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一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
    【技术领域】

    本发明涉及一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，具体涉及一种拆分消旋对羟基苯甘氨酸制备其L-(+)-和D-(-)-对羟基苯甘氨酸异构体的方法。

    背景技术

    光活性对羟基苯甘氨酸具有重要的用途，可用于广谱抗生素的合成，辅助治疗缺血性心脏病，心力衰竭，糖尿病等疾病的治疗。

    光活性对羟基苯甘氨酸的制备方法包括生物酶法、化学拆分法和诱导结晶法。

    目前工业上主要通过对消旋的对羟基苯甘氨酸的邻甲苯磺酸或对甲苯磺酸盐进行诱导结晶制备光活的对羟基苯甘氨酸，该方法成本低廉，但效率太低。生物酶法制备光活性对羟基苯甘氨酸后提取工艺繁琐，过程中产生的蛋白含量较高且难去除而导致光活性对羟基苯甘氨酸的品质受到了影响。

    1998年，Wynberg和Vries等人首次将组合化学方法应用于拆分中，发明了family approach的方法，他们采用拆分剂家族(family resolvingagents)代替单一的手性拆分剂对外消旋化合物进行拆分，这在拆分方法上是一个重大的突破。他们采用等摩尔比为1∶1∶1的光活的CP1、CP2、CP3作拆分剂，拆分消旋的对羟基苯甘氨酸，得到的光活的对羟基苯甘氨酸，其e.e.值为95％。但上述方法中使用的拆分试剂均为光学纯，而且需三种同时使用，和传统经典拆分使用一种光学纯拆分试剂相比，增加了对拆分剂的要求，同时在提高拆分效率的基础上也大大增加了拆分剂的成本。

    【发明内容】

    本发明的目的在于提供一种收率高、光学纯度高、拆分效率高、操作简单易行的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，也称为拆分消旋对羟基苯甘氨酸制备其L-(+)-和D-(-)-异构体的方法。

    为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

    本发明一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，包括下述步骤：

    用主拆分剂为左旋的环磷酸和助拆分剂环磷酸组合起来用于消旋对羟基苯甘氨酸的拆分。将消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂在含水的有机溶剂中反应，加热回流至溶液澄清，搅拌，降温，析出晶体，过滤，洗涤，滤饼处理后得到D-(-)-对羟基苯甘氨酸；滤液和水洗液处理后得到L-(+)-对羟基苯甘氨酸。

    所述的组合环磷酸拆分剂中主拆分剂左旋环磷酸的摩尔含量n₁其取值范围为50％≤n₁＜100％，助拆分剂摩尔含量n₂其取值范围为：0％＜n₂≤50％。

    所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，所述主拆分剂为左旋光学纯环磷酸，助拆分剂为光学纯环磷酸，或者为消旋的环磷酸。采用的环磷酸为下列结构。取代基R为H、Cl、OMe。

    

    为便于描述，根据取代基不同，人为地将取代基R为H、Cl、OMe依次命名为CP1、CP2、CP3。

    所述的主拆分剂为(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP2)或(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP3)。

    所述的助拆分剂为4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP1)、4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP2)、4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP3)中的一种。

    所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，是指当所述的主拆分剂为左旋光活的CP2时，助拆分剂可以为消旋的CP1或CP3或为光学纯CP1或CP3；当光学纯CP1或CP3作为助拆分剂时，旋光性可以与主拆分剂一致，也可以相反。当所述的主拆分剂为左旋光活的CP3时，助拆分剂可为消旋的CP1或CP2也可为光学纯的CP1或CP2，当光学纯CP1或CP2作为助拆分剂时，旋光性可以与主拆分剂一致，也可以相反。

    所述的消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂的摩尔比为1∶x，其中x取值范围为0.5＜x≤1，且主拆分剂和消旋对羟基苯甘氨酸的摩尔比大于或等于0.5，小于1。

    所述的有机溶剂为与水混溶的有机溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙醚中的一种或其中几种的混合物。有机溶剂可以采用一种，也可以是多种有机溶剂混合使用，其中以一种有机溶剂单独与水混用效果较好，成本较低。

    所述的滤饼溶到强酸中，搅拌，过滤，回收环磷酸拆分剂；用碱调滤液pH＝5.3～6.0，过滤，洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸。其光学纯度为：[α]²⁰_D-156°--158°(c＝1，1N HCl)。所述的强酸为无机质子酸或有机酸，如盐酸、硫酸、或磷酸等，所述的碱可为无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na₂CO₃、氨水、三乙胺、甲胺等。

    所述的滤液和水洗液合并、浓缩，加强酸，析出环磷酸拆分剂，过滤；用碱调滤液调节pH＝pH＝5.3～6.0过滤，洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸。其光学纯度为：[α]²⁰_D+156°-+158°(c＝1，1N HCl)。所述的强酸为无机质子酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等，所述的碱可为无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na₂CO₃、氨水、三乙胺、甲胺等。

    本发明在现有技术的基础上，发明了一种环磷酸新的组合作为拆分试剂，即组合环磷酸拆分剂，用于制备光活性对羟基苯甘氨酸。使用组合环磷酸拆分剂的主拆分剂的摩尔含量n₁为50％≤n₁＜100％，助拆分剂摩尔含量n₂为：0％＜n₂≤50％。

    所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，所述主拆分剂为左旋光学纯环磷酸，助拆分剂可为光学纯环磷酸，也可为消旋的环磷酸。上述组合环磷酸拆分对羟基苯甘氨酸，和经典拆分相比大大提高了拆分效率，和1998年Wynberg和Vries等人的三种拆分剂同时使用相比，降低了对光学试剂的要求，降低了成本。

    所述的组合环磷酸拆分剂采用左旋光活的CP2或CP3为主拆分剂，再添加另外一种光活或消旋的助拆分剂，对消旋的对羟基苯甘氨酸进行拆分。该组合环磷酸拆分剂能近于100％e.e.的选择性与消旋的对羟基苯甘氨酸迅速地形成非对映体的结晶，从而拆分得到光活的对羟基苯甘氨酸，收率达到95％以上，光学纯度达到了＞98％ee以上，拆分效率很高。

    此外，拆分剂可以回收循环使用，降低了生产成本。

    【具体实施方式】

    下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

    实施例1-5中的CP1为4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷；

    CP2为4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷；

    CP3为4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷。

    实施例1

    (1)在450mL乙醇/水溶液里(体积比为1∶1)加入167g(1mol)消旋的对羟基苯甘氨酸，276.46g(1mol)组合环磷酸拆分剂加热回流至溶液澄清，搅拌1h，冷却至50℃，有晶体析出，过滤，用56mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼218.4g，熔点230℃-232℃。

    所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(±)-CP3，两者摩尔比为99∶1。

    (2)将上述滤饼，溶到50mL36％盐酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤，回收环磷酸拆分剂，滤液用NaOH溶液调节pH＝5.4，过滤，用15mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸81.33g，收率为97.4％。[α]²⁰_D-158°(c＝1，1N HCl)。

    (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加40mL 36％盐酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用NaOH溶液调节pH＝6.0，过滤，用15mL冰水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸80.33g，收率96.2％。[α]²⁰_D+156°(c＝1，1N HCl)。

    (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共268.83g，回收率为97.24％，将回收的拆分剂组合起来循环使用。

    实施例2

    (1)在400mL异丙醇/水溶液里(体积比为1∶1)，加入167g(1mol)消旋的对羟基苯甘氨酸，276.41g(1mol)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌1h，冷却至50℃，有晶体析出，过滤，用53mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼214.6g，熔点231℃-233℃。

    所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(-)-CP3，两者摩尔比为98∶2。

    (2)将上述滤饼，溶到45mL磷酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收环磷酸拆分剂，滤液用KOH溶液调节pH＝5.4，过滤，用14mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸79.78g，收率为95.54％。[α]²⁰_D-157°(c＝1，1N HCl)。

    (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加50mL磷酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用KOH溶液调节pH＝6.0，过滤，用13mL水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸79.38g，收率95.06％。[α]²⁰_D+155°(c＝1，1N HCl)。

    (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共267.7g，回收率为96.85％，将回收的拆分剂组合起来循环使用。

    实施例3

    (1)在450mL甲醇/水溶液里(体积比为1∶1)，加入167g(1mol)消旋的对羟基苯甘氨酸，272.02g(1mol)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌1h，冷却至50℃，有晶体析出，过滤，用50mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼214g，熔点226℃-258℃。

    所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP3，助拆分剂为(±)-CP2，两者摩尔比为99.5∶0.5。

    (2)将上述滤饼，溶到48mL18％稀硫酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收环磷酸拆分剂，滤液用Na₂CO₃溶液调节pH＝5.4，过滤，用11mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸79.87g，收率为95.65％。[α]²⁰_D-158°(c＝1，1N HCl)。

    (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加50mL18％稀硫酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用Na₂CO₃溶液调节pH＝6.0，过滤，用10mL冰水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸79.56g，收率95.28％。[α]²⁰_D+156°(c＝1，1N HCl)。

    (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共261.28g，回收率为96.05％，将回收的拆分剂组合起来循环使用。

    实施例4

    (1)在450mL丙酮/水溶液里(体积比为1∶1)，加入167g(1mol)消旋的对羟基苯甘氨酸，231.43g(0.85mol)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌1h，冷却至50℃，有晶体析出，过滤，70ml冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼212.65g，熔点226℃-228℃。

    所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP3，助拆分剂为(-)-CP2，两者摩尔比为16∶1。

    (2)将上述滤饼，溶到40mL36％盐酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收拆分剂，滤液用氨水溶液调节pH＝5.4，过滤，用16mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸79.7g，收率为95.45％。[α]²⁰_D-157°(c＝1，1N HCl)。

    (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加40mL 36％盐酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用氨水溶液调节pH＝6.0，过滤，用17mL冰水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸79.51g，收率95.22％。[α]²⁰_D+156°(c＝1，1N HCl)。

    (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共227.03g，回收率为98.1％，将回收的拆分剂组合起来循环使用。

    实施例5

    (1)在400mL乙醚/乙醇/水溶液里(体积比为2∶50∶48)，加入167g(1mol)消旋的对羟基苯甘氨酸，186.65g(0.7mol)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌1h，冷却至50℃，有晶体析出，过滤，60mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼212.88g。

    所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(-)-CP1，两者摩尔比为5∶2。

    (2)将上述滤饼，溶到50mL 36％盐酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收环磷酸拆分剂，滤液用甲胺溶液调节pH＝5.4，过滤，用12mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸79.44g，收率为95.14％。[α]²⁰_D-156°(c＝1，1N HCl)。

    (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加50mL 36％盐酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用甲胺溶液调节pH＝6.0，过滤，用11mL冰水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸79.38g，收率95.07％。[α]²⁰_D+155°(c＝1，1N HCl)。

    (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共179.18g，回收率为96％，将回收的拆分剂组合起来循环使用。

    实施例6

    (1)在400mL甲醇/乙醇/水溶液里(体积比为0.5∶0.5∶1)，加入167g(1mol)消旋的对羟基苯甘氨酸，276.28g(1mol)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌1h，冷却至50℃，有晶体析出，过滤，50mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼218.42g，熔点232℃-233℃。

    所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(+)-CP3，两者摩尔比为95∶5。

    (2)将上述滤饼，溶到50mL 36％盐酸中，室温搅拌4h，过滤。回收环磷酸拆分剂，滤液用三乙胺溶液调节pH＝5.4，过滤，用13mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸80.69g，收率为96.63％。[α]²⁰_D-156°(c＝1，1N HCl)。

    (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓缩，加50mL 36％盐酸，搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用三乙胺溶液调节pH＝6.0，过滤，用12mL冰水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸80.22g，收率96.07％。[α]²⁰_D+155°(c＝1，1N HCl)。

    (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共269.1g，回收率为97.4％，将回收的拆分剂组合起来循环使用。