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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610137144.0 (22)申请日 2016.03.11 C07H 19/213(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/7076(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (71)申请人 阎虎林 地址 450016 河南省郑州市金水区郑花路 90 号。
2、 (72)发明人 阎虎林 (54) 发明名称 一种环磷腺苷晶型化合物 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种式 （I） 所示的环磷腺苷晶型化合物。该化合物使用 Cu-K 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射谱图如 图 1 所示。本发明所提供的环磷腺苷晶型化合物 是具有改善的溶解度和稳定性， 具有更好的医药 价值。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 CN 105541946 A 2016.05.04 CN 105541946 A 1.一种式 （ ） 所示的环磷腺苷晶型化合物， 式 （ ） 其特征。
3、在于， 所述的环磷腺苷晶型化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射 图谱如图1所示。 2.一种包含权1所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物。 3.如权利要求2所述的药物组合物， 其特征在于所述的组合物的剂型为水针或冻干粉 针。 4.一种如权1所述环磷腺苷晶型化合物在制备治疗心绞痛、 心肌炎和心源性休克药物 中的应用。 5.一种如权2所述的药物组合物在制备治疗心绞痛、 心肌炎和心源性休克药物中的应 用。 6.一种如权1所述环磷腺苷晶型化合物在制备治疗用于改善风湿性心脏病的心悸、 气 急、 胸闷等症状药物中的应用。 7.一种如权2所述的药物组合物在制备治疗用于改善风湿性心脏病的心悸、 气急。
4、、 胸闷 等症状药物中的应用。 8.一种如权1所述环磷腺苷晶型化合物在制备治疗老年慢性支气管炎、 各种肝炎和银 屑病药物中的应用。 9.一种如权2所述的药物组合物在制备治疗老年慢性支气管炎、 各种肝炎和银屑病药 物中的应用。 10.一种如权1所述环磷腺苷晶型化合物的制备方法， 其特征在于包含如下步骤： 取环磷腺苷加入5.5倍量DMF中， 加热至回流至全溶， 回流搅拌条件下， 缓慢滴加甲醇和 93%乙醇溶液体积比为1:12的混合溶液， 直至溶液出现浑浊， 搅拌条件下置冰盐浴中卒冷， 缓慢升至室温， 静置过夜， 过滤， 经干燥即得。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105541946 A 2 一。
5、种环磷腺苷晶型化合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及到一种环磷腺苷的晶型化合物及其制备方 法。 背景技术 0002 环磷腺苷为蛋白激酶致活剂， 系核苷酸的衍生物。 它是在人体内广泛存在的一种 具有生理活性的重要物质， 由三磷酸腺苷环化酶催化下生成， 能调节细胞的多功能活动。 在 细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用， 能改变细胞膜的功能， 促使网织肌浆质内 的钙离子进入肌纤维， 从而增强心肌收缩， 并可促进呼吸链氧化酶的活性， 改善心肌缺氧， 缓解冠心病症状及改善心电图。 此外， 对糖、 脂肪代谢、 核酸、 蛋白质的合成调节等起着重要 作用。 用于心绞痛、 心肌炎和。
6、心源性休克。 对改善风湿性心脏病的心悸、 气急、 胸闷等症状有 一定的作用。 对急性白血病结合化疗可提高疗效， 亦可用于急性白血病的诱导缓解。 此外， 对老年慢性支气管炎、 各种肝炎和银屑病也有一定疗效。 0003 环磷腺苷化学名称为： 6-氨基-9- -D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-4， 5-环磷酸氢酯。 分子式： C10H12N5O6P， 分子量： 329.21， 环磷腺苷为白色或类白色粉末， 无臭， 在水中微溶， 在 乙醇或乙醚中几乎不溶， 其结构式为： 0004 0005 目前， 环磷腺苷在临床上有粉针剂和水针剂。 环磷腺苷是一种微溶于水的药物， 因 此环磷腺苷粉针及水针在传统的制备工艺。
7、中， 需提高注射用水温度和增加增溶剂来提高产 品的溶解度。 环磷腺苷在高温下容易被分解， 同时使用增溶剂增加了产品的血管刺激性。 在 临床大剂量使用的情况， 严重威胁到患者的生命健康。 因此， 解决环磷腺苷溶解度， 提高产 品安全性和稳定性是目前首要技术难题。 0006 CN201210501569.7提供了一种新的环磷腺苷晶体化合物， 该化合物具有更好的溶 解性， 大概在8385mg/mL左右， 溶解度改善程度有限， 制剂的制备工艺在溶解环磷腺苷时 仍需经受较大挑战。 0007 CN201310300276.7提供了一种新的环磷腺苷结晶方法， 采用该方法可以获得颗粒 大小均匀、 呈流沙状、 。
8、光泽度好、 收率高、 易抽滤的晶型， 但是该专利没有提到该方法制备的 说明书 1/8 页 3 CN 105541946 A 3 晶型是否对环磷腺苷溶解度有所改善。 0008 CN201310619163.3提供了一种新的环磷腺苷晶体化合物， 采用该晶体化合物制备 的环磷腺苷葡胺注射液具有明显的稳定性优势， 没有公开该环磷腺苷晶体的溶解度。 0009 CN201510134004.3提供了一种从发酵液中提取环磷酸腺苷的方法， 采用该方法可 以获得环磷腺苷结晶， 但是未公开获得晶体的物性。 0010 鉴于环磷腺苷的临床用量较大， 由于其溶解性方面的缺陷而在临床使用安全性还 有待进一步提高， 因此研。
9、究开发更好的晶体化合物具有一定的市场需求。 发明内容 0011 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。 药物的多晶型现象会影响其 理化性质， 进而可能影响到药物的临床疗效。 物质在结晶时由于受各种因素的影响， 使分子 内或分子键合方式发生改变， 致使分子或原子在晶格空间排列不同， 形成不同的晶体结构。 本发明人在对环磷腺苷进行了大量的研究后， 通过改变结晶溶剂、 结晶条件制得了一种不 同于现有技术的晶型结构的环磷腺苷新晶型化合物， 并惊喜地发现该新的环磷腺苷晶型化 合物的水中溶解度明显优于现有技术的环磷腺苷。 0012 本发明的目的在于提供一种环磷腺苷晶型化合物， 该晶型化合物是环磷腺。
10、苷的一 种新晶型结构， 该晶型结构具有改善的溶解度。 0013 同时， 本发明的目的还在于提供所述的环磷腺苷晶型化合物的制备方法。 0014 为实现本发明的目的， 本发明采用如下技术方案： 0015 一种式(I)所示的环磷腺苷晶型化合物， 其中， 0016 0017 所述的环磷腺苷晶型化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图 1所示。 0018 更进一步地， 该环磷腺苷晶型的X-射线粉末衍射谱图数据如下： 说明书 2/8 页 4 CN 105541946 A 4 0019 说明书 3/8 页 5 CN 105541946 A 5 0020 0021 一些实施方式中将本发明所述。
11、环磷腺苷晶型化合物可以与其他药学上可接受的 辅料一起组成药物组合物， 所述药物组合物的剂型为水针或冻干粉针。 0022 一些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以在制备治疗心绞痛、 心肌炎 和心源性休克药物中应用。 0023 一些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制备治疗 心绞痛、 心肌炎和心源性休克药物中应用中应用。 0024 一些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以在制备治疗心绞痛、 心肌炎 说明书 4/8 页 6 CN 105541946 A 6 和心源性休克药物中应用。 0025 一些实施方式中本发明所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制备治疗 心绞。
12、痛、 心肌炎和心源性休克药物中应用。 0026 一些实施方式中将本发明所述环磷腺苷晶型化合物可以在制备治疗用于改善风 湿性心脏病的心悸、 气急、 胸闷等症状药物中的应用。 0027 一些实施方式中将本发明所述环磷腺苷晶型化合物的药物组合物可以在制备治 疗用于改善风湿性心脏病的心悸、 气急、 胸闷等症状药物中的应用。 0028 本发明还进一步提供所述的环磷腺苷晶型化合物的制备方法， 该方法包括如下步 骤： 0029 取环磷腺苷加入5.5倍量DMF中， 加热至回流至全溶， 回流搅拌条件下， 缓慢滴加甲 醇和93乙醇溶液体积比为1:12的混合溶液， 直至溶液出现浑浊， 搅拌条件下置冰盐浴中 卒冷， 。
13、缓慢升至室温， 静置过夜， 过滤， 经干燥即得。 0030 本发明的环磷腺苷晶型化合物及其组合物的有关物质及含量检测方法采用 中国 药典 (2015年)第587588中有关环磷腺苷及注射用环磷腺苷相关有关物质及含量检测方 法。 附图说明 0031 图1： 本发明实施例1制得的环磷腺苷晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。 具体实施方案 0032 下述是结合具体实施例和实验例， 进一步阐述本发明。 但这些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法， 通 常按照常规条件。 0033 实施例1： 环磷腺苷晶型化合物 0034 取环磷腺苷加入5.5倍量DM。
14、F中， 加热至回流至全溶， 回流搅拌条件下， 缓慢滴加甲 醇和93乙醇溶液体积比为1:12的混合溶液， 直至溶液出现浑浊， 搅拌条件下置冰盐浴中 卒冷， 缓慢升至室温， 静置过夜， 过滤， 经干燥即得。 用HPLC检测纯度为99.8。 0035 将得到的环磷腺苷晶型化合物使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱， 如图1所示。 0036 实施例2： 环磷腺苷的组合物及注射液 0037 环磷腺苷组合物配方： 0038 环磷腺苷晶型化合物(实施例1)20.0g 0039 甘露醇80.0 0040 pH调节剂适量 0041 环磷腺苷冻干粉针制备工艺 0042 注射用水 加至2000ml； 0。
15、043 制备成1000支。 0044 制备方法包括以下步骤： 0045 1)称取处方量的原辅料； 说明书 5/8 页 7 CN 105541946 A 7 0046 2)环磷腺苷加配液量800mL的无菌注射用水， 搅拌溶解， 再加入处方量的甘露醇， 搅拌溶解； 0047 3)补加200mL无菌注射用水， 搅拌使混合均匀； 0048 4)测溶液pH值， 1当量NaOH溶液调pH为5.07.0； 0049 5)加入配液量0.05的针用活性炭， 加热搅拌15分钟， 过滤脱炭； 0050 6)0.22微米的微孔滤膜精滤； 0051 7)澄明度检查； 0052 8)半成品检验； 0053 9)澄明度检查。
16、合格后将药液灌装于无菌抗生素玻璃瓶中(制成1000瓶)； 0054 10)置冻干机中冻干； 0055 11)冻干结束， 加塞、 轧盖； 0056 12)成品全检， 包装入库。 0057 对比例1： 0058 按专利CN201210501569.7说明书实施例1方法制备环磷腺苷晶体， 得白色粉末， 为 对比例1样品。 0059 对比例2： 0060 按专利CN201310619163.3说明书实施例1方法制备环磷腺苷晶体， 得白色粉末， 为 对比例2样品。 0061 对比例3： 0062 市售环磷腺苷， 为对比例5样品。 0063 对比例4： 0064 对比例1腺苷晶型化合物(实施例1)20.0。
17、g 0065 甘露醇 80.0 0066 pH调节剂 适量 0067 环磷腺苷冻干粉针制备工艺同实施例2。 0068 试验例1： 溶解性试验 0069 参照中国药典2000年版二部凡例部分， 称取待测样品适量， 精密称定， 置于25 2一定容量的水中， 每隔五分钟置于振荡器上振荡30秒钟； 考察30分钟内样品溶解情况， 如 看不见溶质颗粒时， 即视为完全溶解。 实验结果见表1： 0070 表1水中溶解度实验 0071 样品 水(252) 实施例1 204.8mg/mL 对比例1 84.4mg/mL 对比例2 56.2mg/mL 对比例3 75.1mg/mL 0072 由上述实验数据看出， 本发。
18、明的晶型化合物的溶解度大于对比例样品。 0073 试验例2： 稳定性试验 0074 稳定性试验目的是考察产品在温度、 湿度、 光线的影响下随时间变化的规律， 为药 说明书 6/8 页 8 CN 105541946 A 8 品生产、 包装、 运输条件提供科学依据。 0075 1、 光照实验 0076 操作： 取本发明的环磷腺苷晶型化合物和对比例样品适量平铺于培养皿中(约2mm 厚度)， 置于4500Lx士500Lx强光照射条件下放置10天， 于第5天、 10天取样检测。 检测方法如 上所述。 0077 表2光照实验结果 0078 0079 2、 高温实验 0080 取本发明的环磷腺苷晶型化合物和。
19、对比例样品适量平铺于培养皿中(约2mm厚 度)， 置于60的恒温箱中放置10天， 于第5、 10天取样检测。 检测方法同光照实验。 0081 表3高温实验结果 0082 0083 0084 3、 高湿实验 0085 取本发明的环磷腺苷晶型化合物和对比例样品平铺于培养皿中(约2mm厚度)， 置 于室温25士2、 相对湿度RH90士5的条件下放置10天， 于第5、 10天取样检测。 检测方 法同光照实验。 0086 表4高湿实验结果 0087 说明书 7/8 页 9 CN 105541946 A 9 0088 4、 加速实验 0089 取本发明的环磷腺苷晶型化合物和对比例样品， 置温度402、 相。
20、对湿度 RH755条件下， 放置6个月， 于第1、 2、 3、 6月末取样一次， 检测方法同光照实验。 0090 表5加速实验结果 0091 0092 由上述实验数据可知， 本发明的环磷腺苷晶型化合物在光照、 高温、 高湿及加速实 验条件下稳定性较好， 有利于制成品的长期贮存。 0093 试验例3： 复溶性试验 0094 本实验例考察了本发明实施例2注射用环磷腺苷及对比例4注射用环磷腺苷的复 溶性的影响。 结果见表6、 表7。 0095 表6、 复溶性能(溶解速度)结果 0096 0097 表7、 复溶性能(固体析出)结果 0098 0099 从上表可以看出， 在放置一段时间后， 本发明注射用环磷腺苷复溶速度大于对比 例注射用环磷腺苷复溶速度。 因此， 采用本发明的制备方法制备的产品溶解性更加稳定， 不 易析出固体物质， 从而大大提高了患者的用药安全。 0100 应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作 各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 说明书 8/8 页 10 CN 105541946 A 10 图1 说明书附图 1/1 页 11 CN 105541946 A 11 。