技术领域
本发明属于手性配体化合物的合成，具体地讲是一种具有C2对称轴的螺环亚磷酰 胺的制备。
背景技术
α-氨基酸是一类重要的化合物，它们以酰胺键键合形成的多肽(蛋白质)在生物体 内扮演着极为重要的角色。通过深度加工，可以得到构型各异的化合物，这些化合物 在生物学，药学中均有重要的用途。手性的α-氨基酸还可以作为手性诱导剂用于手性 合成。因而，α-氨基酸的手性合成一直是有机合成的焦点。去氢氨基酸的催化氢化是 发展得最早的方法，以去氢氨基酸衍生物为底物，在手性催化剂存在下发生氢化反应， 得到光学活性的氨基酸产物。此外，在医药、农药等合成领域还需要大量具有光学活 性的羧酸、醇及胺的衍生物，这些都可以通过对其具有潜手性中心的反应底物进行氢 化得到。
目前，已经有一些工业化的催化氢化的例子，例如BINAP、DIOP、DuPHOS等。这 些化合物都是具有C2对称轴的含磷双齿配体。虽然这些配体中有的具有较高的选择性， 但是它们都有一个致命的弱点，那就是稳定性差，必须在氮气气氛中使用，极不方便。
发明内容
本发明的目的在于公开一种螺环亚磷酰胺，它是螺环结构的单齿配体。本发明螺 环亚磷酰胺应用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化时，不但具有很高的选择性， 而且稳定性也很好。
本发明是具有以下化学结构通式的化合物：
式中：R1、R2分别为Me、Et、i-Pr、n-Bu、c-C6H11、(CH2)4、(CH2)5、CH(CH3)Ph或 CH2CH2OCH2CH2中的一个，R1、R2可以相同，也可不同。
本发明可以通过下述的方法进行合成：
以螺环二酚(SPINOL)为原料与取代亚磷酰胺在氮气流中反应1-10小时，生成螺 环亚磷酰胺，反应物摩尔比为1∶1-2，温度范围80-150℃，溶剂为苯或甲苯，当采用 不同的亚磷酰胺时，即可得到不同结构的螺环亚磷酰胺。
反应过程如下式所示：
螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性，所以具有两个旋光异构体，其一 为右旋螺环亚磷酰胺，其二为左旋螺环亚磷酰胺，该两个旋光异构体的等量混合物则 成为外消旋螺环亚磷酰胺。因此，本发明所说的螺环亚磷酰胺实际上包含外消旋体、 右旋体和左旋体。外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同 的立体结构和旋光性能。
本发明螺环亚磷酰胺是一种用途十分广泛的化合物，例如可以作为手性配体用于 去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的不对称催化氢化反应，催化剂用量为0.5-5％，反应温度 为0-50℃，反应时间为1-48小时，反应溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢 呋喃、丙酮、甲醇等有机溶剂，其反应式为：
L*＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，(R)-O，O’-[7，7’*(1，1’- 螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷 酰胺；R3、R5＝氢，C1-C8的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R4、R6、R7、R8＝氢，甲基， 乙基。
由于本发明所说的螺环亚磷酰胺与铑所形成的络合物有合适的构型，因此对氢化 反应具有较高的立体选择性，e.e.值可达到99％以上。
本发明突出的实质性特点和显著进步可以从下述实施例中得以体现。但它们不是 对本发明作任何限制。
具体实施方式
实施例1
(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺的制备
在250ml反应瓶中，加入2g(8mmol)(±)-螺环二酚，2ml(9mmol)六甲基亚磷 酰胺，20ml无水甲苯，并于100℃在氮气流中反应2小时，TLC跟踪反应完全。所得反 应液经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1∶16)得白色晶体，(±)-O，O’-[7，7’- (1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺2.37g，产率92％，熔点117-118℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.24-6.98(m，4H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，3.13-3.01(m，2H)，2.82(dd，J＝16.2，8.1Hz，2H)， 2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，2.08-1.80(m，2H)。31P NMR(CDCl3)： δ＝124.96。元素分析(理论值)，C19H20NO2P：C69.95(70.13)；H6.06(6.21)；N4.40(4.30)。
实施例2
(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺的制备
以(R)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，制备方法、化学结构式、波谱数 据和元素分析与实施例1相同，熔点84-85℃，[α]20D＝+525(c＝1.14×10-2，CHCl3)。
实施例3
(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺的制备
以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，制备方法、化学结构式、波谱数 据和元素分析与实施例1相同，熔点84.5-85.5℃，[α]20D＝-519(c＝0.92×10-2，CHCl3)
实施例4
(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺的制备
以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，六乙基亚磷酰胺取代六甲基亚磷 酰胺，制备方法与实施例1相同，得(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚 磷酰胺，无色粘稠液体，[α]20D＝-393(c＝0.98×10-3，CHCl3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.26-6.62(m，6H)，3.14-2.98(m，2H)，2.88- 2.52(m，6H)，2.29-2.16(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，1.01(t，J＝7.1Hz，6H)， 2.08-1.80(m，2H)。31P NMR(CDCl3)：δ＝129.10。元素分析(理论值)，C21H24NO2P： C71.06(71.35)；H6.65(6.86)；N3.82(3.96)。
实施例5
(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化
式中：L＝(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺；R3＝氢，C1-C8的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R4＝氢，甲基。
在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，1mol％cat.)Rh(COD)2BF4，3.6mg(11μmol) (±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例1)和0.5mmol底物， 用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持氢气气氛，加入5毫升二氯甲烷，室温搅拌反应 10小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到外消旋产物，产率100％。
实施例6
(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化
式中：L*＝(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺。
以(R)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例2)取代实施例 5中(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相 同，HPLC测定e.e.值为96.1％。
实施例7
(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化
式中：L＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺；R3＝氢，C1-C8的 烷基，苯基或取代苯基，萘基；R4＝氢，甲基。
以(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)取代实施例 5中(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相 同，HPLC和GC测定e.e.值，结果见表1。
表1 去氢氨基酸衍生物的催化氢化结果
底物 ％ee 构型
1 (R3＝Ph，R4＝Me) 96.6 S
2 (R3＝4-CH3Ph，R4＝Me) 98.2 S
3 (R3＝4-CH3OPh，R4＝Me)95.6 S
4 (R3＝2-ClPh，R4＝Me) 97.2 S
5 (R3＝4-ClPh，R4＝Me) 98.5 S
6 (R3＝3-NO2Ph，R4＝Me) 99.3 S
7 (R3＝4-NO2Ph，R4＝Me) 99.1 S
8 (R3＝Ph，R4＝H) 93.0 S
9 (R3＝Me，R4＝Me) 98.6 S
10 (R3＝H，R4＝Me) 97.1 S
实施例8
(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化
式中：L*＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺。
以(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二乙基亚磷酰胺(实施例4)取代实施例 5中(±)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相 同，HPLC测定产物的e.e.值为93.7％。
实施例9
(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化衣康酸甲酯的氢化
式中：L＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺。
在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，5mol％cat.)Rh(COD)2BF4，3.6mg(11μmol) (S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)和0.1mmol衣康酸 甲酯，用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持氢气气氛，加入5毫升二氯甲烷，室温搅 拌反应20小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到产物，产率100％，HPLC测 定产物的e.e.值为91.6％。
实施例10
(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺催化烯胺的氢化
式中：L＝(S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺。
在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，1mol％cat.)Rh(COD)2BF4，3.6mg(11μmol) (S)-O，O’-[7，7’-(1，1’-螺二氢茚)]-N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)和0.5mmol底物， 加入5毫升甲苯，用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持5大气压氢气，室温搅拌反应 12小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到产物，产率100％，HPLC测定产物 的e.e.值为96.0％。