用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的胍基氨基杂环化合物 技术领域
本发明涉及某些取代的胍基氨基杂环化合物。这些化合物已被发现是α-2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病。
发明背景
以下参考文献揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗说明：Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂亚型的药理和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology，Vol.32 (1993)pp.243-279。
有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和拮抗剂以及有关结构上与本发明化合物相关的化合物的一般信息揭示在如下文献中：Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu& M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-肾上腺素能受体”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor Assessing the α1 and α2-Selectivity of Test Compounds：(2)α-AdrenoceptorAgonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体活性与α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，“血压正常的老鼠中外周α-1和α-2肾上腺素能受体的某些α肾上腺素能受体拮抗剂的选择性”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基取代对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能活性的影响”，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，CFC Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“α2-肾上腺素能受体部分拮抗剂可乐定(clonidine)的杂芳族类似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets”，Br.J.Pharmacol.，Vol.82(1984)，PP.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。但是，在结构方面与本发明有关的许多化合物并未提供在治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病时所需要地活性和特异性。
例如，许多已被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如在全身给药时导致高血压和失眠。因此，需要新的能缓解鼻塞但不会产生这些不利的副作用的药物。
发明目的
本发明的目的之一是提供用来治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的化合物和组合物。
本发明的目的之二是提供一类新颖的化合物，它们具有预防或治疗鼻塞、中耳炎、窦炎的主要活性，而没有不利的副作用。
本发明的目的之三是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或气喘的新颖化合物。
本发明的目的之四是提供用于治疗与交感神经系统活性有关的疾病和失调的新颖化合物。上述的疾病和失调包括良性前列腺炎肥大、心脏血管疾病和高血压，上述的心脏血管疾病包括心肌局部贫血、心脏再灌注损伤、咽峡炎、心脏心律失常、心力衰竭。
本发明的目的之五是提供用于治疗眼科疾病(如眼压过高、青光眼、眼充血、结膜炎和眼色素层炎)的新颖化合物。
本发明的目的之六是提供用于治疗胃与肠疾病(如腹泻、过敏性肠综合病症、胃酸过多症(过酸性)和消化器官溃疡(溃疡))的新颖化合物。
本发明的目的之七是提供用于治疗偏头痛的新颖化合物。
本发明的目的之八是提供用于治疗疼痛、药物滥用和/或停止服药的新颖化合物。
本发明的另一目的是提供通过口服、非肠道、鼻内和/或局部给药具有良好活性的这类化合物。
发明概述
本发明涉及具有下列结构式的化合物式中，
a)R1是氢、或烷基或无；当没有R1时，键(a)是双键；
b)D是CR2，其中R2选自氢；未取代的C1-C3链烷基；氨基；羟基；巯基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和卤素；或当B是CR3时，D是N；
c)B是NR9、CR3＝CR8、CR3＝N、CR3、S、O、SO或SO2；其中R9选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；其中R3和R8各自独立地选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基；C1-C3二烷氨基和卤素；
d)R4、R5和R6各自独立地选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；卤素；和NH-NH-C(＝NR10)NHR11(胍基氨基)；其中R10和R11独立地选自H；甲基和乙基；其中，R4、R5和R6中一个且仅有一个是胍基氨基；
e)R7选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和卤素；
以及对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯、以及含这些新颖化合物的药物组合物，以及这些化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的应用。
发明的详细描述
在本文中，“链烷基”指直链或支链的、未取代或取代的饱和烃取代基。
在本文中，“链烯基”指直链或支链的；未取代或取代的有一个双键的烃取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-结构的取代基，其中的Q各自独立地为链烷基或链烯基。
“胍基氨基”定义为下面结构的基团：为举例目的，当其出现在图中时，简示为“GNDNLAMAM”。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐或任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。如1987年9月11日出版的世界专利公开87/05297(Johnston等人)所述，许多这类盐本领域中是已知的。该专利在此引作参考。优选的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁和钙)盐和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。在这些盐中可清楚地预料到能提供光学中心(以前没有)的加成盐。例如，可由本发明的化合物制备手性酒石酸盐，该定义包括这类手性盐。
本发明的化合物有足够的碱性，可以形成酸-加成盐。本发明的化合物既可以使用游离碱形式，也可以使用酸-加成盐形式，这两种形式都在本发明的范围内。在某些情况下，酸-加成盐形式是更便于使用的形式。实际上，使用盐的形式本质上等于使用活性化合物的碱形式。用于制备酸-加成盐的酸较好的是可与游离碱结合产生药学上可接受的盐的酸。这些盐含有按盐的药学剂量使用时对动物体(如哺乳动物)相对无害的阴离子，从而使游离碱所拥有的有益性能不会被酸阴离子产生的副作用所损害。
合适的酸-加成盐的实例包括，但不局限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐等。然而，由其它无机酸和有机酸制得的其它合适的药学上可接受的盐也在本发明范围之内。这些碱性化合物的酸-加成盐可用几种方法制得。例如，可将游离碱溶解在含合适酸的醇水溶液中，然后通过蒸发该溶液来分离盐。或者通过在有机溶剂中使游离碱与酸反应进行制备，从而直接分离出盐。当难于分离盐时，可用第二种有机溶剂沉淀或通过浓缩该溶液来获得所需的盐。
虽然这些碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有酸-加成盐都包括在本发明的范围内。所有酸-加成盐都可用作游离碱形式的原料，即使特定的盐本身仅需用作中间产物。例如，当仅为了提纯或鉴定的目的制备盐时，或当将其用作通过离子交换过程制备药学上可接受的盐时的中间体时，这些盐可清楚地看作本发明的一部分。
“可生物降解的酰胺”是指可被哺乳动物在体内转化产生本发明的活性化合物的本发明化合物的酰胺。
“可生物降解的酯”是指可被哺乳动物在体内转化产生本发明的活性化合物的本发明化合物的酯。
在此所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“对映体”、“非对映体”具有本领域中公认的标准含义(参见Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。加成盐可提供以前没有的光学中心。例如，用本发明的化合物可以制备手性酒石酸盐，该定义包括这些手性盐。本领域中的熟练技术人员清楚，只要公开了外消旋混合物也就揭示了其所含的各种对映体。因此，通过公开一种化合物等于揭示了一种以上的化合物。
本文中所用的“动物”包括“哺乳动物”。上述的哺乳动物包括“人类”。
本领域的熟练技术人员理解，在某些本发明的化合物中存在互变异构体形式。例如，当R2为羟基且键(a)为双键时，应当理解虽然没有明确说明，但也包括该分子的酮式(R2为氧代，且键(a)是单键)。因此，在本说明书中公开了一种互变异构体等于公开了每一种和所有的互变异构体。同样，当示出分子的互变异构体A时，应理解尽管没有具体示出，但包括了该分子的互变异构体B和C。
对通式(I)化合物的特定保护形式和其它衍生物方案的说明并不是限制性的。使用其它有用的保护基、盐等也在本领域熟练技术人员的能力范围内。
如上所定义和此处所用的，取代基本身可被取代。这种取代可以有一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch and A.Leo，Substituent Constant forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。专著在此引供参考。优选的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基乙酰基(如乙氧羰基等)、硫羟(thiol)、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代(thioxo)、羟烷基、芳氧基、芳烷基以及它们的组合。
为了命名的目的，如下面例子所示，胍基氨基的位置如下：应理解，当B是CR＝CR8、CR3＝N等时，其编号并不严格按照IUPAC命名法。它仅用于说明合成方法；化合物例子的命名更接近IUPAC命名法。
化合物
本发明包括在发明概述中所述的具有下面结构的化合物：
上面的结构中，当胍基氨基在6-位时，较好的R7选自H；有1-约3个碳原子的未取代链烷基或链烯基；有1-约3个碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羟基；硫羟基；氰基；和卤素。R4优选H、氰基、卤素或甲基。R7优选的是链烷基，更优选的是甲基或乙基，最好是甲基。R7是烷硫基或烷氧基时，优选的是饱和的，较好的是C1或C2，最佳的是甲硫基或甲氧基。R7是卤代时，优选的是氯代或溴代。
上面的结构中，当胍基氨基在5-位时，较好的R4选自H；有1-约3个碳原子的未取代链烷基或链烯基；有1-约3个碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羟基；硫羟基；氰基和卤素。R7优选的是链烷基或卤素。R4和R7最好为甲基。
上面的结构中，当胍基氨基在4-位时，较好的R7选自H；有1-约3个碳原子的未取代链烷基或链烯基；羟基；硫羟基；氰基和卤素。R7是链烷基时，优选的是甲基或乙基，更好的是甲基。R7是卤素时，优选的是氯或溴。R6优选的是氢；烷基；氰基和卤素。R6是链烷基时，优选的是甲基或乙基，最好是甲基。R5优选的是氢；链烷基；和卤素，R5是链烷基时，优选的是甲基或乙基，最好是甲基。
本发明化合物的制备方法
本发明的化合物用如下方法合成。为了说明的目的，描述了6-胍基化合物，但熟练技术人员懂得用类似的方法可以制备4-和5-胍基氨基化合物。除非按特殊的方案进行制备，为清楚起见，省略R1-R7取代基。熟练技术人员懂得用本领域中已知的技术可以加上省略的取代基。熟练技术人员也懂得如果需要，上述的方法可以使用保护基团及类似方法等。
胍基氨基可方便地按如下例示的合成路线由硝基和氨基化合物制得。
这些化合物较好由硝基或氨基化合物制得。(硝基和氨基化合物可采用已知的方法制得)。使用这类化合物可制得合适取代的联胺杂环。然后用已知的方法由该联胺杂环制得胍基氨基衍生物。例如，肼基化合物与氨基氰(H2NCN)在酸中反应，得到胍基氨基化合物。或者，肼基化合物与胍前体，如烷基假硫脲或被保护的烷基假硫脲在二价汞盐等存在下反应。
上述硝基和氨基化合物原料经一个或多个合成步骤，包括烷基化、卤化(通常为溴化)和卤素取代反应制得。为了简要清楚，R1-R7基团被省去，在下列反应流程里揭示了6-胍基氨基前体。本技术领域人员很容易地明了，4-胍基氨基化合物和5-胍基氨基化合物可通过类似方法制备。这些反应类型概括如下：
烷基化反应：
氟化：卤化，优选的是溴化：氯化较好用Cl2进行，碘化较好用相同的反应通过ICl进行。卤素取代反应：
本领域中熟练技术人员清楚，上述的反应是已知的反应。另外，本领域中熟练技术人员有权改变这些反应，来制备权利要求书范围内的化合物。
在上述方案中，当R为烷氧基或烷硫基时，相应的羟基或巯基化合物可用标准的去烷基方法(Bhatt.et al.，“Cleavage of Ethers”，Synthesis，1983，pp249-281)由该最终化合物制得。
制备本发明化合物所用的原料是已知的，用已知方法制得的，或是市售的原料。
可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施操作；即，这样的操作是本领域技术人员熟谙并完全能够实现的。这些操作包括羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些操作在标准书本中有所描述，例如March，Advanced OrganicChemistry(Wiley)，Carey和Sunberg，Advanced Organic Chemistry(Vol.2)以及Trost and Fleming Comprehensive Organic Synthesis(6# Vol)。本领域技术人员应理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被掩蔽或保护下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。
化合物实施例
如下非限制性的实施例提供了合成胍基氨基杂环的细节。
实施例1
[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍
A.8-甲基-7-硝基喹啉 向2克2-甲基-3-硝基苯胺和1.02克五氧化二砷水合物的悬浮液里加入2.88毫升甘油，然后加入1.09毫升浓硫酸。所得的黑色浆状物在约150℃下搅拌4小时。将黑色油冷却到室温，用水稀释，倒入25％氢氧铵盐水溶液在乙酸乙酯里的混合物里。有机层用水，然后用盐水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取；合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。残留物经快速硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用己烷/二氯甲烷重结晶，得到1.45克8-甲基-7-硝基喹啉的淡褐色固体。
B.7-氨基-8-甲基喹啉 向1.45克8-甲基-7-硝基喹啉在20毫升乙醇里的溶液中加入1.45克甲酸铵和催化量的10％钯-碳。所得的悬浮液在室温下搅拌3小时。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤固体，滤液经旋转蒸发。残留物经硅胶上的快速柱层析纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用己烷/二氯甲烷重结晶，得到1.10克7-氨基-8-甲基喹啉的淡黄色固体。
C.[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍，二盐酸盐 向400毫克7-氨基-8-甲基喹啉在1毫升浓盐酸里的冰冷悬浮液(-5℃)中加入192毫克亚硝酸钠在1毫升水里的冰冷溶液(-5℃)。所得的悬浮液在-5℃下搅拌1小时，马上加入1.05克氯化亚锡在5毫升浓盐酸里的溶液。即刻形成黄色沉淀物，使反应混合物在0℃下搅拌1小时。使反应混合物过滤得到341毫克肼盐酸盐的黄色固体。
向上述肼盐酸盐和273毫克氰基酰胺的混合物里加入0.5毫升浓盐酸和0.2毫升水。所得的褐色油在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃，加入1毫升水和1毫升浓盐酸。将沉淀和混合物在冰箱里放置3-4小时。然后旋转蒸发反应混合物，残留物被溶于热甲醇，将乙酸乙酯滴加到浑浊点。滤得形成的固体，得到320毫克[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍，二盐酸盐的黄色固体。
实施例2
[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍
A.2，3-二氨基-6-硝基甲苯。在90分钟内，向30克3-甲基-2，4-二硝基苯胺在750毫升沸腾乙醇的溶液中滴加109.6克硫化钠无水化物在750毫升水的溶液。滴加结束后，该混合物加热至回流30分钟，然后倒入冰(2000克)中，静置直到冰全部融化。用二氯甲烷萃取该混合物，有机层在硫酸镁上干燥，并旋转蒸发。用硅胶柱色谱提纯残余物，二氯甲烷洗脱，获得橙色固体的2，3-二氨基-6-硝基甲苯。
B.4-甲基-6-硝基苯并咪唑。加热11.8克2，3-二氨基-6-硝基甲苯、390毫升88％甲酸和38毫升12N的盐酸混合物至回流1小时。制得的混合物冷却至室温后旋转蒸发。残余物用200毫升水稀释，然后用氢氧化铵(28-30％)碱化。用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取悬浮液。合并的萃取液用硫酸镁干燥，旋转蒸发获得4-甲基-6-硝基苯并咪唑，为橙色固体。
C.1-叔丁氧基羰基-4-氨基-5-硝基苯并咪唑。11.2克4-甲基-5-硝基苯并咪唑、21.58克二碳酸叔丁酯、11.7毫升三乙胺和100毫克4-二甲基氨基-吡啶在甲醇(800毫升)和乙酸乙酯(400毫升)中的悬浮液室温下搅拌过夜。旋转蒸发该混合物，用硅胶柱色谱提纯残余物，己烷中的10％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的馏份，旋转蒸发获得夹杂有黄色油状物的白色固体。将该固体溶于二氯甲烷，加足够的己烷使之沉淀。过滤固体并用50％的二氯甲烷/己烷洗涤。旋转蒸发滤液，重复该方法直至通过沉淀不能获得更多洁净的白色固体。合并的固体组分真空干燥，获得白色固体的1-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。
D.5-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-甲基苯并咪唑。向8克1-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑在40毫升甲醇和400毫升乙酸乙酯的溶液中加入500毫克的碳载钯(10％)和7.27克甲酸铵。该混合物于50℃搅拌2小时，然后用硅藻土过滤，用甲醇洗涤固体。旋转蒸发滤液，残余物分配在水和乙酸乙酯间。用饱和氯化铵洗涤有机层，用硫酸镁干燥，经过滤和旋转蒸发，获得纯的5-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-甲基苯并咪唑，为米色(off-white)固体。
E.[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍的二盐酸盐。向500毫克1-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4-甲基苯并咪唑在1毫升浓盐酸里的冰冷的悬浮液(-5℃)内加入154基)-5-氨基-4-甲基苯并咪唑在1毫升浓盐酸里的冰冷的悬浮液(-5℃)内加入154毫克亚硝酸钠在0.5ml水里的冰冷溶液(-5℃)。所得的悬浮液在-5℃下搅拌15分钟，马上加入843毫克氯化亚锡在5毫升浓盐酸里的溶液。即刻形成白色沉淀，使反应混合物在＜0℃下搅拌1小时。过滤反应混合物，使残留物溶于甲醇，通过加入过量的醚再沉淀，得到白色固体的肼盐酸盐。
向肼盐酸盐和340毫克氰酰胺的混合物里加入0.5毫升浓盐酸和0.5毫升水。所得的淡黄色糊状物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，加入1毫升水和2毫升浓盐酸。形成沉淀物并将混合物在冰箱里放置3-4小时。使反应混合物旋转蒸发，残留物溶于热甲醇，滴加乙酸乙酯到浑浊点。滤得形成的固体，得到360毫克[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍的二盐酸盐，为米色固体。
采用上面列出和列举的方法制得下列化合物。这些实施例中，当R1没有时，(a)为双键，由GNDNLAMAM表示胍基氨基；
下表中，R10＝R11＝氢。 实施例 R1 D B R4 R5 R6 R7 3 无 CH NH Cl H GNDNLAM Me 4 无 CH NH Br H GNDNLAM Me 5 无 CH NH l H GNDNLAM Me 6 无 CH NH F H GNDNLAM Me 7 无 CH NH OMe H GNDNLAM Me 8 无 CH NH Me H GNDNLAM Me 9 无 CH NH CN H GNDNLAM Me 10 无 CH NH Cl H GNDNLAM Et 11 无 CH NH Br H GNDNLAM Et 12 无 CH NH I H GNDNLAM Et 13 无 CH NH F H GNDNLAM Et 14 无 CH NH Me H GNDNLAM Et 15 无 CH NH H H GNDNLAM Et 16 无 CH NH Cl H GNDNLAM Br 17 无 CH NH Br H GNDNLAM Br 18 无 CH NH I H GNDNLAM Br 19 无 CH NH F H GNDNLAM Br 20 无 CH NH OMe H GNDNLAM Br 21 无 CH NH Me H GNDNLAM Br 22 无 CH NH CN H GNDNLAM Br 23 无 CH NH H H GNDNLAM Br 24 无 CH NH Cl H GNDNLAM Cl 25 无 CH NH Br H GNDNLAM Cl 26 无 CH NH I H GNDNLAM Cl 27 无 CH NH F H GNDNLAM Cl 28 无 CH NH OMe H GNDNLAM Cl 29 无 CH NH Me H GNDNLAM Cl 30 无 CH NH CN H GNDNLAM Cl 31 无 CH NH H H GNDNLAM Cl 32 无 CH NH Cl H GNDNLAM OMe 33 无 CH NH Br H GNDNLAM OMe 34 无 CH NH I H GNDNLAM OMe 35 无 CH NH F H GNDNLAM OMe 36 无 CH NH OMe H GNDNLAM OMe 37 无 CH NH Me H GNDNLAM OMe 38 无 CH NH CN H GNDNLAM OMe 39 无 CH NH H H GNDNLAM OMe 40 无 CH NH Cl H GNDNLAM SMe 41 无 CH NH Br H GNDNLAM SMe 42 无 CH NH I H GNDNLAM SMe 43 无 CH NH F H GNDNLAM SMe 44 无 CH NH OMe H GNDNLAM SMe 45 无 CH NH Me H GNDNLAM SMe 46 无 CH NH CN H GNDNLAM SMe 47 无 CH NH H H GNDNLAM SMe 48 无 CH NH H Me GNDNLAM Me 49 无 CH NH H Me GNDNLAM Et 50 无 CH NH H Me GNDNLAM Br 51 无 CH NH H Me GNDNLAM Cl 52 无 CH NH H Me GNDNLAM OMe 53 无 CH NH H Me GNDNLAM SMe 54 无 CH NH H OMe GNDNLAM Me 55 无 CH NH H OMe GNDNLAM Et 56 无 CH NH H OMe GNDNLAM Br 57 无 CH NH H OMe GNDNLAM Cl 58 无 CH NH H OMe GNDNLAM OMe 59 无 CH NH H OMe GNDNLAM SMe 60 无 CH NH H SMe GNDNLAM Me 61 无 CH NH H SMe GNDNLAM Et 62 无 CH NH H SMe GNDNLAM Br 63 无 CH NH H SMe GNDNLAM Cl 64 无 CH NH H SMe GNDNLAM OMe 65 无 CH NH H SMe GNDNLAM SMe 66 无 CH NH H Br GNDNLAM Me 67 无 CH NH H Br GNDNLAM Et 68 无 CH NH H Br GNDNLAM Br 69 无 CH NH H Br GNDNLAM Cl 70 无 CH NH H Br GNDNLAM OMe 71 无 CH NH H Br GNDNLAM SMe 72 无 CH NH H Cl GNDNLAM Me 73 无 CH NH H Cl GNDNLAM Cl 74 无 CH NH Me Me GNDNLAM Me 75 无 CH NH Me Cl GNDNLAM Me 76 无 CH NH Me Br GNDNLAM Me 77 无 CH NH Me I GNDNLAM Me 78 无 CHMe NH H H GNDNLAM Me 79 无 CHMe NH H H GNDNLAM Et 80 无 CHMe NH H H GNDNLAM OMe 81 无 CH NMe H H GNDNLAM Me 82 无 CH S H H GNDNLAM Me 83 无 CH S Me H GNDNLAM Me 84 无 CH S OMe H GNDNLAM Me 85 无 CH S Br H GNDNLAM Me 86 无 CH S Cl H GNDNLAM Me 87 无 CH S F H GNDNLAM Me 88 无 CH S I H GNDNLAM Me 89 无 CH S CN H GNDNLAM Me 90 无 CH S H H GNDNLAM Et 91 无 CH S Me H GNDNLAM Et 92 无 CH S OMe H GNDNLAM Et 93 无 CH S Br H GNDNLAM Et 94 无 CH S Cl H GNDNLAM Et 95 无 CH S F H GNDNLAM Et 96 无 CH S I H GNDNLAM Et 97 无 CH S CN H GNDNLAM Et 98 无 CH S H H GNDNLAM OMe 99 无 CH S Me H GNDNLAM OMe 100 无 CH S OMe H GNDNLAM OMe 101 无 CH S Br H GNDNLAM OMe 102 无 CH S Cl H GNDNLAM OMe 103 无 CH S F H GNDNLAM OMe 104 无 CH S I H GNDNLAM OMe 105 无 CH S CN H GNDNLAM OMe 106 无 CH S H H GNDNLAM SMe 107 无 CH S Me H GNDNLAM SMe 108 无 CH S OMe H GNDNLAM SMe 109 无 CH S Br H GNDNLAM SMe 110 无 CH S Cl H GNDNLAM SMe 111 无 CH S F H GNDNLAM SMe 112 无 CH S I H GNDNLAM SMe 113 无 CH S CN H GNDNLAM SMe 114 无 CH S H H GNDNLAM Br 115 无 CH S Me H GNDNLAM Br 116 无 CH S OMe H GNDNLAM Br 117 无 CH S Br H GNDNLAM Br 118 无 CH S Cl H GNDNLAM Br 119 无 CH S F H GNDNLAM Br 120 无 CH S I H GNDNLAM Br 121 无 CH S CN H GNDNLAM Br 122 无 CH S H Me GNDNLAM H 123 无 CH S H OMe GNDNLAM H 124 无 CH S H Br GNDNLAM H 125 无 CH S H Me GNDNLAM Me 126 无 CH S H OMe GNDNLAM Me 127 无 CH S H Br GNDNLAM Me 128 无 CH S H Me GNDNLAM Et 129 无 CH S H OMe GNDNLAM Et 130 无 CH S H Br GNDNLAM Et 131 无 CH S H Me GNDNLAM Br 132 无 CH S H OMe GNDNLAM Br 133 无 CH S H Br GNDNLAM Br 134 无 CH S H Me GNDNLAM OMe 135 无 CH S H OMe GNDNLAM OMe 136 无 CH S H Br GNDNLAM OMe 137 无 CH S H Me GNDNLAM SMe 138 无 CH S H OMe GNDNLAM SMe 139 无 CH S H Br GNDNLAM SMe 140 H CH＝ ＝CH H H GNDNLAM Me 141 H CH＝ ＝C(Br) H H GNDNLAM Me 142 H CH2 CH2 H H GNDNLAM Me 143 H N＝ ＝CH H H GNDNLAM Me 144 H N＝ ＝CH H H GNDNLAM Et 145 H N＝ ＝CH H H GNDNLAM Br 146 无 CH O H H GNDNLAM Me 147 无 CH CH＝CH Cl H GNDNLAM Me 148 无 CH CH＝CH Br H GNDNLAM Me 149 无 CH CH＝CH I H GNDNLAM Me 150 无 CH CH＝CH F H GNDNLAM Me 151 无 CH CH＝CH OMe H GNDNLAM Me 152 无 CH CH＝CH Me H GNDNLAM Me 153 无 CH CH＝CH CN H GNDNLAM Me 154 无 CH CH＝CH Cl H GNDNLAM Et 155 无 CH CH＝CH Br H GNDNLAM Et 156 无 CH CH＝CH I H GNDNLAM Et 157 无 CH CH＝CH F H GNDNLAM Et 158 无 CH CH＝CH OMe H GNDNLAM Et 159 无 CH CH＝CH Me H GNDNLAM Et 160 无 CH CH＝CH CN H GNDNLAM Et 161 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM Et 162 无 CH CH＝CH Cl H GNDNLAM Br 163 无 CH CH＝CH Br H GNDNLAM Br 164 无 CH CH＝CH I H GNDNLAM Br 165 无 CH CH＝CH F H GNDNLAM Br 166 无 CH CH＝CH OMe H GNDNLAM Br 167 无 CH CH＝CH Me H GNDNLAM Br 168 无 CH CH＝CH CN H GNDNLAM Br 169 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM Br 170 无 CH CH＝CH Cl H GNDNLAM Cl 171 无 CH CH＝CH Br H GNDNLAM Cl 172 无 CH CH＝CH I H GNDNLAM Cl 173 无 CH CH＝CH F H GNDNLAM Cl 174 无 CH CH＝CH OMe H GNDNLAM Cl 175 无 CH CH＝CH Me H GNDNLAM Cl 176 无 CH CH＝CH CN H GNDNLAM Cl 177 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM Cl 178 无 CH CH＝CH Cl H GNDNLAM OMe 179 无 CH CH＝CH Br H GNDNLAM OMe 180 无 CH CH＝CH I H GNDNLAM OMe 181 无 CH CH＝CH F H GNDNLAM OMe 182 无 CH CH＝CH OMe H GNDNLAM OMe 183 无 CH CH＝CH Me H GNDNLAM OMe 184 无 CH CH＝CH CN H GNDNLAM OMe 185 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM OMe 186 无 CH CH＝CH Cl H GNDNLAM SMe 187 无 CH CH＝CH Br H GNDNLAM SMe 188 无 CH CH＝CH I H GNDNLAM SMe 189 无 CH CH＝CH F H GNDNLAM SMe 190 无 CH CH＝CH OMe H GNDNLAM SMe 191 无 CH CH＝CH Me H GNDNLAM SMe 192 无 CH CH＝CH CN H GNDNLAM SMe 193 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM SMe 194 无 CH CH＝CH H Me GNDNLAM Me 195 无 CH CH＝CH H Me GNDNLAM Et 196 无 CH CH＝CH H Me GNDNLAM Br 197 无 CH CH＝CH H Me GNDNLAM Cl 198 无 CH CH＝CH H Me GNDNLAM OMe 199 无 CH CH＝CH H Me GNDNLAM SMe 200 无 CH CH＝CH H OMe GNDNLAM Me 201 无 CH CH＝CH H OMe GNDNLAM Et 202 无 CH CH＝CH H OMe GNDNLAM Br 203 无 CH CH＝CH H OMe GNDNLAM Cl 204 无 CH CH＝CH H OMe GNDNLAM OMe 205 无 CH CH＝CH H OMe GNDNLAM SMe 206 无 CH CH＝CH H SMe GNDNLAM Me 207 无 CH CH＝CH H SMe GNDNLAM Et 208 无 CH CH＝CH H SMe GNDNLAM Br 209 无 CH CH＝CH H SMe GNDNLAM Cl 210 无 CH CH＝CH H SMe GNDNLAM OMe 211 无 CH CH＝CH H SMe GNDNLAM SMe 212 无 CH CH＝CH H Br GNDNLAM Me 213 无 CH CH＝CH H Br GNDNLAM Et 214 无 CH CH＝CH H Br GNDNLAM Br 215 无 CH CH＝CH H Br GNDNLAM Cl 216 无 CH CH＝CH H Br GNDNLAM OMe 217 无 CH CH＝CH H Br GNDNLAM SMe 218 无 CH CH＝CH H Cl GNDNLAM Me 219 无 CH CH＝CH H Cl GNDNLAM Cl 220 无 CH CH＝CH Me Me GNDNLAM Me 221 无 CH CH＝CH Me Cl GNDNLAM Me 222 无 CH CH＝CH Me Br GNDNLAM Me 223 无 CH CH＝CH Me I GNDNLAM Me 224 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM H Cl 225 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM H Br 226 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM H I 227 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM H Me 228 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM H Cl 229 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM H Br 230 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM H I 231 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM H Me 232 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM H Cl 233 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM H Br 234 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM H I 235 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM H Me 236 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM H Cl 237 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM H Br 238 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM H l 239 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM H Me 240 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM H Cl 241 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM H Br 242 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM H I 243 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM H Me 244 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM H Cl 245 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM H Br 246 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM H I 247 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM H Me 248 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM Me H 249 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM Br H 250 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM Cl H 251 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM OMe H 252 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM SMe H 253 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM Me H 254 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM Br H 255 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM Cl H 256 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM OMe H 257 无 CH CH＝CH Et GNDNLAM SMe H 258 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM Me H 259 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM Br H 260 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM Cl H 261 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM OMe H 262 无 CH CH＝CH Br GNDNLAM SMe H 263 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM Me H 264 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM Br H 265 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM Cl H 265 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM OMe H 267 无 CH CH＝CH Cl GNDNLAM SMe H 268 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM Me H 269 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM Br H 270 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM Cl H 271 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM OMe H 272 无 CH CH＝CH OMe GNDNLAM SMe H 273 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM Me H 274 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM Br H 275 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM OMe H 276 无 CH CH＝CH SMe GNDNLAM SMe H 277 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM Me Me 278 无 CH C(Me)＝CH Me GNDNLAM H Me 279 无 CH C(Br)＝CH Me GNDNLAM H Me 280 无 CH C(Cl)＝CH Me GNDNLAM H Me 281 无 CH C(F)＝CH Me GNDNLAM H Me 282 无 CH CH＝C(Me) Me GNDNLAM H Me 283 无 CH CH＝C(CN) Me GNDNLAM H Me 284 无 CH CH＝C(Br) Me GNDNLAM H Me 285 无 CH CH＝C(Cl) Me GNDNLAM H Me 286 无 CH CH＝C(F) Me GNDNLAM H Me 287 无 CH S Me GNDNLAM H Me 288 无 CH S Me GNDNLAM H Cl 289 无 CH S Me GNDNLAM H Br 290 无 CH S Me GNDNLAM H I 291 无 CH S Me GNDNLAM H OMe 292 无 CH S Cl GNDNLAM H Me 293 无 CH S Cl GNDNLAM H Cl 294 无 CH S Cl GNDNLAM H Br 295 无 CH S Cl GNDNLAM H I 296 无 CH S Cl GNDNLAM H OMe 297 无 CH S Br GNDNLAM H Me 298 无 CH S Br GNDNLAM H Cl 299 无 CH S Br GNDNLAM H Br 300 无 CH S Br GNDNLAM H I 301 无 CH S Br GNDNLAM H OMe 302 无 CH S I GNDNLAM H Me 303 无 CH S I GNDNLAM H Cl 304 无 CH S I GNDNLAM H Br 305 无 CH S I GNDNLAM H I 306 无 CH S I GNDNLAM H OMe 307 无 CH S Et GNDNLAM H Me 308 无 CH S Et GNDNLAM H Cl 309 无 CH S Et GNDNLAM H Br 310 无 CH S Et GNDNLAM H I 311 无 CH S Et GNDNLAM H OMe 312 无 CH S Me GNDNLAM Me H 313 无 CH S Me GNDNLAM Cl H 314 无 CH S Me GNDNLAM Br H 315 无 CH S Me GNDNLAM I H 316 无 CH S Cl GNDNLAM Cl H 317 无 CH S Me GNDNLAM Me Me 318 无 CH S Me GNDNLAM Cl Me 319 无 CH S Me GNDNLAM Br Me 320 无 CH S Me GNDNLAM I Me 321 无 CH S Et GNDNLAM H Me 322 无 CH S Et GNDNLAM H Me 323 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H H 324 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H Me 325 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H Et 326 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H CN 327 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H Br 328 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H Cl 329 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H H I 330 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H Me H 331 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H CN H 332 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H Br H 333 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H Cl H 334 H CH＝ ＝CH GNDNLAM H I H 335 H CH＝ ＝C(Me) GNDNLAM H H H 336 H CH＝ ＝C(Et) GNDNLAM H H H 337 H CH＝ ＝C(Br) GNDNLAM H H H 338 H CH＝ ＝C(Cl) GNDNLAM H H H 339 H CH＝ ＝C(CN) GNDNLAM H H H 340 H CH＝ ＝CH GNDNLAM Me H H 341 H CH＝ ＝CH GNDNLAM Br H H 342 H CH2 CH2 GNDNLAM H H H
下表中，R10＝Me，R11＝H。 343 无 CH NH H H GNDNLAM Me 344 无 CH NH H H GNDNLAM Br 345 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM Me 346 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM H Me 347 无 CH S H H GNDNLAM Me 348 无 CH S H H GNDNLAM Br下表中，R10＝Et，R11＝H。 349 无 CH N H H GNDNLAM Me 350 无 CH CH＝CH H H GNDNLAM Me 351 无 CH CH＝CH Me GNDNLAM H Me 352 无 CH S H H GNDNLAM Me 353 无 CH S H H GNDNLAM Br
组合物
本发明的另一方面是包括安全和有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。
本文所用的术语“安全有效量”指在正确的医学判断范围内，主题化合物的量足以在待治疗疾病中显著引起正作用，但是低得足以避免严重的副作用(在合理的利益/风险比下)。主题化合物的安全有效量将根据待治疗患者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、疗程、合并治疗的特征、采用的特定药学上可接受的载体等参与的医师所知的因素而变化。
剂型的制备是本领域技术人员所知的。为本领域技术人员提供的例子没有限制性，认为本领域技术人员可对要求的组合物作变动。
本发明的组合物宜包含大约0.0001-99％(重量)的主题化合物，更佳的包含约0.01-90％的本发明化合物。根据给药途径、剂型的有关因素如生物利用度、溶解度或溶出性能，剂型宜含有约10-50％的主题化合物，也可含有约5-10％、约1-5％以及约0.01-1％的主题化合物。主题化合物的给药次数取决于各具体药物的药物动力学(例如生物半衰期)，这可由本领域技术人员确定。
除了主题化合物外，本发明的组合物还含有药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”指适于给予哺乳动物服用的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或胶囊物质。本文所用的术语“相容的”指组合物的组分能与主题化合物相互共混而不会在通常使用场合下大幅度降低组合物药效的相互作用。较佳的，当采用液体剂型时，本发明的化合物可溶于组合物的组分中。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于给予受治疗哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的一些物质的例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液。选择药学上可接受的载体以便与主题化合物结合使用基本上根据化合物的给药方式来确定。如果主题化合物要注射给药，较佳的药学上可接受的载体是含有血液相容性悬浮剂的无菌生理盐溶液，其pH调至约7.4。
如果主题化合物的较佳的给药模式是口服，则较佳的单位剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、可咀嚼片剂等。这些单位剂型包含安全有效量的主题化合物，其量宜为约0.01-350毫克，更佳的约0.1-35毫克(以70公斤的人计)。适于制备口服用单位剂型的药学上可接受的载体是本领域中熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可采用助流剂如二氧化硅来改善粉末混合物的流动性能。为了外观可加入着色剂如FD&C染料。对于可咀嚼片剂，增甜剂和调味剂，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷脑、薄荷、和水果调味剂是有用的佐剂。胶囊剂通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要因素，如口味、成本和保藏稳定性，这些对本发明的目的来说并不是关键，本领域技术人员很容易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备此类组合物的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。此类液体口服组合物宜包含约0.001-5％的主题化合物，较佳的包含约0.01-0.5％的主题化合物。用于糖浆、酏剂、乳剂、和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨糖醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还含有一种或多种组分如上述的增甜剂、调味剂和着色剂。
用于主题化合物全身递药的其它组合物包括舌下和颊剂型。这些组合物通常包含一种或多种可溶的填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其中还可包括上述的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
组合物也可用来将化合物递送到需要活性的部位：鼻减充血用的鼻内剂、用于哮喘的吸入剂和用于视觉疾病的滴眼剂、凝胶和眼膏。
本发明的较佳的组合物包括溶液或乳剂，较佳的是含有安全有效量的用于局部鼻内给药的主题化合物的水溶液或乳剂。这种组合物宜含有约0.001-25％的主题化合物，更佳的约有0.01-10％。类似组合物对于主题化合物鼻内途径全身递药来说是较佳的。打算通过鼻内剂来全身输递化合物的组合物宜包含经口服或非肠胃给药时是安全有效的接近量的主题化合物。这种用于鼻内剂的组合物通常还包括安全有效量的防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如乙二胺四乙酸钠和其它；缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；调节张力剂如氯化钠；氯化钾；甘油；甘露糖醇和其它；抗氧化剂如抗坏血酸、乙酰胱氨酸、偏硫酸氢钠(metabisulfate)和其它；芳香试剂；粘度调节剂，如聚合物，包括纤维素和其衍生物，以及聚乙烯醇和按需调节这些水性组合物pH的酸和碱。组合物还可包括局部麻醉剂或其它活性剂。这些组合物可用作喷雾剂、合剂(mists)、滴剂等。
本发明其它较佳的组合物包括含有用于喷雾和吸入给药的安全有效量主题化合物的水溶液、悬浮液和干粉。这种组合物宜含有约0.1-50％的主题化合物，较佳的约有1-20％；当然，该用量可以改变，以适应待治疗患者的情况和包装。这种组合物通常包含在附有雾化装置的容器中。这种组合物通常还包括推进剂，如氟氯烃类12/11和12/114，对环境更有利的氟碳化合物或其它无毒挥发剂；溶剂，如水、甘油和乙醇，需要时这些溶剂还包括活性物质溶剂化或悬浮化所需的共溶剂；稳定剂，如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠；防腐剂，如氯化十六烷吡啶和苯扎氯铵；渗透压调节剂，如氯化钠；缓冲剂；和调味剂，如糖精钠。这种组合物可用来治疗呼吸道疾病，如哮喘等。
本发明其它较佳的组合物包括含有安全有效量的用于局部眼内给药的主题化合物的水溶液。这种组合物宜包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的约0.01-0.5％的主题化合物。这种组合物还通常包括一种或多种防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、苯基乙酸汞；载体，如泊洛沙姆、改性的纤维素、聚乙烯吡啶酮和纯化水；渗透压调节剂，如氯化钠、甘露糖醇和甘油；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐；抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基甲苯和乙酰胱氨酸；用来按需调节这些配方pH的酸和碱。
用于口服给药的本发明其它较佳的组合物包括包含安全有效量的主题化合物的固体，如片剂和胶囊剂，以及液体，如溶液、悬浮液和乳剂(较佳的在软明胶胶囊中)。这种组合物每剂量宜包含约0.01-350毫克，更佳的每剂量包含约0.1-35毫克。这种组合物可用常规方法来包衣，通常采用依赖于pH或时间的包衣，使得主题化合物在肠胃道中于不同时间释放，以延长所需的作用。这种剂型通常包括(但不局限于)一种或多种纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶片。
本发明的任何组合物还可任选地包括其它活性药物。可掺入这些组合物的活性药物的非限制性例子包括：
抗组胺类药物，包括：
氢嗪，剂量宜为约25-400毫克；多西拉敏，剂量宜为约3-75毫克；美吡拉敏，剂量宜为约6.25-200毫克；马来拉敏，剂量宜为约1-24毫克；苯茚胺，剂量宜为约6.25-150毫克；右氯苯那敏，剂量宜为约0.5-12毫克；右溴苯那敏，剂量宜为约0.5-12毫克；氯马斯烃，剂量宜为约1-9毫克；苯海拉明，剂量宜为约6.25-300毫克；氮斯汀，剂量宜为约140-1680微克(当鼻内给药时)；约1-8毫克(口服给药时)；阿伐斯汀，剂量宜为约1-24毫克；左卡巴斯汀(可作为鼻内或眼科药物给药)，剂量宜为约100-800毫克；美喹他嗪，剂量宜为约5-20毫克；阿丝咪唑，剂量宜为约5-20毫克；伊巴斯汀，剂量宜为约5-20毫克；氯雷他定，剂量宜为约5-40毫克；西替利嗪，剂量宜为约5-20毫克；特非那定，剂量宜为约30-480毫克；特非那定代谢产物；异丙嗪，剂量宜为约6.25-50毫克；茶苯海明，剂量宜为约12.5-400毫克；美克洛嗪，剂量宜为约6.25-50毫克；曲吡那敏，剂量宜为约6.25-300毫克；卡比沙明，剂量宜为约0.5-16毫克；赛庚啶，剂量宜为约2-20毫克；阿扎他定，剂量宜为约0.25-2毫克；溴苯那敏，剂量宜为约1-24毫克；曲普利啶，剂量宜为约0.25-10毫克；赛克利嗪，剂量宜为约12.5-200毫克；宋齐拉敏，剂量宜为约12.5-600毫克；非尼拉敏，剂量宜为约3-75毫克；赛克利嗪，剂量宜为约12.5-200毫克等；
镇咳药，包括：
可待因，剂量宜为约2.5-120毫克；氢可酮，剂量宜为约2.5-40毫克；右苯丙胺，剂量宜为约2.5-120毫克；那可丁，剂量宜为约3-180毫克；苯佐那酯，剂量宜为约100-600毫克；苯海拉明，剂量宜为约12.5-150毫克；氯苯达诺，剂量宜为约12.5-100毫克；氯丁替诺，剂量宜为约20-240毫克；福米诺苯，剂量宜为约80-480毫克；格劳辛(Glaucine)；福尔可定，剂量宜为约1-40毫克；齐培丙醇，剂量宜为约75-300毫克；氢吗啡酮，剂量宜为约0.5-8毫克；喷托维林，剂量宜为约15-240毫克；卡拉美芬，剂量宜为约10-100毫克；左丙氧芬，剂量宜为约25-200毫克及其他；
抗炎药，较佳的是非甾体抗炎药(NSAID)，包括：
布洛芬，剂量宜为约50-3200毫克；萘普生，剂量宜为约62.5-1500毫克；萘普生钠，剂量宜为约110-1650毫克；酮洛芬，剂量宜为约25-300毫克；吲哚洛芬，剂量宜为约25-200毫克；吲哚美辛，剂量宜为约25-200毫克；舒林酸，剂量宜为约75-400毫克；二氟尼柳，剂量宜为约125-1500毫克；酮咯酸，剂量宜为约10-120毫克；吡罗昔康，剂量宜为约10-40毫克；阿斯匹林，剂量宜为约80-4000毫克；甲氯芬那酯，剂量宜为约25-400毫克；苄达明，剂量宜为约25-200毫克；卡洛芬，剂量宜为约75-300毫克；二氯芬酸，剂量宜为约25-200毫克；依托度酸，剂量宜为约200-1200毫克；芬布芬，剂量宜为约300-900毫克；非诺洛芬，剂量宜为约200-3200毫克；氟比洛芬，剂量宜为约50-300毫克；甲芬那酸，剂量宜为约250-1500毫克；萘丁美酮，剂量宜为约250-2000毫克；保泰松，剂量宜为约100-400毫克；吡洛芬，剂量宜为约100-800毫克；托美丁，剂量宜为约200-1800毫克和其它；
止痛药，包括：
对乙酰氨基酚，剂量宜为约80-4000毫克；和其它；
祛痰剂/溶解粘液剂，包括：
愈创甘油醚，剂量宜为约50-2400毫克；N-乙酰胱氨酸，剂量宜为约100-600毫克；氨溴索，剂量宜为约15-120毫克；溴己新，剂量宜为约4-64毫克；萜品醇，剂量宜为约100-1200毫克；碘化钾，剂量宜为约50-250毫克；和其它；
抗胆碱能药(如阿托品)，较佳的是鼻内或口服给药的抗胆碱能药，包括：
异丙托(最好鼻内给药)，剂量宜为约42-252微克；硫酸阿托品(最好口服)，剂量宜为约10-1000微克；(贝拉多那颠茄(Belladonna))(最好为提取物)，剂量宜为约15-45毫克；东莨菪碱，剂量宜为约400-3200微克；甲溴东莨菪碱，剂量宜为约2.5-20毫克；甲溴后马托品，剂量宜为约2.5-40毫克；莨菪碱(最好口服)，剂量宜为约125-1000微克；异丙酰胺(最好口服)，剂量宜为约5-20毫克；奥芬那君(最好口服)，剂量宜为约50-400毫克；苯扎氯铵(最好鼻内给药)，剂量宜为约0.005-0.1％溶液和其它；
肥大细胞稳定剂，最好是鼻内或口服给药的肥大细胞稳定剂，包括：
克罗马林(cromalyn)，剂量宜为约10-60毫克；萘多罗米，剂量宜为约10-60毫克；奥沙米特，剂量宜为约15-120毫克；酮替芬，剂量宜为约1-4毫克；洛草氨酸，剂量宜为约100-3000微克；和其它；
白细胞三烯拮抗剂，包括齐尔顿和其它；
甲基黄嘌呤类，包括：
咖啡因，剂量宜为约65-600毫克；茶碱，剂量宜为约25-1200毫克；恩丙茶碱；己酮可可碱，剂量宜为约400-3600毫克；氨茶碱，剂量宜为约50-800毫克；地茶碱(dyphylline)，剂量宜为约200-1600毫克和其它；
抗氧化剂或自由基抑制剂，包括：
抗坏血酸，剂量宜为约50-10000毫克；生育酚，剂量宜为约50-2000毫克；乙醇，剂量宜为约500-10000毫克和其它；
甾体，最好是鼻内给药的甾体，包括：
倍氯米松，剂量宜为约84-336微克；氟替卡松，剂量宜为约50-400微克；布地萘德，剂量宜为约64-256微克；莫米松，剂量宜为约50-300毫克；曲安西龙，剂量宜为约110-440微克；地塞米松，剂量宜为约168-1008微克；氟尼缩松，剂量宜为约50-300微克；泼尼松龙(最好口服)，剂量宜为约5-60毫克；氢化可的松(最好口服)，剂量宜为约20-300毫克；和其它；
支气管扩张药(最好吸入)，包括：
沙丁胺醇，剂量宜为约90-1080微克；2-16毫克(如果口服)；肾上腺素，剂量宜为约220-1320微克；麻黄碱，剂量宜为约15-240毫克(如果口服)；250-1000微克(如果鼻内给药)；奥西那林，剂量宜为约65-780微克或10-80毫克(通过口服)；特布他林，剂量宜为约200-2400微克；2.5-20毫克(如果口服)；异依沙林(isoetharine)，剂量宜为约340-1360微克；吡布特罗，剂量宜为约200-2400微克；比托特罗，剂量宜为约370-2220微克；非诺特罗，剂量宜为约100-1200微克；2.5-20毫克(如果口服)；利米特罗，剂量宜为约200-1600微克；异丙托胺，剂量宜为约18-216微克(吸入)和其它；以及
抗病毒剂，包括：
金刚烷胺，剂量宜为约50-200毫克；金刚乙胺，剂量宜为约50-200毫克；恩韦肟；壬苯醇醚，剂量宜为约2-20毫克(较佳的是鼻内形式)；阿昔洛韦，剂量宜为约200-2000毫克(口服)；1-10毫克(最好是鼻内形式)；α-干扰素，剂量宜为约3-36MIU；β-干扰素，剂量宜为约3-36MIU；和其它；
眼科药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂，如二乙氧膦酰硫胆碱，在局部用溶液中0.03-0.25％和其它；和
肠胃活性物质：止泻药，例如洛哌丁胺，每剂量为0.1-1.0毫克，以及碱式水杨酸铋，每剂量为25-300毫克和其它。
当然，上述描述中还明显要考虑并包括了这些较佳的组合物活性物质的酸或碱加成的盐、酯、代谢产物、立体异构体和对映体，以及这些活性物质的安全有效量的类似物。也应认识到，一种活性物质可用于上述的多种用途，这些用途也要全部考虑在内。这一重叠是本领域中认可的，调节剂量以适合病征等是有技术的医师力所能及的。
使用方法
不拟受理论的束缚，认为α-2兴奋剂提供效果的主要机理是通过干扰响应疾病和/或其表现的生物连锁反应。α-2肾上腺素能受体活性可能没有缺失：这些活性可能是正常的。然而，给予α-2兴奋剂却可能是排除疾病、病征或其表现的有用方式。
因此，本文所用的术语“疾病”、“失调”和“病征”可互换地指与α-2肾上腺素能受体活性相关或由其调控的疾病。
本文所用的术语“由α-2肾上腺素能受体调控”或“由α-2肾上腺素能受体活性调控”所描述的疾病指这样一种失调、病征或疾病，其中α-2肾上腺素能受体活性是缓解失调、缓解该疾病或失调的一种或多种生物表现的有效方式；或缓解对导致失调或对潜在疾病有作用的生物连锁反应中一处或多处的干扰的有效方式；或缓解失调的一种或多种症状的有效方式。因此，受“调控”的失调包括下列这些：
·缺少α-2活性是失调或一种或多种生物表现的“原因”，无论该活性是通过感染、刺激、内部刺激或其它一些原因而在遗传上发生改变；
·疾病或失调或该疾病或失调可观察到的表现可通过α-2活性缓解。缺少α-2活性不必与疾病或失调或其可观察到的表现在原因上相关；
·α-2活性干扰生化或细胞连锁反应的一部分，这些反应导致或与疾病或失调有关。在这一方面，α-2活性改变了连锁反应，从而控制了疾病、病征或失调。
本发明的化合物特别适用于治疗与过敏、感冒和其它鼻病相关的鼻塞，以及粘膜充血后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)。已经发现，在有效的剂量下能避免不希望的副作用。
尽管不局限于特定的作用机理，由于本发明化合物能与α-2肾上腺素能受体相互作用，据信该化合物可在治疗鼻减充血上比相关化合物具有更多的优点。已经发现，本化合物是α-2肾上腺素能受体兴奋剂，它在鼻甲中引起周边血管床收缩。
α-2肾上腺素能受体分布在中枢神经系统的内部和外部。因此，某些失调宜用只作用于这些区域的仅一个区域中的α-2肾上腺素能受体的化合物来治疗，尽管这对活性或效果不是必须的。本发明的化合物在穿透进入中枢神经系统的能力上不同，因此通过中枢α-2肾上腺素能受体介导产生的效果也不同。因此，例如，表现出较高的中枢神经系统活性的化合物与下述其它化合物相比较为适合中枢神经系统适应征。然而，即使是表现出主要为周边活性的化合物，也可通过增加化合物剂量来诱发中枢神经系统作用。通过将试剂递送到需要该活性的区域(例如局部给予眼、鼻粘膜或呼吸道)，可使这些化合物的作用有进一步的专一性。
适合(但不局限于)治疗某些心血管病、疼痛、药物滥用和/或戒断、溃疡和酸过多的化合物包括与中枢神经作用的那些化合物。“与中枢神经作用”指它们除了对周边α-2肾上腺素能受体有作用外，还对中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体有某种作用。
适合(但不局限于)治疗呼吸道疾病、眼病、偏头痛、某些心血管病和其它某些肠胃病的化合物是周边作用的化合物。“与周边作用”指这些化合物主要是与外周的α-2肾上腺素能受体作用，而不是与中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体作用。测定化合物主要是周边作用还主要是中枢作用的方法是本领域中已知的。
因此，本发明的化合物还可用于治疗眼病，如高眼血压、青光眼、充血、结膜炎和眼色素膜炎。化合物可口服、用滴剂、喷雾剂、合剂(mists)、凝胶或软膏直接局部用于哺乳动物眼表面。
本发明的化合物还可用来控制肠胃病，如腹泻、刺激性腹综合征、胃酸过多和消化性溃疡。
本发明的化合物还可用于与交感神经系统活性相关的疾病和失调，包括高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和良性前列腺肥大。由于它们有抗交感神经的效果，化合物还可在外科手术中用作麻醉辅剂。
本发明的化合物还可用来缓解各种疾病伴随的疼痛。该化合物可口服、肠胃外给药和/或通过直接注射入脑脊液中。
本发明的化合物还可用于偏头痛的预防性或急性治疗。该化合物可口服、肠胃外或鼻内给药。
本发明的化合物还可用来治疗药物滥用，特别是酒精和鸦片制剂的滥用，并能缓解由于停止服用这些物质而诱发的戒断综合征。
本发明的化合物还可用于血管收缩、尤其是静脉收缩有利的其它疾病和失调，包括脓毒性休克或心原性休克、升高的颅内压、痔(hemmorhoid)、静脉功能不全、静脉曲张和绝经期潮红。
本发明的化合物还可用于神经疾病和失调，包括痉挛、癫痫、注意力缺少活动亢进(attention deficit hyperactive)疾病、Tourette综合征和认识性疾病。
这些化合物的药理学活性和选择性可用已出版的测试步骤来测定。化合物的α-2选择性通过测定各种已知具有α-2和/或α-1受体的组织中的受体结合亲和力以及体外功能效力来测得。(例如参见The α-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird编辑，Humana Press，Clifton，NJ.)。下列体内试验通常在啮齿类动物或其他种类动物体内进行。通过测定作为“镇静指数”(index of sedatim)的运动器官活性来测得中枢神经系统活性。(例如参见，Spyraki，C.& H.Fibiger，“Clonidine-inducedSedation in Rats：Evidence for Mediation by Postsynaptic α-2 Adrenoreceptors”，Journal of Neural Transmission，54卷(1982)，153-163页)。用鼻塞测压计来估计鼻气道阻力，测得鼻减充血剂活性。(例如参见，Salem，S.& E.Clemente，“A NewExperimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archives ofOtolaryngology，96卷(1972)，p524-529)。通过测定眼内压力来测定抗青光眼活性。(例如参见，Potter，D.，“Adrenergic Pharmacology of aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Rviews，13卷(1981)，133-153页)。通过测定化合物抑制前列腺素诱导的腹泻能力来测定抗腹泻活性。(例如参见，Thollander，M.，P.Hellstron & T.Svensson，“Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by α-2 AdrenoceptorAgonists”，Alimentary Pharmacology and Therapeutics，5卷(1991)，255-262页)。通过测定化合物减少紧张-诱导(stress-indnced)的排便增多的能力，测得其在治疗刺激性肠综合症的效果。(例如参见，Barone，F.，J.Deegan，W.Price，P.Fowler，J.Fondacaro & H.Ormsbee III，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet outputand colonic transit”，American Journal of Physiology，258卷(1990)，G329-337页)。通过测定这些化合物使胃酸分泌减少的量来确定抗溃疡和减少胃酸过多的效果。(例如参见，Tazi-Saad，K.，J.Chariot，M.Del Tacca & C.Roze，“Effcet of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid # secretion in the rat”，BritishJournal of Pharmacology，106卷(1992)，790-796页)。通过测定化合物对与肺激发(如吸入的抗原)相关的支气管收缩的效果，确定抗哮喘活性。(例如参见，Chang，J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity，Wy-45,911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig”，International Archivesof Allergy and Applied Immunology，86卷(1988)，48-54页；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L. Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，＂The Role ofSlow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response AfterAntigen Challenge in Allergic Sheep＂，American Reviews of Respiratory Disease，130卷(1984)，748-754页)。通过测定对呼吸道激发物(如吸入的柠檬酸)反应的咳嗽的次数和潜伏期，测得对咳嗽的活性。(例如参见，Callaway，J.& R.King，＂Effectsof Inhaled α-2 Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-InducedCough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs＂，European Journal ofPharmacology，220卷(1992)，187-195页)。通过测定血浆儿茶酚胺的减少量(例如参见，R.Urban，B.Szabo & K.Starke＂Involvement of peripheral presynapticinhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine，rilmenidine and UK14,304＂，European Journal of Pharmacology，282卷(1995)29-37页)，或肾交感神经活性的减少(例如参见，Feng，Q.，S.Carlsson，P.Thoren & T.Hedner，＂Effects ofclonidine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in chroniccongestive heart failure rats＂，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，261卷(1992)1129-1135页)，来测得这些化合物的交感神经阻滞活性，提供作为它们在心力衰竭和良性前列腺肥大中有效的根据。通过直接测定平均血压的减少，可测得这些化合物的降低血压的效果(例如参见，Timmermans，P.&P.Van Zwieten，＂Central and peripheral α-adrenergic effects of someimidazolindines＂，European Journal of Pharmacology，45卷(1977)，229-236页)。临床研究证明了α-2兴奋剂在防止外科手术时心肌缺血的有益作用(例如参见，Talke，P.，J.Li，U.Jain，J.Leung，K.Drasner，M.Hollenberg & D.Mangano，＂Effectsof Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery＂，Anesthesiology，82卷(1995)，620-633页)和防止心绞痛中的有利效果(例如参见，Wright，R.A.，P.Decroly，T.Kharkevitch & M.Oliver，＂Exercise Tolerance in Anginais Improved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist＂，Cardiovascular Drugs andTherapy，7卷(1993)，929-934页)。这些化合物在心脏再灌输损伤中的效果可通过测定心脏坏死和中性白细胞浸润的减少来证实(例如参见，Weyrich，A.，X.Ma& A.Lefer，＂The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury AfterMyocardial Ischermia in the Cat＂，Circulation，86卷(1992)，279-288页)。这些化合物的抗心律不齐效果可通过测定抑制乌巴因诱导的心律不齐来证实(例如参见，Thomas，G.& P.Stephen，＂Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)on theCardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig＂，Asia-PacificJournal of Pharmacology，8卷(1993)109-113页；和Samson，R.，J.Cai，E.Shibata，J.Martins & H.Lee，＂Electrophysiological effects of α-2adrenergic stimulation incanine cardiac Purkinje fibers＂，American Journal of Physiology，268卷(1995)H2024-H2035页)。这些化合物的血管收缩活性可通过测定分离的动脉和静脉的收缩性能的体外实验来证实(例如参见，Flavahan，N.，T.Rimele，J.Coole &M.Vanhoutte，＂Characterization of Postjunctional α-1 and α-2 AdrenoceptorsActivated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine SaphenousVein＂，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，230卷(1984)，699-750页)。这些化合物减少颅内压力的效果可通过测定蛛网膜下出血的犬模型中的该性能来证实(例如参见，McCormick，J.，P.McCormick，J.zabramski & R.Spetzler，＂Intracranical pressure reduction by a central α-2 adrenoreceptor agonistafter subarachnoid hemorrhage＂，Neurosurgery，32卷(1993)974-979页)。抑制绝经期潮红的能力可通过测定大鼠面部血流的减少来证实(例如参见，Escott，K.，D.Beattie，H.Connor & S.Brain，＂The modulation of the increase in rat facial skin bloodflow observed after trigeminal ganglion stimulation＂，European Journal ofPharmacology，284卷(1995)，69-76页)，从α-2肾上腺素能兴奋剂对尾部皮肤血流的作用得以证实(例如参见，Redfern，W.，M.MacLean，R.Clague & J.McGrath，＂The role α-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail＂，British Journal ofPharmacology，114卷(1995)1724-1730页)。这些化合物的抗感受神经伤害和减少疼痛的性能可通过测定啮齿动物扭曲和热板抗感受神经伤害模型中疼痛临界值的增加来证实(例如参见，Millan，M.，K.Bervoets，J.Rivert，R.Widdowson，a.Renouard，S，Le Marouille-Girardon & A.Gobert，＂Multiple α-2 Adrenergic ReceptorSbutypes.II.Evidence for a Role of Rat α-2A Adrenergic Receptors in the Control ofNociception，Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline＂，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，270卷(1994)，958-972页)。这些化合物的抗偏头痛效果可通过测定大鼠中刺激三叉神经节引起的脑脊神经炎的减少来证实(例如参见，Matsubara，T.，M.Moskowitz &Z.Huang，＂UK-14，304，R(-)-α-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within duramater by prejunctional mechanisms＂，European Journal of Pharmacology，224卷(1992)145-150页)。这些化合物抑制鸦片制剂的戒断症状可通过测定对增强的交感神经活性的抑制来证实(例如参见，Franz，D.，D.Hare & K.McCloskey，＂Spinalsympathetic neurons：possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine＂，Science，215卷(1982)1643-1645页)。这些化合物的抗癫痫活性可通过测定激发响应的抑制来证实(例如参见，Shouse，M.，M.Bier，J.Langer，O.Alcalde，M.Richkind & R.Szymusiak，＂The α2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas theα-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a mircoinfusion study in amygdala-kindledkittens＂，Brain Research，648卷(1994)352-356页)。其它α-2兴奋剂在治疗神经疾病中的效果也已经得到证实，包括注意力缺少活动亢进病和Tourette综合征(例如参见，Chappell P.，M.Riddle，L. Scahill，K.Lynch，R.Schultz，A.Arnsten，J.Leckman & D.Cohen，＂Guanfacine treatment of comorbid attention-deficithyperactivity disorder and Tourette′s syndrome：preliminary clinical experience＂，Journal of Americal Academy of Child and Adolescent Psychiatry，34卷(1995)，1140-1146页)、认识性疾病(cognitive disorder)(例如参见，Coull，J.，＂Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system. Effects oncognition＂，Drugs and Aging，5卷(1994)，116-126页)、和痉挛(例如参见，Eyssette，M.，F.Rohmer，G.Serratrice，J.Warter & D.Boisson，＂Multicenter，Double-blind trialof a novel antispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiplesclerosis＂，Current Medical Research & Opinion，10卷(1988)，699-708页)。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗鼻塞的方法，该方法是给予正在或将要经受鼻塞的哺乳动物安全有效量的主题化合物。与这些鼻塞有关的人类疾病或失调包括(但不局限于)季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、常年性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。此外，其它疾病通常也与粘膜充血有关(例如中耳炎和窦炎)。本化合物的每次给药剂量宜在约0.0001-5毫克(化合物)/千克(体重)范围内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜约为每天1-6次，更佳的约为每天1-4次。此剂量和频率对于治疗其它呼吸道疾病(如咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)也是较佳的。这种剂量和频率还适合治疗与粘膜充血有关的疾病(例如窦炎和中耳炎)。
本发明的另一方面涉及防止或治疗青光眼的方法，该方法是向正在或将要患青光眼的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。如果是全身给药，本化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克之间，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。如果采用眼内给药，则最好是给予典型体积(例如1或2滴)的液体组合物，该组合物包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的有约0.01-0.5％的化合物。确切剂量和治疗方案的确定是本领域技术人员力所能及的。眼内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗肠胃病(如腹泻、刺激性腹综合征和消化性溃疡)的方法，该方法是向正在或将要患肠胃病的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗偏头痛的方法，该方法是向正在或将要患偏头痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服、肠胃外或鼻内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。根据本发明的主题化合物的鼻内给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗与交感神经系统活性有关的疾病(如高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐和良性前列腺肥大)的方法，该方法是向正在或将要患这些疾病或失调的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗疼痛的方法，该方法是向正在或将要经受疼痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗滥用物质(如酒精和鸦片制剂)和停止服用这些物质引起的戒断综合征的方法，该方法是向正在或将要患物质滥用或戒断综合征的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
组合物和方法实施例
下列非限制性实施例描述了本发明的组合物和使用方法。
实施例A
口服片剂组合物
组 分 每一片剂中的量(毫克)
主题化合物2 20.0
微晶纤维素(Avicel PH 102) 80.0
磷酸二钙 96.0
致热二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0
硬脂酸镁 3.0
总量＝ 200.0毫克
患鼻塞的患者吞下一片此片剂。鼻塞基本上消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例B
可咀嚼片剂组合物
组 分 每一片剂中的量(毫克)主题化合物1 15.0甘露糖醇 255.6微晶纤维素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac) 199.5人造橙味香料 4.2糖精钠 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸镁 3.0FD &C 黄色6号染料 3.0致热二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7总量＝ 600.0毫克患有鼻塞的患者咀嚼并吞下一片片剂。鼻塞现象明显减少。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例C
舌下片剂组合物
组 分 每一片剂的量(毫克)主题化合物2 2.00甘露糖醇 2.00微晶纤维素(Avicel PH 101) 29.00薄荷香料 0.25糖精钠 0.08总量＝ 33.33毫克将一片片剂置于鼻塞患者的舌下，使其溶解。鼻塞立即基本消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例D
鼻内溶液组合物
组 分 组成(％w/v)
主题化合物1 0.20
苯扎氯铵 0.02
硫柳汞 0.002
右旋山梨糖醇 5.00
甘氨酸 0.35
芳香剂 0.075
纯化水 适量
总量＝ 100.00
从伺服泵中将0.1毫升的组合物喷到鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞基本消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例E
鼻内凝胶组合物
组 分 组成(％w/v)
主题化合物1 0.10
苯扎氯铵 0.02
硫柳汞 0.002
羟丙基甲基纤维素(Metolose 65SH4000) 1.00
芳香剂 0.06
氯化钠(0.65％) 适量
总量＝ 100.00
从滴管中以滴剂形式将0.2毫升组合物滴入鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞明显减少。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例F
吸入气雾剂组合物
组 分 组成(％w/v)主题化合物2 5.0酒精 33.0抗坏血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精钠 0.2推进剂(F12，F114) 适量总量＝ 100.0哮喘患者从计量吸入器中吸入气雾剂组合物两次。哮喘病征得到有效缓解。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例G
局部眼用组合物
组 分 组成(％w/v)主题化合物1 0.10苯扎氯铵 0.01EDTA 0.05羟乙基纤维素(Natrosol M) 0.50偏亚硫酸氢钠 0.10氯化钠(0.9％) 适量总量＝ 100.0将0.1毫升组合物直接给予青光眼患者的每个眼中。眼内压力显著降低。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例H
口服液体组合物
组 分 每15毫升剂量中的量
主题化合物2 15毫克
氯苯吡胺 4毫克
丙二醇 1.8克
乙醇(95％) 1.5毫升
薄荷醇 12.5毫克
桉液油 7.55毫克
调味剂 0.05毫升
蔗糖 7.65克
羧甲基纤维素(CMC) 7.5毫克
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC 591) 187.5毫克
聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80 3.0毫克
甘氨酸 300毫克
山梨糖醇 300毫克
FD & C40号红色染料 3毫克
糖精钠 22.5毫克
磷酸钠一元碱 44毫克
柠檬酸钠一水合物 28毫克
纯化水 适量
总量＝ 15毫升
使患有鼻塞和由于过敏性鼻炎而流鼻涕的患者吞下15毫升剂量的液体组合物。鼻塞和流鼻涕有效地减少。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例J
口服液体组合物
组 分 15毫升剂量中的量主题化合物2 30毫克蔗糖 8.16克甘氨酸 300毫克山梨糖醇 300毫克对羟苯甲酸甲酯 19.5毫克对羟苯甲酸丙酯 4.5毫克薄荷醇 22.5毫克桉液油 7.5毫克调味剂 0.07毫升FD &C40号红色染料 3.0毫克糖精钠 30毫克纯化水 适量总量＝ 15毫升使鼻塞患者吞下15毫升剂量的无酒精液体药剂。鼻塞显著消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例K
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)主题化合物1 4微晶纤维素NF 130淀粉1500，NF 100硬脂酸镁，USP 2总量＝ 236毫克使偏头痛患者吞下一片片剂。偏头痛的疼痛和晕眩显著消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例L
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物2 12
羟丙基甲基纤维素，USP 12
硬脂酸镁，USP 2
无水乳糖，USP 200
总量＝ 226毫克
用来缓解疼痛。12岁及以上的成人每12小时服用一片片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例M
口服片剂(caplet)组合物
组 分 每片片剂中的量(毫克)
无水萘普生钠，USP 220
主题化合物1 6
羟丙基甲基纤维素，USP 6
硬脂酸镁，USP 2
聚维酮K-30，USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量＝ 300毫克
用来缓解与普通感冒、窦炎或流感相关的症状，包括鼻塞、头痛、发热、身体疼痛(body ache)和疼痛。12岁以上的成人每12小时服用两个片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例N
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物2 6
羟丙基甲基纤维素，USP 6
二氧化硅，胶体，NF 30
预胶凝淀粉，NF 50
硬脂酸镁，USP 4
总量＝ 96毫克
用来治疗良性前列腺肥大。每天服用一片片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例O
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物1 6
羟丙基甲基纤维素，USP 6
硬脂酸镁，USP 2
聚维酮K-30，USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量＝ 80毫克
用来治疗酒精中毒或鸦片制剂瘾。12岁及以上的成人每12小时服用两个片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例P
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)主题化合物1 6羟丙基甲基纤维素，USP 12硬脂酸镁，USP 2聚维酮K-30，USP 10滑石，USP 12微晶纤维素，NF 44总量＝ 86毫克用来治疗溃疡和胃酸过多。适当地服用两片片剂。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例Q
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)
成分 量
主题化合物2 10毫克/毫升载体
载体柠檬酸钠缓冲液中有下列成分(用载体的重量百分数表示)：卵磷脂 0.48％羧甲基纤维素 0.53聚维酮 0.50对羟苯甲酸甲酯 0.11对羟苯甲酸丙酯 0.011用来减少心脏再灌输损伤。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例R
口服液体组合物
组 分 每流体盎司剂量的量(毫克)
对乙酰氨基酚，USP 1000
琥珀酸多西拉敏，USP 12.5
氢溴酸美沙芬，USP 30
主题化合物2 6
Dow XYS-40010.00树脂 3
高果糖玉米糖浆 16000
聚乙二醇，NF 3000
丙二醇，USP 3000
酒精，USP 2500
柠檬酸钠二水合物，USP 150
无水柠檬酸，USP 50
糖精钠，USP 20
调味剂 3.5
纯化水，USP 3500
总量＝ 29725毫克/流体盎司
用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。使12岁及以上的成人每6小时服用1盎司流体。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例S
口服液体组合物
组 分 每流体盎司剂量的量(毫克)
无水萘普生钠，USP 220
琥珀酸多西拉敏，USP 12.5
氢溴酸美沙芬，USP 30
主题化合物1 6
Dow XYS-40010.00树脂 3
高果糖玉米糖浆 16000
聚乙二醇，NF 3000
丙二醇，USP 3000
酒精，USP 2500
柠檬酸钠二水合物，USP 150
无水柠檬酸，USP 50
糖精钠，USP 20
调味剂 3.5
纯化水，USP 3800
总量＝ 28795毫克/流体盎司
用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。12岁及以上的成人每6小时服用1盎司流体。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
组合物实施例T
根据本发明，制得肠胃外给药用组合物，该组合物包含：
组 分 用 量
主题化合物I 10毫克/毫升载体
载体：含有下列物质(以载体的重量百分数计)的柠檬酸钠缓冲液
卵磷脂 0.48％
羧甲基纤维素 0.53
聚维酮 0.50
对羟苯甲酸甲酯 0.11
对羟苯甲酸丙酯 0.011
混合上述组分，形成溶液。静脉内给予患有脓毒性休克或心原性休克的患者大约2.0毫升溶液。症状消退。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例U
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物2 10
羟丙基甲基纤维素，USP 12
硬脂酸镁，USP 2
聚维酮K-30，USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量＝ 90毫克
用来治疗心律不齐。按处方服用。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例V
口服片剂组合物
组 分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物1 4
微晶纤维素，NF 130
淀粉1500，NF 100
硬脂酸镁，USP 2
总量＝ 236毫克
用来治疗充血性心力衰竭。按处方服用。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
根据本领域的状况，在借鉴了本说明书的指导后，制剂领域的技术人员可对前述实施例作改动。
可考虑采用活性物质组合的其它例子。可与主要活性物质组合的药物例子包括在在美国专利No.4,552,899(授予Sunshine等)中，该专利纳入本文作参考。本说明书中指出的其它所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明已经描述了特定的实例，但是本领域技术人员明显能在不脱离本发明的精神和范围下对本发明作各种变化和改动。所附权利要求覆盖了在本发明范围内的所有这些变化。