新化合物 本发明涉及可溶性人CD23形成的新型抑制剂以及它们在治疗与可溶性CD23(s-CD23)过度产生有关的病症(如自身免疫性疾病和变态反应)中的应用。
CD23(低亲和性IgE受体FceRII，母细胞2)是表达在包括B和T淋巴细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞、朗氏细胞、单核细胞和血小板在内的各种成熟细胞表面上的45kDa II型内在蛋白质(Delespesse等，高级免疫学(Adv.Immunol)，49[1991]149-191)。嗜伊红性粒细胞上也存在有CD23样分子(Grangette等，免疫学杂志(JImmunol)，143[1989]3580-3588)。CD23参与免疫应答的调节(Delespesse等，免疫学评论(Immunol Rev)，125[1992]77-97)。人CD23存在有两种分化调节同种型a和b形式，它们的区别仅在于胞内N端的氨基酸不同(Yokota等，细胞(Cell)，55[1988]611-618)。在人体中，组成性a同种型仅见于B淋巴细胞上，而可用IL4诱导的b型则见于所有能表达CD23的细胞上。
已知完整的细胞结合CD23(i-CD23)能从细胞表面脱落裂解成多种大小不同已确定的可溶性片段(s-CD23)，这些大小不同的片段是由于复杂的系列蛋白水解过程而产生的，其机制目前仍不十分清楚(Bourget等，生物化学杂志(J.Biol Chem.)，269[1994]6927-6930)。尽管还没有证实，但可以认为这些蛋白水解作用的主要可溶性片段(Mr 37，33，29和25 kDa)都保留有与i-CD23共有的C-端凝集素结构域，并且是通过最初形成37kDa片段而顺序形成(Letellier等，实验医学杂志(J.Exp Med)，172[1990]693-700)。另一胞内裂解途径产生其C-端结构域不同于i-CD23的16kDa片段(Grenier-Brosette等，欧洲免疫学杂志(Eur J Immunol)，22[1992]1573-1577)。
业已认为人体内的膜结合i-CD23具有多种活性，所有这些活性都被证实在IgE调节方面起作用。特有的活性包括：a)抗原呈递，b)IgE介导嗜酸性粒细胞细胞毒性，c)B细胞归巢到淋巴结节和脾的生发中心，以及d)IgE合成下调(Delespesse等，高级免疫学，49[1991]149-191)。三种分子量较大的可溶性CD23片段(Mr 37，33和29 kDa)具有多功能细胞因子特性，这些性质对于IgE的产生有着十分重要的作用。因此，s-CD23的过量形成预示着IgE的过度产生，而IgE的过度产生是变态反应性疾病如外因性哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、特应性皮炎和过敏反应的典型标志(Sutton和Gould，自然(Nature)，366，[1993]421-428)的典型标志。
s-CD23所具有地其它生物活性包括刺激B细胞生长和诱导单核细胞释放介质。因此，已在B-慢性淋巴细胞性白血病患者的血清(Sarfati等，血液(Blood)，71[1988]94-98)和类风湿性关节炎患者的滑膜液(Chomarat等，关节炎和风湿病(Arthritis andRheumatism)，36[1993]234-242)中观察到s-CD23的水平升高。已经有多篇资料揭示了CD23在炎症中的作用。首先，有报道称sCD23可与细胞外受体结合，当活化时，它们参与细胞介导的炎症过程。例如，据报道，sCD23能直接激活单核细胞释放TNF、IL-1、和IL-6(Armant等，180卷，实验医学杂志，1005-10ll(1994))。还有报道称CD23能与单核细胞/巨噬细胞上的B2-整联蛋白粘附分子CD11b和CD11c相互作用(S.Lecoanet-Henchoz等，免疫学(Immunity)，vol 3；119-125(1995))，这些粘附分子引发NO2-、过氧化氢和细胞因子(IL-1，IL-6，和TNF)释放。最后，IL-4或IFN通过人单核细胞诱导CD23的表达及其以sCD23形式的释放。膜结合CD23受体与IgE/抗-IgE免疫复合物或抗CD23 mAb的连接能够激活cAMP和IL-6的产生和血栓烷B2的形成，这些都证实了CD23在炎症中的受体介导作用。
鉴于CD23的这些不同特性，能抑制s-CD23形成的化合物应当具有双重作用：a)通过维持B细胞表面上的i-CD23水平，增强对IgE合成的负反馈抑制，和b)抑制s-CD23的高分子量可溶性片段(Mr 37，33和29kDa)的免疫刺激细胞因子活性。另外，通过抑制CD23裂解，应当能够减缓sCD23诱导的单核细胞活化和介质的形成，从而降低炎性应答。
TNFα是一种前炎性细胞因子，通过特异性裂解能产生成熟形式的失活前体中的76氨基酸信号序列而由刺激细胞释出。已有报道称TNFα的裂解可以由金属蛋白酶来进行(Gearing，A.J.H.等，(1994)自然370，555-557；McGeehan，G.M.等，(1994)自然370，558-561；Mohler，K.M.等，(1994)自然370，218-220)。目前所报道的通过TNF加工酶抑制TNFα裂解的化合物可统称为基质金属蛋白酶抑制剂，特别是异羟肟酸类。
作为对细菌、内毒素、各种病毒和寄生虫的反应，在各种不同细胞种类内诱导产生TNFα，因此TNFα的一种生理作用就在于炎性应答细菌、寄生虫等引起的急性感染(Dinarello，C.A.(1992)免疫学4，133-135)。TNFα的过度产生与诸如类风湿性关节炎、败血症性休克、Crohn病和恶病质疾病状态有关(Dinarello，1992)。因此，通过对TNFα加工成成熟、活化形式的过程进行抑制，将有助于治疗这些炎性疾病。尽管TNFα不是这些疾病的引发因子，但它也可能参与自身免疫性疾病中的组织破坏，为进一步证实TNFα在类风湿性关节炎中的重要性，利用类风湿性关节炎模型的短期研究已经表明，TNFα抗体能够减缓疾病的严重程度(Elliott，M.J.等(1993)，关节炎与风湿病(Arthrit.Rheum.)12，1681-1690；Elliott等，(1994)柳叶刀344，1125-1127)。
本发明提供了式(I)化合物：
其中R为羟基，氢，链烯基，炔基或芳基，且R1为芳基或杂芳基。
这里所述的烷基、链烯基和炔基基团包括含有多至6个碳原子的直链和支链基团，并任选地被一个或多个选自如下的基团取代：芳基、杂环基、(C1-C6)烷硫基、(C2-C6)链烯硫基、(C2-C6)炔硫基、芳硫基、杂环硫基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、环烷基、环烯基、羧基及其酯、羟基、和卤素。
这里所述的环烷基和环烯基包括具有3-8个环碳原子且如上面烷基、链烯基和炔基部分所述那样被任选取代的基团。
本文所用的术语“芳基”包括苯基和萘基，如2-萘基。适宜的是，任何芳基(包括苯基和萘基在内)都可以被多至5个(优选多至3个)的取代基任选取代。合适的取代基包括卤素，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，羟基，硝基，氨基，单-和二-N-(C1-C6)烷基氨基，酰氨基，酰氧基，羧基，羧基盐，羧基酯，氨基甲酰基，单-和二-N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，芳氧基羰基，脲基，胍基，磺酰氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基亚硫酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基和杂环基(C1-C6)烷基。而且，两个相邻环碳原子可以通过(C3-5)亚烷基链连接成碳环。因此，术语“芳基”不仅包括单环，还包括稠合环(但其中至少一个环为芳香性的)，这些环可以是未取代的或被例如多至三个上述取代基所取代。每一环适宜具有4-7个(优选5或6个)环原子。
本文所用的术语“杂环基”和“杂环”适宜包括芳族和非芳族的单环和稠环(另有说明除外)，每一环中适宜含有至多4个选自氧、氮和硫的杂原子，这些环可以是未取代的或被例如多至三个取代基所取代。每一环适宜含有4-7个(优选5或6个)环原子。稠合的杂环环系可包括碳环，并且必须只包括一个杂环。
本文所用的术语“杂芳基”适宜包括包含有至少一个芳环(杂环或碳环)的任何杂环基。
杂环基的取代基优选选自卤素，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，羟基，氨基，单-和二-N-(C1-C6)烷基-氨基，酰氨基，羧基盐，羧基酯，氨基甲酰基，单-和二-N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，芳氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，芳基，氧代基团，脲基，胍基，磺酰氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基亚硫酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基和杂环基(C1-C6)烷基。
在本发明的一个特定方面中，R为异丙基；异丁基，或4-(三氟乙酰氨基)丁基，和/或R1为苯基，该苯基可任选地被例如甲氧基取代，如4-甲氧基苯基，或者为稠合芳基，如2-萘基，或5-(2-吡啶基)噻吩-2-基。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物在生产用于治疗或预防与s-CD23过度产生有关疾病的药物中的应用，所述疾病如变态反应、炎症性疾病和自身免疫性疾病。
本发明的再一方面提供了治疗或预防与s-CD23的过度产生有关的疾病如变态反应、炎症性疾病和自身免疫病的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的人或非人哺乳动物施用式(I)化合物。
本发明还提供了用于治疗或预防与s-CD23的过度产生有关的疾病如变态反应、炎症性疾病和自身免疫病的药物组合物，它包括式(I)化合物和任选的可药用载体。
特定的炎症性疾病包括CNS疾病如Alzhieimer病，多发性硬化，和多梗塞性痴呆，以及中风和头部创伤的炎症介导的后遗症。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物在生产治疗或预防TNF介导的病症的药物中的应用，所述病症包括但不限于炎症、发热，心血管效应，出血，凝固和急性期应答，噁病质和厌食，急性感染，休克状态，移植物抗宿主反应和自身免疫病。
本发明的再一方面提供了治疗或预防TNF介导的病症的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的人或非人哺乳动物施用式(I)化合物。
本发明还提供了用于治疗或预防TNF介导的病症的药物组合物，它包括式(I)化合物和任选的可药用载体。
令人惊奇的是，本发明人业已发现本发明化合物是CD23加工和TNF加工的强有效的选择性抑制剂，而作为基质金属蛋白酶的抑制剂则活性很小、甚至无活性。因此，本发明的再一方面提供了TNF加工抑制剂在生产治疗或预防sCD23介导病症的药物中的应用，其特征在于TNF加工抑制剂不是基质金属蛋白酶的抑制剂。
应当理解，式(I)化合物的可药用盐、溶剂化物和其它可药用衍生物亦都包括在本发明之内。
例如，式(I)化合物的盐包括衍生自无机或有机酸的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，对-甲苯磺酸盐，磷酸盐，硫酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，草酸盐，酒石酸盐和苯甲酸盐。
盐也可以由碱来形成。这类盐包括衍生自无机或有机碱的盐，例如碱金属盐，如钠盐或钾盐，以及有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
本发明化合物可使用任何适宜的常规方法，例如，按照EP-A-0606046中所公开的类似方法加以制备。
因此，本发明的再一方面提供了制备上述式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)脱保护式(II)化合物：
其中R和R1的定义如上，而X为保护基，如苄基或三甲基甲硅烷基，或者
(b)使式(III)化合物与羟胺或其盐反应：
其中R和R1的定义如上，或者
(c)将式(I)化合物转化为其它上述式(I)化合物。
式(II)化合物是新的，并且也构成了本发明的又一方面。
式(II)化合物可通过与被护羟胺反应由式(III)化合物制备。而式(III)化合物则又可以通过水解式(IV)化合物制备：
其中R和R1的定义同上，且Y为保护基如叔丁基。
异羟肟酸的合适保护基是本领域中公知的，且包括苄基，三甲基甲硅烷基，叔丁基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
羧酸的合适保护基是本领域中公知的，且包括叔丁基，苄基和甲基。
式(IV)化合物可通过使式(V)化合物与式R1SO3H(其中R1的定义同上)或其活性衍生物(如芳基磺酰氯)反应而制备：
其中R和Y的定义同上。
起始原料和其它试剂是市售品或者可按公知的常规方法合成。
本发明化合物的异构体(包括立体异构体)可以以这些异构体的混合物形式或以单一异构体形式制备。单一异构体可以采用任何合适的方法制备，例如，单一异构体可以以手性底物为原料通过立体有择化学合成法制备，或者通过使用已知方法分离非对映异构体混合物制备。在优选的方面中，本发明提供了式(IA)化合物：
优选本发明化合物以基本纯净形式分离得到。
如本文所述，可溶性人CD23形成的抑制剂具有实用的医疗价值。优选本发明活性化合物以可药用组合物形式施用。
本发明组合物优选适合口服给药。但它们也可以适合其它给药途径，例如，以喷雾剂、气雾剂或吸入给药的其它常规方法形式用于治疗呼吸道疾病；或非肠道施予心力衰竭患者。其它给药途径包括舌下或经皮给药。
本发明组合物可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、再造粉剂、或液体制剂例如口服或无菌非肠道用溶液或悬浮液形式。
为了达到给药的一致性，优选本发明组合物为单位剂量形式。
口服施用的单位剂量形式可以为片剂和胶囊剂，并且可以含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄耆胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或可药用的湿润剂如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可用掺合、填充或压片等常规方法制备。对于使用大量填料的组合物，可采用重复掺合操作以均匀分配活性成分。这些操作当然是本领域中的常规操作。片剂可采用常规制药实践中公知的方法包衣，特别是用肠溶衣包衣。
口服液体制剂可以是例如乳液，糖浆，或酏剂形式，或者可以干燥产品形式存在，使用前将它们用水或其它适宜赋形剂再构。这类液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶；非水基赋形剂(包括食用油)，例如杏仁油，分馏椰子油，油酯如甘油酯，或丙二醇，或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及如果需要的话，还含有常规的调味剂或着色剂。
对非肠道给药而言，可使用本发明化合物和无菌赋形剂制备液体单位剂型，并且根据所用浓度，可以将本发明化合物悬浮或溶于赋形剂内。在制备溶液时，可将本发明化合物溶于注射用水内，无菌过滤，然后填充到合适的小瓶或安瓿之中并密封。较有利的是可以将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类佐剂溶于赋形剂。为了提高稳定性，可以将组合物在填充到小瓶内后冻干，并真空除水。非肠道悬浮液基本上按同样方法制备，只是将化合物悬浮而非溶解在赋形剂内，而且灭菌操作不能通过过滤完成。本发明化合物在悬浮到无菌赋形剂内之前可以通过与环氧乙烷接触而灭菌。本发明组合物中最好包含表面活性剂或湿润剂以促进化合物的均匀分布。
本发明组合物还适合单独或与惰性载体如乳糖一起以呼吸道给药形式存在，如嗅剂或气雾剂或喷雾器用的溶液，或吹入法用的微粉。在这种情况下，活性化合物颗粒的直径适宜小于50微米，优选小于10微米，例如在1-50微米，1-10微米或1-5微米范围内。如果合适的话，本发明组合物中还可以包含少量其它止喘药和支气管扩张药，例如拟交感神经胺类如异丙肾上腺素，乙基异丙肾上腺素，舒喘宁，苯福林和麻黄次碱；黄嘌呤衍生物如茶碱和氨茶碱以及皮质类固醇类如强的松龙和肾上腺刺激素如ACTH。
本发明组合物可以包含0.1％-99％重量，优选10-60％重量活性物质，这取决于给药方法。对于吸入给药，优选范围为10-99％，尤其是60-99％，例如90，95或99％重量。
微粉制剂适宜以计量剂量的气雾剂形式或者利用合适的呼吸活化装置施用。
合适的计量剂量气雾剂制剂包含常规推进剂，共溶剂，如乙醇，表面活性剂如油醇，润滑剂如油醇，干燥剂如硫酸钙和密度调节剂如氯化钠。
喷雾器用的合适溶液为等渗无菌溶液，任选缓冲，例如pH为4-7，且含有高至20mg/ml化合物，但更常见的为0.1-10mg/ml。它们借助标准的喷雾装置加以使用。
有效剂量取决于本发明化合物的相对效力、受治病症的严重程度以及患者的体重。适宜的是，本发明组合物的单位剂量形式可含有0.1-1000mg本发明化合物(0.001-10mg，对吸入给药而言)，且更常见的为1-500mg，例如1-25或5-500mg。这类组合物可每天施用1-6次，更常见的为2-4次/天，以使70kg成人每天施用的日剂量达到1mg-1g，尤为5-500mg。亦即用药量为大约1.4x10-2mg/kg/天-14mg/kg/天，尤其是在大约7x10-2mg/kg/天-7mg/kg/天范围内。
本发明用下列实施例加以说明，但它们并不以任何方式限制本发明。
实施例1
2-(R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯)磺酰基]氨基-3-甲基丁酰胺
a)2-(R)-N-[(4-甲氧基苯)磺酰基]缬氨酸
0℃下，向D-缬氨酸(10g，85.4mmol)在1，4-二噁烷(200ml)和水(100ml)中的溶液内依次加入三乙胺(59ml，427mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(21g，102mmol)。温热溶液至室温搅拌2天。减压除去有机溶剂，残留物用碳酸氢钠调节至碱性。将这一溶液用乙酸乙酯提取，然后使用2N HCl酸化，接着再用乙酸乙酯(x2)提取。干燥这些提取液，减压除去溶剂后得到标题化合物(22.1g，90％)，系白色固体。 1H nmr(d6-DMSO)0.74(6H，d，J＝6.9Hz)，1.68-1.99(1H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.82 (3H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.66-7.73(1H，br)，10.7(1H，br).
b)2-(R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯)磺酰基]氨基-3-甲基丁酰胺
向2-(R)-N-[(4-甲氧基苯)磺酰基]缬氨酸(1g，3.5mmol)的DMF(72ml)溶液内加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，629mg，4.5mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC，879mg，4.5mmol)、盐酸羟胺(278mg，3.8mmol)和N-甲基吗啉(0.5ml，3.8mmol)，并搅拌此溶液18小时。减压除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，随后用柠檬酸(10％溶液)、碳酸氢钠溶液(饱和)和盐水洗涤。干燥溶液并减压浓缩，得到一黄色泡沫物，经乙醚研制后得到一白色固体(0.5g，48％)。 MH+ 303，MNa+ 325 1H nmr(d6-DMSO)0.73(6H，d，J＝6.9Hz)，1.68-1.99 (1H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.82 (3H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66-7.73(1H，br)，8.77(1H，s)， 10.47(1H，s).
实施例2
2-(R)-N-羟基-[(2-萘基)磺酰基]氨基-3-甲基丁酰胺
按照实施例1b的方法，由2-(R)-N-[(4-甲氧基苯)磺酰基]缬氨酸和2-萘基磺酰氯制备这一化合物(45％)，为奶油色固体。MNH4+3401H nmr(d6-DMSO)0.71-0.76(6H，m)，1.74-1.81(1H，m)，3.27-3.36(1H，m)，7.63-7.68(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01-8.12(4H，m)，8.37(1H，s)，8.75(1H，s)，10.51(1H，s).
实施例3
a)N((5-(2-吡啶基)噻吩-2-基磺酰基)-(R)-亮氨酸标题化合物按照实施例1所述制得。NMR：(DMSO-d6)δ0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，1.46(2H，m)，1.66(1H，septet，J＝6.3Hz)，3.79(1H，m)，7.41(1H，m)，7.59(1H，d，J＝4Hz)，7.84(1H，d，J＝4Hz)，7.94(1H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，v.br.s)，8.62(1H，d，J＝4.2Hz)；MS：(M+H)＝355
b)N-羟基-Nα((5-(2-吡啶基)噻吩-2-基磺酰基)-(R)-亮氨酰胺
标题化合物按照实施例1所述制得。NMR：(DMSO-d6)δ0.70(1H，d，J＝6.4Hz)，0.78(1H，d，J＝6.4Hz)，1.33(2H，m)，1.47(1H，septet,J＝6.4Hz)，3.65(1H，m)，7.38(1H，m)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.80(1H，d，J＝4Hz)，7.90(1H，m)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，br.，d)，8.59(1H，d，J＝4.2Hz)，8.87(1H，s)，10.72(1H，s)；MS：(M+H)＝370.
实施例4
a)Nε-叔丁氧羰基-Nα(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基磺酰基)-(R)-赖氨酸
标题化合物按照实施例1所述制得。 NMR：(DMSO-d6)δ1.22-1.42(4H，br.，m)，1.41(9H，s)，1.50-1.75(2H，br，m)，2.88 (2H，br.q，J＝6Hz)，3.79(1H，m)，6.76(1H，br.，t)，7.44(1H，m)，7.61(1H，d，J＝4Hz)， 7.86(1H，d，J＝4Hz)，7.96(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.64(1H，dJ＝4.2Hz)；MS： (M+H)＝470.
b)Nε-叔丁氧羰基-N-羟基-Nα(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基磺酰基)-(R)-赖氨酰胺
标题化合物按照实施例1所述制得。 NMR：(DMSO-d6)δ1.0-1.36(4H，br.，m)，1.36-1.56(2H，br.，m)，1.36(9H，s)，2.79(2H， br.q，J＝6Hz)，3.67(1H，br.m)，6.70(1H，br.，t)，7.40(1H，m)，7.56(1H，d，J＝4Hz)，7.82 (1H，d，J＝4Hz)，7.93(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝7Hz，SO2NH)，8.60 (1H，d，J＝4.2Hz)，8.89(1H，s)，10.64(1H，s)；MS：(M+H)＝485.
c)N-羟基-Nα(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基磺酰基)-(R)-赖氨酰胺三氟乙酸盐
标题化合物按下所述制备：用三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1)处理Nε-叔丁氧羰基-N-羟基-Nα(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基磺酰基)-(R)-赖氨酰胺，直至原料全部消失(tlc)，然后除去挥发性物质。 NMR：(DMSO-d6)δ1.1-1.65(6H，br.，m)，2.75(2H，m)，3.71(1H，br.，q)，7.25(1H，m)， 7.45(1H，m)，7.61(1H，d，J＝4Hz)，7.68(～2H，br.，s)，7.88(1H，d，J＝4Hz)，7.98(1H，m)， 8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8.5Hz)，8.65(1H，d，J＝4.2Hz)，10.75(1H，s)；MS： (M+H)＝385.