.80mmol)的无水四氢呋喃(7ml)溶液徐徐滴加到N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺钠盐(2.25g，6.80mmol)的无水四氢呋喃悬浮液中。反应物在搅拌下在室温放置过夜。减压蒸发溶剂，残渣溶解于二氯甲烷(60ml)中，这样得到的溶液先用5％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥。这样得到的粗产物用以正己烷/乙醚7/3作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出0.830g产物5A。
5.B)N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺
向产物5A(0.8g，1.63mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加硝酸银(0.55g，0.32mmol)。该溶液在避光下于80℃加热15h。将银盐滤出、真空蒸发溶剂。这样得到的粗化合物用以正己烷/乙醚8/2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法精制，给出0.330g所希望产物。
1H NMR(CDCl3)ppm：3,26(3H，s)；5,98(2H，s)；5,5(2H，s)；6,98-8,01(17H，m).
实施例F1
本发明化合物与前体化合物的胃耐受性和血压效应比较
本实验是按照
M.N.
Muscarà et al.Br.J.Pharmacol.133，1314，2001所述方法并采用若干组每组10只每只重200-250g的大鼠进行的。
悬浮于1％羧甲基纤维素中的化合物以10mg/kg体重的日剂量经口给药2周。
高血压是通过以400mg/L浓度向饮用水中添加L-NAME(N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯)诱发的。处理结束时，在最后一次给药后16小时，将导管插入股动脉中、用多路记录换能器测定法测定血压。然后将动物宰杀以揭示最终的胃损害。
结果显示，实施例4中所述的本发明目标产物N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]-4-硝酰氧基丁酰胺是充分耐受的且血压不升高。反之，参考物COX-2抑制剂celecosib对所处理动物的80％造成胃损害且血压平均升高15mm Hg。