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1、10申请公布号CN102020665A43申请公布日20110420CN102020665ACN102020665A21申请号201010586587022申请日20101210C07D501/28200601C07D501/0620060171申请人广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂地址510515广东省广州市白云区同和同宝路78号72发明人傅海燕刘学斌田美如74专利代理机构广州三辰专利事务所44227代理人范钦正54发明名称一种苄星头孢匹林的制造方法57摘要本发明涉及一种苄星头孢匹林的制造方法，用于化学药物合成，它公开了7ACA与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为108015，在碱。
2、中030下，0515小时内进行反应，生成头孢匹林酸，然后，头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺在其重量比为1065126，在050，反应0120小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体苄星头孢匹林。所述溶液中的溶剂为丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种，所述碱为三乙胺、醋酸钠或异辛酸钠。本发明的优点是原料易得且价廉，生产工艺流程少且简单，适合于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页CN102020679A1/1页21一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是在有机。
3、碱存在的溶液中7氨基头孢烷酸与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为108015，温度为030，时间为0515小时内进行反应，生成头孢匹林酸，然后，头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺在其重量比为1065126，温度050，时间为0120小时反应，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体苄星头孢匹林，所述溶液中的溶剂为丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种，所述有机碱为三乙胺、醋酸钠或异辛酸钠。2根据权利要求1所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的溶液为丙酮和水的混合物，两者的重量比为101。3根据权利要求1所述的一种苄星。
4、头孢匹林的制造方法，其特征是所述的溶液的溶剂的用量为7氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为121100。4根据权利要求3所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的溶剂的用量为7氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为115170。5根据权利要求4所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的溶剂的用量为7氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为123。6根据权利要求1所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的7氨基头孢烷酸与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为10913，温度为020，时间为18小时。7根据权利要求6所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的7氨基头孢烷酸与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为12，温。
5、度为712，时间为3小时。8根据权利要求1所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的7氨基头孢烷酸和二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺的重量比为1065126。9根据权利要求1所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺的反应温度为050，反应时间为0120小时。10根据权利要求1所述的一种苄星头孢匹林的制造方法，其特征是所述的有机碱用量控制其反应液PH7095之间，优选8090。权利要求书CN102020665ACN102020679A1/7页3一种苄星头孢匹林的制造方法技术领域0001本发明涉及头孢类化学药物合成领域，更具体而言，涉及一种。
6、制备苄星头孢匹林的新方法。背景技术0002苄星头孢匹林CEPHAPIRINBENZATHINE，其结构式如下00030004苄星头孢匹林是头孢匹林的胺盐复合物，头孢匹林属第一代头孢抗生素。苄星头孢匹林对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效，对肺炎球菌和肠球菌有高效。主要用于敏感菌所致泌尿系统感染、呼吸系统感染和软组织感染等的治疗，如治疗肾盂炎、膀胱炎、骨髓炎、败血症、脑膜炎、心内膜炎等。苄星头孢匹林除具有头孢匹林之功效外，更具长效之优势，目前主要用于治疗奶牛的乳腺炎等。0005在中外文献的报道中，未见有任何从头孢匹林制备苄星头孢匹林的合成方法。国内药典暂时未见有苄星头孢匹林的收载，但美国药典。
7、有收载。本发明人曾以溴乙酰7ACA溴乙酰7氨基头孢烷酸与4巯基吡啶为原料制备了苄星头孢匹林，并申请了专利，专利号为2009100052359。发明内容0006本发明的目的在于提供一种苄星头孢匹林的制造方法，它原料易得且价廉，生产工艺流程少且简单，适合于工业化生产。0007本发明的技术解决方案是在有机碱存在的溶液中7氨基头孢烷酸与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为108015，温度为030，时间为0515小时内进行反应，生成头孢匹林酸，然后，头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺在其重量比为1065126，温度050，时间为0120小时反应，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体苄星头孢匹林，所述溶液。
8、中的溶剂为丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种，所述有机碱为三乙胺、醋酸钠或异辛酸钠。0008说明书CN102020665ACN102020679A2/7页40009本发明所述的溶液为丙酮和水的混合物，两者的重量比为101。0010以上所述的溶液的溶剂的用量为7氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为121100。0011本发明所述的溶剂的用量为7氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为115170。0012以上所述的溶剂的用量为7氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为123。0013本发明所述的7氨基头孢烷酸与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为10913，。
9、温度为020，时间为18小时。0014以上本发明所述的7氨基头孢烷酸与4吡啶基硫代乙酰氯盐的重量比为12，温度为712，时间为3小时。0015本发明所述的7氨基头孢烷酸和二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺的重量比为1065126。0016以上本发明所述的头孢匹林酸与二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺的反应温度为050，反应时间为0120小时。0017本发明所述的有机碱用量控制其反应液PH7095之间，优选8090。0018本发明所述的反应中加入二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺之前，对反应液进行活性炭脱色。说明书CN102020665ACN102020679A3/7页50019本发明所述的“4吡啶基。
10、硫代乙酰氯盐酸盐”性质与“4巯基吡啶”相似，均易溶于水，DBED也易溶于水。由于采用一锅法制备苄星头孢匹林，未反应的过量原料“4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐”和DBED，可于最终产品过滤时，采用大量水洗方式使之去除。0020本发明与使用溴乙酰7ACA和4巯基吡啶制备苄星头孢匹林相比，更具以下优势00210022本发明的优点是以7ACA与4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐为原料制备苄星头孢匹林，经反复筛选，选出最佳反应条件，原料易得且价廉，生产工艺流程少且简单，使更适合于工业化生产。产品质量符合USP31的质量标准。具体实施方式0023实施例10024将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合。
11、溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解，PH89。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为9497，采用安捷伦1200液相色谱仪测得含头孢匹林酸79USP31标准为715820，采用滴定法测得含苄星22USP31标准为200240。0025实施例20026将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与100毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫。
12、代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为86。说明书CN102020665ACN102020679A4/7页60027实施例30028将100克7ACA加入到1000毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300。
13、毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为75。0029实施例40030将100克7ACA加入到3000毫升丙酮与300毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为89，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星23。0031实施例50032将100克7ACA加入到3000毫升95乙醇与250毫升水中，降温至05，加入190毫升三乙。
14、胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为88，测得含头孢匹林酸73，测得含苄星21。0033实施例60034将100克7ACA加入到1500毫升丙酮与1500毫升二氯甲烷的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时。
15、，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为92，测得含头孢匹林酸77，测得含苄星23。0035实施例70036将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应2小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为87，测得含头孢匹林酸69。0037实施例80038将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升。
16、水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应3小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为89，测得含头孢匹林酸74，测得含苄星18。说明书CN102020665ACN102020679A5/7页70039实施例90040将100克7ACA加入到4000毫升二氯甲烷与2000毫升甲醇的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3。
17、小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为88，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星21。0041实施例100042将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入83克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔。
18、收率为85。0043实施例110044将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入500克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3500毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为95。测得含头孢匹林酸79，测得含苄星21。0045实施例120046将100克7ACA加入到200毫升二氯甲烷与100毫升甲醇的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙。
19、酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为70。0047实施例130048将100克7ACA加入到10000毫升二氯甲烷与5000毫升甲醇的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水25000毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔。
20、收率为85。0049实施例140050将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入65克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为90，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星19。说明书CN102020665ACN102020679A6/7页80051实施例150052将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，。
21、加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入260克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3500毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为95，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星235。0053实施例160054将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于01。
22、0反应1520小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为85，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星18。0055实施例170056将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于4550反应012小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为86，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星18。0057实施例180058将100克。
23、7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入230毫升三乙胺使固体溶解，PH95。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为81，测得含头孢匹林酸71。0059实施例190060将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入150毫升三乙胺使固体溶解，PH7。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活。
24、性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为80，测得含头孢匹林酸70。0061实施例200062将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入90克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为88。说明书CN102020665A。
25、CN102020679A7/7页90063实施例210064将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入300克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入100克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3500毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为95。测得含头孢匹林酸79，测得含苄星21。0065实施例220066将100克7ACA加入到2500毫升丙酮与250毫升水的混合溶剂中，降温至05，加入190毫升三乙胺使固体溶解。加入200克4吡啶基硫代乙酰氯盐酸盐，在10反应3小时，反应完毕，加入8克活性炭脱色，过滤。加水1500毫升，在室温下加入130克DBED，于3740反应6小时，过滤，用3400毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为95，测得含头孢匹林酸75，测得含苄星23。说明书CN102020665A。