一种催化合成甲基取代的嘧啶脲类衍生物的方法 【技术领域】
本发明涉及甲基取代的嘧啶脲类衍生物的合成，具体地说涉及一种催化羰基化的方法，用于合成甲基嘧啶脲类衍生物。技术背景
氨基嘧啶及其同系物是制取重要消炎药磺胺嘧啶(SD)、甲基磺胺嘧啶(SM1)和二甲基磺胺嘧啶(SM2)的重要中间体，而含有肽键(-CONH-)的脲类衍生物则具有一定的生物生理活性，在早期的研究中人们就发现将二者结合后的苯基嘧啶基脲类衍生物是一类可用于哺乳动物的高效抗菌剂[GB1316333；Cesk.Farm.26，1977，154]。但目前常规合成苯基嘧啶基脲类衍生物的方法主要采用光气法或类光气法。其不足之处在于光气有剧毒，反应过程中产生大量腐蚀性大的含氯副产，不但严重腐蚀设备也易污染环境。同时常规合成苯基嘧啶基脲类衍生物的方法主要采用两步走地方法，即先将硝基苯还原成苯胺，然后将苯胺类衍生物与光气或光气取代物反应制备异氰酸苯酯，再将所制备的异氰酸苯酯与氨基嘧啶类化合物反应得苯基嘧啶基脲类衍生物，或由氨基嘧啶类化合物先与光气或光气取代物反应而制备异氰酸嘧啶酯，所制备的异氰酸嘧啶酯再与苯胺类衍生物反应得苯基嘧啶基脲类衍生物[GB1316333；Cesk.Farm.26，1977，154]；此类方法明显操作繁琐，总收率亦不可太高。文献[Tetrahedron Lett，1999，40(26)，4845～4846，01103688.5，01134394.X，02109056.5]报道了非对称取代脲的制备方法，但亦没有用于制备此类苯基嘧啶基脲类衍生物。发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、成本低的催化羰基化合成苯基嘧啶基脲类衍生物的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：采用CO为羰基化试剂，取代的氨基嘧啶类衍生物和取代的硝基苯类化合物为原料，以硒为催化剂，三乙胺为助催化剂，在有机溶剂中于密封的高压釜内进行反应。其中：
硝基苯上的取代基可为一种或多种给电子和/或吸电子基团或为氢原子。
反应物硝基苯上的取代基可为给电子取代基，如烷基、烷氧基或苯氧基等；也可以为吸电子取代基，如卤素、三氟甲基或氰基等；氨基嘧啶上的取代基为甲基，如2-氨基-4，6-二甲基嘧啶或4-氨基-2，6-二甲基嘧啶。
硒的摩尔用量为反应底物的0.1-20％，推荐2-10％。
三乙胺的用量为反应底物的10-200％，推荐80-120％。
有机溶剂与反应底物的摩尔比为1∶1-50∶1。
反应时间为2-20小时，推荐3-7小时。
反应温度为50-200℃，推荐120-160℃。
CO反应压力为表压1-10.0Mpa，推荐3-6Mpa。
CO也可为含CO的工业尾气。
有机溶剂可为极性或非极性溶剂，极性溶剂为甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或氯仿等，非极性溶剂为正己烷或苯等。
本发明有如下优点：
1、成本低。催化剂价廉，设备投资少，容易操作。
2、反应条件温和。不使用有毒的光气，三废少，易于清洁生产。
3、催化剂可回收。反应后硒可回收再用，具体实施方法
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：1-苯基-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.200-202℃，收率为78.5％。
实施例2：1-(2-甲基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入邻硝基甲苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.196-198℃，收率为78.1％。
实施例3：1-(3-三氟甲基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入间三氟甲基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.210-211℃，收率为64.5％。
实施例4：1-(3-氯代苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入间氯硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.195-196℃，收率为75.8％。
实施例5：1-(4-氯代苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对氯硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.207-208℃，收率为44.5％。
实施例6：1-(2-异丙基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入邻异丙基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.180-182℃，收率为70.4％。
实施例7：1-(3-异丙基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入间异丙基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.150-153℃，收率为45.8％。
实施例8：1-萘基-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对1-硝基萘(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.207-209℃，收率为81.0％。
实施例9：1-(4-氰基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对硝基苯乙氰(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.241-243℃，收率为74.9％。
实施例10：1-(4-苯氧基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对苯氧基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.184-185℃，收率为74.8％。
实施例11：1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入2-氯-6-硝基甲苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.211-212℃，收率为65.0％。
实施例12：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入2-氯-4-硝基甲苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、4，6-二甲基-2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.189-191℃，收率为82.5％。
实施例13：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为82.6％。
实施例14：1-(2-甲基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入邻硝基甲苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.203-204℃，收率为70.3％。
实施例15：1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入间三氟甲基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-230℃，收率为80.3％。
实施例16：1-(3-氯代苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入间氯硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.221-222℃，收率为80.3％。
实施例17：1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对氯硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.222℃，收率为57.8％。
实施例18：1-(2-异丙基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入邻异丙基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.182-183℃，收率为73.9％。
实施例19：1-(3-异丙基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入间异丙基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.187-189℃，收率为73.9％。
实施例20：1-萘基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对1-硝基萘(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.210-212℃，收率为93.0％。
实施例21：1-(4-氰基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对硝基苯乙氰(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.269-272℃，收率为86.1％。
实施例22：1-(4-苯氧基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入对苯氧基硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.195-198℃，收率为71.8％。
实施例23：1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入2-氯-6-硝基甲苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.240℃，收率为89.3％。
实施例24：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入2-氯-4-硝基甲苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.221-223℃，收率为85.9％。
实施例25：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应2小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为51.3％。
实施例26：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应10小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为83.0％。
实施例27：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入120℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为60.5％。
实施例28：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入170℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为74.2％。
实施例29：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至6.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为83.0％。
实施例30：1-苯基-3-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)脲
在70ml的不锈钢高压釜中加入硝基苯(10mmol)、Se(0.5mmol)、2，6-二甲基-4-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至2.0MPa，将其放入150℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，将过滤所得的固体与母液浓缩所得的固体合并，柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(10∶3)，浓缩洗脱液得产品m.p.229-231℃，收率为45.4％。