本发明涉及新的芳基环烷基衍生物的制备及其应用。
从下列先有技术可以了解具有下列通式Ia的查耳酮化合物：
1.J.P.281 022：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝OH
a＝单键或双键
R3＝OH
R4a＝H，异戊二烯基或异戊基 这些化合物能有效地治疗由于雄性激素分泌过多引起的疾病，例如 前列腺肥大，男性秃发症，痤疮或皮脂溢等。 2.J.P.026775：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝H，OH，乙酰氧基，羧基甲氧基或甲氧基羰基甲氧基
R3＝OH，甲氧基，苄氧基，H
R4a＝H，异戊二烯基，异戊基 这些化合物具有抗透明质酸酶活性。 3.J.P.1421 66：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝OH，乙酰氧基，羧基甲氧基，甲氧基羰基甲氧基，
R3＝OH，甲氧基，H
a＝单键或双键
R4a＝异戊二烯基，异戊基，正丙基或氢 这些化合物可用作醛糖还原酶抑制剂，用以治疗如白内障，视网膜 炎，神经功能障碍或肾病等糖尿病并发症。 4.J.P.248389：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝OH
R3＝OH
a＝双键
R4a＝H这些化合物可用作醛糖还原酶抑制剂，用来治疗糖尿病并发症。 5.J.P.144717：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝H或OH
R3＝H或OH
a＝双键
R4a＝H或OH这些化合物可用作C—激酶抑制剂和抗癌剂。 6.EP.150166：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝H、卤素、低级烷基、低级烷氧基，CN，羧基，硝基
R3＝H、卤素、低级烷基、低级烷氧基，CN，羧基，硝基，羟基，取 代的乙酸衍生物。
a＝双键
R4a＝与R3相同 这些化合物对羟基前列腺素脱氢酶具有抑制作用。它们可能具有抗 胃肠疾病如胃溃疡和溃烂性结肠炎的潜在局部活性。其它可能的应 用领域包括治疗类风湿性关节炎。循环系统疾病、癌症、不育症和细 胞调节功能缺乏。 7.J.P.167288：式Ia化合物，其中
R1＝取代的苯基
R2＝H
R3＝OH
a＝单键
R4a＝OH这些化合物是5—脂肪氧合酶的选择性抑制剂并且有极好的抗过敏 活性，因此它们可用作抗哮喘，抗炎症的安全抗过敏药物和免疫激活 药物。
本发明涉及式I化合物，其中 R1＝C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)O-C1-C4烷基， C(O)OH或选自下列一组的残基 和 式中R5是一个、二个、三个或四个各自独立的残基，H，C1-C6烷 基，取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，羧基，氰基，-NHC (O)C1-C3烷基，-OC1-C3烷基-苯基-OCH2-O-，C1-C4烷 基-O-C1-C1烷基，-O-C(O)-C1-C4烷基，-C(O)-O-C1-C4烷基，卤素，氨基，硝基，-NH-C1-C4烷基，-N-(C1-C4烷基)2，和-C1-C4烷基-R6，其中R6选自 和 的残基，且
X是O，S，N-H，N-C1-C6烷基： R2是H，C1-C6烷基，-C(O)-C1-C6烷基； R3是一个、二个或三个各自独立的基团，H，C1-C6烷基，-C(O)- C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基，OH，O-C1-C6烷基，-O -C(O)-C1-C6烷基，卤素； R1是H，OH，-O-C1-C6烷基，-O-C(O)-C1-C6烷基， -G(O)-OH，-C(O)-O-C1-C6烷基， n-0，1或2，且 a代表一个可任意选择的附加的单键。
优选的化合物是如式II的化合物 其中R1、R2、R3、R4和a为如前面所定义的。
在该组优选的化合物中，其中的R1是 R5表示H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C3烷氧 基，卤素，C1-C1烷基-R6，其中R6代表 或 R1是H，OH 或 ，X代表O，NH，S，N -C1-C6烷基，以及a代表可任意选择的附加键。
特别优选的是式III化合物 其中R2是H或C1-C3烷基， R5表示一个或二个卤素或一个或二个C1-C6烷基或C1-C3烷氧 基，且a表示一个可选择的附加单键。
上面的术语“取代的烷基”是指较好被一个卤素，羟基，C1-C3烷氧基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4烷基)氨基，羰基或羧基 -C1-C4烷基所取代的烷基，特别是C1-C3烷基。
本发明的化合物含有两个不对称中心，在式II中R4(例如式II ，当R4＝H时)和碳环上芳基的连接点上以星号标出；所以可能有 四种异构体，分别指定为顺式-(+)，顺式(-)，反式-(+)，反式 -(-)形式。本发明包括四种异构体中单独的任一种或四种异构体 中的两种或多种的混合物。
特别优选的化合物的实例是：
1.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4 -氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
2.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(2 -氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
3.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(3 -氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
4.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(2 -溴苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
5.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(3 -溴苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
6.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4 -溴苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
7.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4 -氟苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
8.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(2 -甲基苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
9.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4 -甲基苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
10.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3- (2，3-二氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
11.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3- (2，6-二氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
12.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3- (2，6-二氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
13.反式-(+)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4- 氯苯基))-丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
14.反式-(-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4- 氯苯基))丙-2-烯酰基]-苯基环己醇。
15.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3- (3-甲氧基苯基))-丙-2-烯酰基]苯基环己醇。
16.反式-(-)-2-[4，6-二氧基-2-羟基-3-(3-(3- 甲氧基苯基))丙-2-烯酰基]苯基环己醇。
17.反式-(+/-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3- (4-氯-3-硝基苯基))丙-2-烯酰基]苯基环己醇。
18.反式-(-)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4- 氯-3-硝基苯基))丙-2-烯酰基]苯基环己醇。
19.反式-(+/-)-1-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(2- (β-氨基)乙酰氧基)环己基]苯基-1-(3-(3，4-二甲氧基)苯基) 丙酮氢氯化物。
本申清的另一个主题是如上所述的式I化合物的制备方法，其 中式V的化合物 A)用甲硼烷-溶剂复合物处理，然后进行氧化将其转化成式VI化 合物，其中R4表示OH或B)为得到式VI化合物，可用过酸处理式V化合物，再用氢化物 试剂处理如此产生的环氧化物；或 C )在酸催化剂存在下使适当的芳烃与环己烯氧化物缩合来制备式 V1化合物；并 D)用乙酸酐和无机酸处理式VI化合物以得到式VII化合物，
式中R2是甲基，且R4是O-C(O)-Me，并
E)用路易斯酸或去甲基化试剂处理D)中描述的式VII化合物使之
脱甲基化，以产生式VII化合物，其中R2表示H且R4表示OC(O)Me
，并
F)用稀碱处理E)中产生的化合物，得到式VII化合物，其中R2表示 H且R4代表OH，并 C)在碱存在下用适当的醛处理式VII化合物，将其转化成式I化合 物(a＝附加键)，并氢化式I化合物(a＝附加键)得到式I化合物(a -非附加键)，其中未加明确解释的R1、R2和R3具有同前所述的意 义。
式V化合物可用本领域专业人员熟知的方法制得。典型地，它 们可通过向环己酮中加入式IV的芳基锂然后酸催化脱水来制得， 式IV化合物中R2和R3具有同前所述的含意。
上述顺序中步骤A的适宜的甲硼烷-熔剂复合物可以是甲硼 烷-四氢呋喃或甲硼烷-二甲硫醚。使用碱的氢过氧化物来完成氧 化反应。步骤B)适用的过酸例如是氯代过苯甲酸。适宜的氢化物试 剂的例子是氢化铝锂。
可用1，3，5-三甲氧基苯作芳烃，用例如氯化铝作为酸催化剂 完成步骤C。
步骤D中所需的无机酸可以是例如磷酸。
例如可用三溴化硼作路易斯酸并用金属硫醇盐作去甲基化剂 完成步骤E。用于步骤E中的较好稀碱是2N氢氧化钠溶液。
完成步骤G时存在的碱可以是例如氢氧化钠。
可用上述反应步骤的产物进行进一步的反应，以得到本发明的 化合物。大部分所述的反应可按欧洲专利中请书0,241,003中所 述的步骤进行。有关起始产物、中间体和衍生反应的其它资料可从引 言中所提到的专利文献中获得。
一些本发明优选化合物的物理常数列于表1中。
表1 化合物号 R5 R2 a 熔点℃ 1. 2. 3. 4. 5 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. H 2-Cl 3-Cl 4-Cl 2-Br 3-Br 4-Br 4-F 2，3-Cl2 2，4-Cl2 2，6-Cl2 2-Me 4-Me 4-OMe 4-Cl 4-Cl 4-F H H H H H H H H H H H H H H Me H H 2’，3’ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ H，H H，H 183-185 204-206 170 221 203 171 222 215-216 216 226-228 197 199 213 210 175 190 169
表1(续) 化合物 R5 R2 a 熔点 旋光 编号 ℃ 符号 18 3，4-Cl2 H Δ2′，3′ 202 ± 19 3，5-Cl2 H ″ 227 ″ 20 2-OMe H ″ 215 ″ 21 3-OMe ″ 178 ″ 22 3，4-(OMe)2 H ″ 194 ″ 23 2，5-(OMe)2 H ″ 185 ″ 24 2，4-(OMe)2 H ″ 224-225 ″ 25 2，4，6-(OMe)3 H ″ 162 ″ 26 4-COOH H ″ 240 ″ 27 4-N(CH3)2 H ″ 137 ″ 28 4Cl，3-NO2 H ″ 215 ″ 29 3-OH H ″ 210 ″ 30 4-OH H ″ 210 ″ 21 2-OH H ″ 209 ″ 32 4-CF3 H ″ 177 ″ 33 4-NHCOCH3 H ″ 274 ″ 34 3，4-(OMe)2 H H，H 151 ″ 35 2，4，6-(OMe)3 H H，H 132 ″ 36 2-OH H H，H 190 ″ 37 3-OH H H，H 63 ″ 38 4-OH H H，H 216 ″ 29 3，4-(OH)2 H H，H 201 ″ 40 2-CH3 H H，H 157 ″ 41 3，4-(OCH2 Ph)2 H Δ′2，′3 173 ″ 42 3，4-O-CH2-O- H ″ 185 ″ 43 4-ClH H ″ 231 (+) 44 4-ClH H ″ 231 (-) 45 4-Cl，3-NO2 H ″ 235 (+) 46 4-Cl，3-NO2 H ″ 235 (-) 47 3-OMe H ″ 191 (+) 48 3-OMe H ″ 191 (-) 49 3，4-(OMe)2 H ″ 195 (+) 50 3，4-(OMe)2 H ″ 195 (-) 51 2，3-Cl2 H ″ 2l7 (+) 52 2，3-Cl2 H ″ 217 (-)
表1A
式π化合物其中R3＝4·6-(OCH3)2 化合物 编 号 R1 a R2 R4 熔点℃ 旋光 符号 1 2 3 4 5 6 2-噻分基 2-呋喃基 4-硝基苯基 4-氰基苯基 4-氯苯基 3，4-二甲氧基苯基 Δ2′， 3′ ″ ″ ″ ″ ″ H H H H H H OH OH -OCOCH3 ″ -OCOOH2NH2HCl ″ 179-180 175 172 152 136-138 (±) ″ ″ ″ ″ ″
当用药理学模型试验时，本发明的新化合物显示了令人感兴趣 的药理学活性；上表中的化合物4将作为有代表性化合物被用在实 施例中。
如在实施例中所示的，本发明的化合物具有抗炎性质。这些化合 物尤其适于抑制或拮抗由如脂肪氧合酶和/或白三烯、白介素及蛋白 激酶C这样的内源分子介导的反应。因此单独的或以适宜组合物形 式的本发明化合物适于作为治疗炎性病症的药物，尤其是如类风湿 性关节炎，骨关节炎，哮喘和恶性肿瘤等慢性炎性病症。
因此，本发明的另一主题是通过服用有效量的一种或多种本发 明化合物来治疗和预防上述炎症的应用和使用方法，另外，如上文解 释的含一种或多种化合物的药物也是本发明的主题。可按本领域熟 知的方法制备和使用所述的药物。
下列实施例与权利要求将进一步举例说明本发明。
实施例1
对白三烯诱导的离体豚鼠回肠收缩的抑制作用
用氢氧化铝凝胶和卵清蛋白的悬浮液致敏任一性别体重为300 -350克的豚鼠，21天后，在不透气的聚甲基丙烯酸甲酯小室中将每 只动物曝露于0.5％的卵清蛋白气溶胶，只挑选那些显示出过敏性 支气管收缩的动物进行下一步的实验。
在接触抗原后将动物试验一周，然后经打击头部并切除颈动脉 杀死之，迅速除掉肺并将其置于充气的Tyrode溶液中在37℃下保 存。将肺切成均匀的条，并将每条置于器官浴中，该器官浴含有在保 持于37℃的Tyrode溶液存在下通过等渗压能量转换器连接于电势 记录器上的离体豚鼠回肠。稳定30分钟后，用100ng-200ng/ml 的组胺对其进行攻击，以证实回肠对组胺的反应性。然后用含有阿托 品，(10-7M)，顺丁烯二酸美吡胺(10-7M)和羟甲丙基甲基多角酰 胺(methhylsergide)(10-7M)的Tvrode溶液替换灌注液。3分钟后 用卵清蛋白(25ug/ml)攻击肺条并根据回肠的缓慢收缩来监测白三 烯的释放，当达到平台时再使回肠10-15分钟。然后加入试验化合 物(表1中的化合物4)以观察松驰情况。经用组胺，乙酰胆碱和KCl等兴奋剂诱导豚鼠回肠收缩来检测白三烯拮抗作用的特异性。具有 抗脂肪氧合酶产物诱导之收缩的特异性效应的化合物通常对组胺， 乙酰胆碱和KCl诱导的收缩不显示出任何抑制作用。数据列于表2 中。
表2
第4号化合物对用白三烯预收缩之离体豚鼠回肠的影响 浓度(M) ％松驰 实用的IC50(M) 1.2×10-5 1.63×10-5 2.4×10-5 7.2×10-6 36.8 50.5 62.4 68.0 1.68×10-6
直到7.11×10-5M对组胺和KCl诱导的收缩作用仍无影响。
化合物4作为本发明有代表性的新化合物其可抑制由白三烯诱 导的收缩。
实施例2
对大鼠棉球肉芽瘤的抑制作用：
该模型评估了化合物抑制人工诱导之肉芽瘤的潜触。移植角叉 胶浸渍的棉球导致产生容易解剖的大的界限清楚的肉芽瘤。通过测 定肉芽瘤组织形成的减少来估测化合物的效力。
盐水和角叉胶棉绒球的制备：
将40mg重的棉球消毒。在盐水中浸渍半数的棉球并保持在1％ 的水溶液(402型Viscarin，Marine Colloids Inc.Springfield)中， 直到它们被浸透，轻轻地挤压以除去过量的盐水或角叉胶。
使棉球在灯下干燥过夜，选出重量范围在42-44mg之间的棉 球。
动物制备：
大鼠(6组，雄性或雌性，Charles River，Wislar，体重140- 150g)用乙醚麻醉，背部剃光并清洗干净；用乙醇擦洗并在中背靠下 部分切一厘米的切口，用钝的镊子在两边作出一条小沟并在每一小 沟中置入一个棉球，从切口中除去空气并将伤口缝合。在0.5％的羧 甲基纤维素中制备试验化合物并以每天10，20和30mg/kg的药量 口服给药七天。在第七天最后一次服药后3小时杀死动物。沿背部 中线切开皮肤除去棉球，沿两个侧面从身体上剥下皮肤。棉丸称重后 放入干燥炉中于140℃过夜。然后记录干重，从湿重和干重中减于棉 球起始重就可计算出肉芽瘤的量。用左侧和右侧的重量差计算出数 值(参见表3)。
表3
第4号化合物对大鼠棉球肉芽瘤的影响 处理 药量 mg/kg，口服 ×5 ％肉芽瘤抑制作用 湿重 干重 第4号化合物 10 20 30 21 54 64 35.6 89.0 82.8 氢化可的松 30 20.5 37.5
第4号化合物作为本发明有代表性的化合物对由角叉胶诱发的 肉芽瘤形成有抑制作用。
实施例3
对豚鼠微过敏性休克的抑制作用：
用吸附于Al(OH)3凝胶上的卵清蛋白致敏重量在300-350 克之间的任一性别的豚鼠。致敏21天后，将各动物置于不透气的 聚甲基丙烯酸甲酯小室中并暴露于经过EEL喷雾器的0.5％卵清 蛋白气溶胶。通过将EEL喷雾器连接到经过脱水器和恒定空气压 力为180mmHg的罗盘型血压计的压缩空气操作该喷雾器。以秒为 单位记下哮喘发作的时间并以分钟数记录恢复时间。
每只动物以15天的间隔暴露于卵清蛋白气溶胶以保持动物对 抗原之反应性的连惯性。这样控制接触3次后，使动物接受药物治 疗。在实验当天使一组10只豚鼠作为对照只保持暴露于0.5％卵清 蛋白气溶胶。另一组10只豚鼠在暴露于抗原之前用消炎痛10mg/ kg(腹腔注射)处理30分钟。再一组10只豚鼠用消炎痛10mg/kg (腹腔注射)预处理，并在消炎痛预处理30分钟后注射试验化合物 (20mg，腹腔注射)。注射试验化合物15分钟后使动物暴露于0.5％ 卵清蛋白气溶胶，记录每一组恢复期的起始时间(参见表4)。
表4
第4号化合物对豚鼠微过敏性休克的影响 处理 起始时间 (秒) 恢复期 (分) 对照组 75+8.7 37+3.4 用消炎痛处理组 10mg/kg，i，p. 82.4+11.5 147.8+3.5 本发明化合物4(20mgg/kg-1 i.p )+用消炎痛预处理 (10mg/kg，i.p ) 149.2+25.1 77.6+47
作为本发明新化合物代表性实例的化合物4可使动物免于发生 由leakotrienes诱导，随后接触卵清蛋白而导致的支气管收缩。
实施例4
抑制人单核细胞释放IL-1而导致从人血中纯化单核细胞
用含1ml3.8％柠檬酸钠溶液的注射器从前肘静脉小心抽取 10ml人血。用l0mlpM16(Serva，Heidelbery，FRG)稀释并在底 部加入15mlLymphoprepR(MolterGmbll)后，在20℃下将样品以 400Xg离心40分钟，用注射器小心吸出在Lymphoprep和血浆 之间形成的白色环单核细胞，按1∶1用PM16稀释再以400Xg 离心10分钟。用10mlRPMI1640(Gibco，Berlin。FRG)，洗上 清，该培养基额外含有300mg/IL-谷氨酰胺，25mmol/1RPM1640， 还含有300mg/IL-谷氨酰胺，25mmol/llIEPES。100μg/ml链霉素 和100μg/ml青霉素。最后，用计数器TT将细胞悬浮液调整到5× 106细胞/ml。这些细胞含有约90％淋巴细胞和10％单核细胞。
体外刺激人单核细胞释放白细胞介素。
将含有试验化合物的10μDMSD/水(1∶10，V/V)加入到 480μl含有5×106单核细胞的悬浮液中。通过加入含有0.5μ gLPS(Salmonella aboelus equi.sigma)的10μlDMSO/水(1∶10， V/V)刺激IL-1的合成。在37℃保温18小时后将样品冷却到0℃ 并用台式离心机离心1分钟。用商业上可得到的125-J-IL- 1-α放射免疫分析药盒(Amersham/UK)分析25μl等分的上清液 的IL-1α活性，并用特殊的试验药箱以相似的方法分析IL-1β活 性，按所述的方法在不加试验化合物，或用放线菌酮作试验化合物的 情况下进行对照实验。
化合物4作为LPS刺激的IL-1α(IC50约等于200- 300mmol/l)抑制剂的效力如图1所示。
作为本发明化合物的代表性实例化合物4抑制了从体外人单核 细胞中LPS刺激的IL-1α释放。
本申请的化合物按如下所述制备。
实施例V
1-(2，4，6-三甲氧基苯基)环己烯的制备：
式V化合物的一个实例，其中R3＝4，6-二甲氧基，R2＝CH3。
2，4，6-三甲氧基溴苯(1当量)在氮气环境下装入火焰干燥过 的三颈烧瓶中，加入干四氢呋喃(THF)(988ml)并将反应混合物冷 却至-30℃。滴加正丁基锂(1.3当量)的己烷(商品纯)溶液，加完后 搅拌反应混合物30分钟。在该阶段中用薄层层析法试验检查金属 取代反应的完成。在-30℃下向反应混合物中加入用等体积干 THF稀释的环己酮(1.leqot)，并将反应混合物在-30℃下再搅拌 1小时，然后将其升至室温。加入水(150ml)并用乙酸乙酯提取。用无 水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩之，将剩余物转入二氯甲烷中并与 催化量的对甲苯磺酸(9g)一起搅拌30分钟。用碳酸氢钠溶液洗然后 用水洗二氯甲烷层并干燥之。剩余物从二异丙基醚中结晶得到题目 化合物。熔点127℃，产率：64.7％。
实施例VI
反式-(±)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)环己醇的制备：式 VI化合物的一个实施例，其中R2＝CH3，R3＝4，6-二甲氧基，R4＝ OH。
与硼氢化钠(4eqvt)和干THF(2，200ml)一起量取式V化合物 (得自实施例1)(1当量)。在氮气下将反应混合物冷却至0℃并滴加 三氟化硼醚合物(5.1当量)。加完后升温至50℃并搅拌30分钟。将 反应混合物冷却至室温并滴加水以破坏过量的乙硼烷。该有机硼 烷被同时加入的30％H2O2(248ml)和3MNaOOH溶液(248ml)所 氧化。加完后将反应混合物加热至50℃保持3小时。氧化反应完全 后用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯层干燥并浓 缩，粗产物用10％乙酸乙酯的石油醚溶液在硅胶上进行快速层析以 纯化之，熔点123℃，产率：52％。
实施例VII
反式-(±)-1-[3-(2-乙酰氧基)环己基-2，4，6-三甲 氧基]苯基-1-乙酮的制备：式VII化合物，其中R3＝4，6-二甲氧 基，R2＝CH3和R4＝O-CO-CH3。
将实施例II得到的产物(1当量)溶于干二氯甲烷(1520ml) 中。加入乙酸酐(25当量)和磷酸(152ml)并在室温下搅拌1小 时。加入碳酸钠溶液构成反应混合物，直至反应混合物是碱性然后用 二氯甲烷提取。有机层用水彻底洗净并干燥。除去溶剂后从石油醚 中结晶粗产物，熔点87℃，产率：84％。
实施例VIII
反式-(±)-1-[3-(2-乙酰氧基)环己基-4，6-二甲氧 基-2-羟基]苯基-1-乙酮的制备：式VII化合物，其中R2＝H， R3＝4，6-二甲氧基和R4＝O-CO-CH3。
将实施例III的产物(1当量)加于干二氯甲烷(5.450ml)中 并冷却至0℃。用注射器加入三溴化硼(1.1当量)并在0℃下搅拌1 小时，小心加入水并用乙酸乙酯提取产物，用水洗，并在无水硫酸 钠上干燥。粗产物从乙酸乙酯结晶，熔点151℃，产率：70-71％。
实施例IX
反式-(±)-2-[3-乙酰氧基-4，6-二甲氧基-2-羟基] 苯基环己酮的制备：式VII化合物，其中R2＝H，R3＝4，6-二甲氧 基和R4＝OH。
在氮气下将实施例IV的产物(1当量)与氢氧化钾的甲醇溶液 (20当量，MeOH∶水：：3∶1)一起搅拌6小时。反应混合物用稀 HCl酸化并滤除沉淀物，洗涤，干燥并从乙酸乙酯蝇结晶之，熔点 161℃，产率：88-89％。
实施例X
反式-(±)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4- 氯苯基)丙-2-(E)-烯酰基]苯基环己醇的制备：式II化合物，其 中R1＝4-氯苯基，a＝另一个键，R2＝H，R3＝4，6-二甲氧基和R4OH。
在室温下将实施例V的产物(1当量)与4-氯苯甲醛(3当量) 和1％乙醇氢氧化钠(30当量)一起搅拌24小时，反应混合物在0℃ 下用HCl酸化至PH5并过滤收集桔黄色沉淀物，从乙醇中重结晶， 熔点221℃，产率：68％。
实施例XI
反式-(±)-2-[4，6-二甲氧基-2-羟基-3-(3-(4- 氯苯基)丙醇基)]苯基环己醇的制备：式II化合物，其中R1＝4-氯 苯基，a＝非键，R2＝H，R3＝4，6-二甲氧基和R4＝OH。
实施例VI的产物在乙醇中与10％Pb/C(5mol％)一起在氢气 环境下搅拌过夜。过滤除去催化剂并将溶剂浓缩以得到产物，熔点 190℃，产率：90％。
实施例XII
反式-(±)-2-[2，4，6-三甲氧基]苯基环己醇的选择制 备：式VI，其中R2＝CH3，R3＝4，6-二甲氧基和R4＝OH。
将2，4，6-三甲氧基苯(1当量)，环己烯氧化物(1.5当量)和干 二氯甲烷(840m1)装入带有搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将反应混合 物冷却到-78℃并以小量在1小时内分次加入氯化铝(1.5当量)。 再继续搅拌3小时，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取，从石 油醚中结晶粗产物，熔点：123℃，产率：63-64％。
实施例XIII
(±)-反式-2-(2，4，6-三甲氧基)苯基环己醇的拆分：式 VI化合物，其中R2＝H，R3-4，6-二甲氧基，R4＝OH。
(±)-反式-2-(2，4，6-三甲氧基)苯基环己醇(50.0g，0. 1879mol)，3-硝基邻苯二甲酸酐(26.299g，0.18797mol)和吡啶 (42.18ml，2.78×0.18797mol)在氮气环境下于100℃加热3小时。 将反应混合物冷却到0℃，用2NHCl中和并用氯仿提取所得到的产 物。蒸发除去溶剂后，从甲醇(400ml)中结晶出剩余物，得到式VI化 合物的结晶，其中R4是3-硝基邻苯二甲酰氧基(59.0g；熔点198 -200℃)。半酸(0.1285mol)用(+)辛可宁(37.85g，0.1285mol)在甲 醇(250ml)中于蒸气浴上处理30分钟。减压下除去溶剂残留的盐 [96.5g，OR(+)84.75℃(Hg，578)]用乙酸乙酯-石油醚(1∶1， 1400ml)结晶，得到结晶物[45.0g，OR(+)75.11℃(Hg，578)]和 另一母液[50.0g，OR(+)97.30℃(Hg，578)]。
结晶物(45.0g)进一步用乙酸乙酯-石油醚结晶化(三次)提供 富集的辛可宁盐[31.0g，OR(+)7108。(Hg，578)]。富集的盐在 0℃下经2NHCl处理产生解析的式VI(-)化合物，其中R4是3-硝 基邻苯二甲酰氧基[16.1g，OR(-)37.15℃，(Hg578)]。半酸于 回流温度下用7.5％KOH在甲醇-水(1∶2；5870ml)中所成溶 液水解。然后将产物用乙酸乙酯-石油醚(24∶160ml)结晶，产生 (-)反式-2-(2，4，6-三甲氧基)苯基环己醇[7.0g，OR(-) 43℃，(Hg578)]。
在0℃下用 2NHCl处理母液(50.0g)，产物用乙酸乙酯-石油 醚结晶(三次)得到解析的式VI((+)化合物，其中R4是3-硝基邻 苯二甲酰氧基[15.1g，OR(+)35.65℃，(Hg，578)]。于回流温 度下用7.5％KOH的甲醇-水(1∶2，548.5ml)溶液/将半酸水解 60小时，随后从乙酸乙酯-石油醚(25∶150ml)中结晶出该产物，得 到(+)反式-2-(2，4，6-三甲氧基)苯基环己醇[7.24g，OR(+) 42.30℃，(Hg.578)]。