本发明涉及制备角黄素的方法。
角黄素是一种天然的着色剂，被用作食品染料和动物饲料的添加 剂。作为制备角黄素的方法，已知的有(例如)在作为催化剂的碘、 溴、二氧化硒、五氧化钒或四氧化锇存在下，将β-胡萝卜素用氯酸钠 或溴酸钠氧化的方法(参见，美国专利4212827)。
但是，在上述美国专利描述的制备方法中，反应所需的时间为 1-250小时。据述在较佳的实施方案中要获得最大产率的角黄素，至少 需要20小时(参见美国专利4212827的第二栏第33-36行)。因此， 该文献推荐使反应进行很长的时间。
作为反应时间相对较短的一个实例，上述美国专利中的实施例12 公开了一方法，在该方法中将溶于20ml水的0.00075摩尔的硫酸在2 个小时内于30℃连续滴加到10克全反式-β-胡萝卜素悬浮在250ml氯 仿的悬浮液中和20克氯酸钠和0.4克碘化钠的水溶液中，并使反应在 同一温度下进行3-4小时。然而，在该实施例的方法中如果反应混合 物转变为强酸性，所得反应产物趋于分解。因此，上述硫酸的加入必 须是逐渐的，而且须在较长时间内小心地进行。
本发明的目的在于提供通过用氯酸钠或溴酸钠将β-胡萝卜素氧化 而在短时间内高效地并适于以工业化方式生产角黄素的方法。
本发明的这一目的可通过下文描述的方法达到。
即，本发明提供一种制备角黄素的方法，该方法通过在水和与水 不混溶的有机溶剂中用碱金属氯酸盐或碱金属溴酸盐将β-胡萝卜素氧 化，其中所述的氧化反应是通过向包含β-胡萝卜素、水、所述与水不 混溶的有机溶剂和碱金属氯酸盐或碱金属溴酸盐的混合物中加入a) 卤化碘或碘，和b)金属碘化物来起始的。
下文将对本发明进行详细的描述。
本发明所用卤化碘的实例包括氯化碘、三氯化碘、溴化碘和三溴 化碘。该卤化碘可以单一种类使用或以多种混合使用。该卤化碘可以 和碘一起使用。
优选将碘用作上述a)组分。
相对于β-胡萝卜素的摩尔量，上述卤化碘或碘的用量(如果是两 者都使用了的话，该用量是卤化碘和碘的总量)优选为1-20％，更优 选为3-15％。
用作上述b)组分的金属碘化物的实例包括碘化锂、碘化钠、碘 化钾、碘化镁、碘化钙、碘化银、碘化亚铜和碘化铜。优选将碱金属 碘化物用作b)组分。该金属碘化物可以单一种类使用或以多种混合使 用。
相对于β-胡萝卜素的摩尔量，上述金属碘化物的用量优选为1- 40％，更优选为5-30％。
本发明为了在短时间内高效地制备角黄素，优选上述金属碘化物 基于卤化碘或碘的量，即，组分b)/组分a)的摩尔比为0.5-10，更优 选为2-5。
在本发明中，将能容易地溶于有机溶剂的卤化碘或碘与能容易地 溶于水的金属碘化物结合使用，使得这些成分在水和与水不混溶的有 机溶剂中可有效地发挥催化剂的作用，从而在短时间内以高产率地制 备出角黄素。
在本发明的制备角黄素的方法中，对β-胡萝卜素的氧化是通过向 包含β-胡萝卜素、水、与水不混溶的有机溶剂和碱金属氯酸盐或碱金 属溴酸盐的混合物中加入作为上述a)组分的卤化碘或碘和作为b)组 分的金属碘化物来起始的。
卤化碘或碘和金属碘化物可以分别单独加入上述反应混合物中， 也可以它们的混合物形式加入上述反应混合物中。所述卤化碘或碘和 金属碘化物可以连续地加入到反应混合物中，或逐批地加入，优选一 次全部加入。
所述卤化碘或碘和金属碘化物可各自以固体形式或以溶于溶剂中 的溶液形式而被加入到反应混合物中。
用于溶解卤化碘或碘和金属碘化物的溶剂优选与用于氧化β-胡萝 卜素的包含水和与水不混溶的有机溶剂的混合溶剂相同。在该情况 下，所述有机溶剂和水优选各自以用于本发明中的1/50-1/3的量使用。
β-胡萝卜素可自市面上购得，或根据文献描述的方法制备。
碱金属氯酸盐或碱金属溴酸盐的实例包括氯酸锂、氯酸钠、氯酸 钾、溴酸锂、溴酸钠和溴酸钾。该碱金属氯酸盐或碱金属溴酸盐可以 单一种类使用或以多种混合使用。
所述碱金属氯酸盐或碱金属溴酸盐的用量优选为β-胡萝卜素重量 的1-100倍。
在本发明中，使用水和与水不混溶的有机溶剂。该与水不混溶的 有机溶剂的实例包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷； 芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；脂族烃如戊烷、己烷、环己烷和庚烷； 醚类如乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚；以及酯类如乙酸丁酯、乙酸乙 酯和乙酸甲酯。该有机溶剂可以单一种类使用或以多种混合使用。
所述有机溶剂的量通常是β-胡萝卜素重量的2-200倍，该有机溶 剂的量包括当a)组分和/或b)组分以溶液的形式加入时所用的有机溶 剂的量。根据有机溶剂的量，一部分β-胡萝卜素可以固体形式悬浮在 反应混合物中。然而，这种悬浮液不抑制反应的进行。
所述水的量，包括当a)组分和/或b)组分以溶液的形式加入时所 用的水的量，通常是碱金属氯酸盐和碱金属溴酸盐总重的1-50倍。
根据本发明将β-胡萝卜素氧化后，反应混合物的pH优选为2-8， 更优选为3-7。
通常在0-30℃，优选在20-30℃，根据本发明将β-胡萝卜素氧化。
根据本发明将β-胡萝卜素氧化的反应优选在惰性气氛如氮气或氩 气中进行。
优选在充分搅拌下进行根据本发明的将β-胡萝卜素氧化的反应。
可以用薄层色谱(TLC)或高效液相色谱(HPLC)的方式来检测 本发明将β-胡萝卜素氧化的进程。在本发明的氧化反应中，根据反应 条件的不同，到β-胡萝卜素完全消失时的时间是不同的。当用作a)组 分的卤化碘或碘的量和用作b)组分的金属碘化物的量的摩尔比是以b) 组分/a)组分为0.5-10使用时，该反应时间通常约为5-180分钟。
反应完成后，可以常规方式分离反应产物角黄素。这种方式的一 个实例是包括如下步骤的一个方法：使反应混合物静置，直至分离成 水相和有机相，收集有机相，如必要将有机相用硫代硫酸钠水溶液、 亚硫酸钠水溶液、水等洗涤，并从有机相中除去有机溶剂。
可用常规方式如柱层析或结晶法，对所得角黄素进一步纯化。
在以结晶法进行纯化时，这种操作方式的一个实例是包括以下步 骤的一个方法：将角黄素在加温下溶于卤代烃如二氯甲烷或氯仿中， 向所得溶液中加入有机溶剂如甲醇、乙醇或丙酮，冷却所得溶液，并 收集沉淀出的晶体。
如必要，可在进行上述纯化之前，将产物中存在的具有顺式构型 碳-碳双键的异构体异构化成具有反式构型碳-碳双键的化合物(全反式 异构体)。通过加热所得产物可容易地实现所述的异构化。作为该异 构化方法的一个实例是包括如下步骤的一个方法：向所得角黄素中加 入稀释剂如甲乙酮、丙酮、己烷、庚烷、异丙醚或水，该稀释剂的用 量为所得角黄素重量的1-10倍，然后进行加热并使所得的混合物回流 0.5-10小时。
根据本发明，可在短时间内高效地和以工业化方式地生产角黄 素。
通过以下对本发明示例性实施方案的描述，本发明的其它特征将 显而易见，所述示例性实施方案是用以说明本发明的，而不是对本发 明的限制。
实施例
实施例1
将75克(0.14摩尔)β-胡萝卜素溶于600ml二氯甲烷所得的溶 液和223.55克(2.1摩尔)氯酸钠溶于2升水所得的溶液在氮气氛下加 入内体积为5升的三颈烧瓶中。在剧烈搅拌下，于17℃向所得混合物 中一次性地加入2.13克(8.4mmol)碘和4.65克(28mmol)碘化钾 溶于150ml二氯甲烷和250ml水的混合物中所得的溶液。此后，使反 应混合物的温度升至24℃，对所得混合物于室温搅拌110分钟。此时， β-胡萝卜素消失，反应混合物的pH为7。使所得反应混合物静置直至 分离为两个相，水相和有机相(位于低处的相)。收集有机相，并用1 升的水、1升1％硫代硫酸钠水溶液和再1升的水相继洗涤。减压除去 溶剂，得到96.18克粗产物。HPLC分析表明该粗产物含有60.14克角 黄素(产率：76％，且其中全反式异构体的含量为52％)。
向所得粗产物中加入200ml水，然后将所得反应混合物加热，并 回流7小时。冷却至35℃后，将1升二氯甲烷加入上述混合物中，以 便溶解其中的有机化合物。分离出二氯甲烷相，并向其中加入340ml 甲醇。将所得溶液冷却至10℃。过滤收集沉淀出的晶体，并将之干燥， 得到19.75克高纯度的角黄素晶体(纯度为99％，其中全反式异构体 之含量为99％)。
另一方面，从滤液中除去溶剂，并在升高温度下将所得残余物溶 解在二氯甲烷中。以与上文所述同样的方式用甲醇从所得溶液中使晶 体析出，得到24.17克角黄素晶体(纯度为96％，全反式异构体的含 量为99％)。
上述HPLC的分析条件如下：
柱：ZORBAX SIL长度250mm×内径4.6mm
洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝8/2(体积/体积)
检测器：UV检测器(波长：275nm)
实施例2
将5克(9.31毫摩尔)β-胡萝卜素溶于40ml二氯甲烷所得的溶 液和29.7克(0.279摩尔)氯酸钠溶于100毫升水所得的溶液在氮气氛 下加入内体积为300毫升的三颈烧瓶中。在剧烈搅拌下，于20℃向所 得混合物中一次性地加入0.15克(0.93mmol)氯化碘和0.32克(1.9 mmol)碘化钾溶于10ml二氯甲烷和50ml水的混合物中所得的溶液。 此后，使反应混合物的温度升至24℃，对所得混合物于室温搅拌90 分钟。此时，β-胡萝卜素消失，反应混合物的pH为7。使所得反应混 合物静置直至分离为两个相，水相和有机相(位于低处的相)。收集 有机相，并用100毫升的水、100毫升1％硫代硫酸钠水溶液和再100 毫升的水相继洗涤。减压除去溶剂，得到9.2克粗产物。在实施例1 中的同样分析条件下进行的HPLC分析表明，该粗产物含有3.55克角 黄素(产率：67.5％)。
实施例3
除了使用溴化碘0.155克(0.93mmol)来代替氯化碘外，其余重 复实施例2中的步骤，90分钟的反应时间得到含有3.47克角黄素的粗 产物(产率：65.9％)。在反应开始后90分钟时，β-胡萝卜素消失， 反应混合物的pH为7。
实施例4
除了使用三氯化碘0.22克(0.93mmol)来代替氯化碘外，其余 重复实施例2中的步骤，42分钟的反应时间得到含有2.54克角黄素的 粗产物(产率：48.3％)。在反应开始后42分钟时，β-胡萝卜素消失， 反应混合物的pH为2。
实施例5
除了使用碘0.24克(0.93mmol)来代替氯化碘并用40毫升氯仿 来代替二氯甲烷外，其余重复实施例2中的步骤，90分钟的反应时间 得到含有3.73克角黄素的粗产物(产率：70.9％)。在反应开始后90 分钟时，β-胡萝卜素消失，反应混合物的pH为7。 比较例1
除了不使用碘化钾外，其余重复实施例2中的步骤，90分钟的反 应时间得到含有0.36克角黄素的粗产物(产率：6.8％)。在反应开始 后90分钟时，观察到β-胡萝卜素仍然存在。 比较例2
除了使用0.24克(0.93mmol)碘来代替氯化碘和碘化钾外，其 余重复实施例2中的步骤，90分钟的反应时间得到含有1.55克角黄素 的粗产物(产率：29.5％)。反应开始后90分钟时，观察到β-胡萝卜 素仍存在。
显而易见的是，根据本发明的教导还可以做各种改进和变化。但 应该理解的是，在所附权利要求的范围内本发明可以本文具体描述的 方式以外的其它方式实施。
将日本专利申请平成11-162577(1999年6月9日申请)的说明 书、权利要求书和摘要所公开的内容均引入本文做参考。