富马酸吗啉代烃基酯化合物、药物组合物和使用方法.pdf

公开了富马酸吗啉代烃基酯、包含富马酸吗啉代烃基酯的药物组合物和使用富马酸吗啉代烃基酯和药物组合物治疗神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化的方法。

1.  根据式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自H、甲基、乙基、C_3-6烃基和以及
m是2～6的整数；
条件是
i)当n是2且R¹是时；那么m是3、4、5或6；以及
ii)当R¹是H时，那么n是4、5或6。

2.  根据权利要求1的化合物，其中R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。

3.  根据权利要求1或2任一项的化合物，其中R¹是甲基。

4.  根据权利要求1的化合物，其中n是2；R¹是且m是3、4、5或6。

5.  根据权利要求1的化合物，其中n是3、4、5或6；R¹是且m是2、3、4、5或6。

6.  根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐。

7.  根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是HCl盐。

8.  化合物，其选自表1中所列的化合物。

9.  根据式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

10.  根据权利要求9的化合物，其中所述化合物是HCl盐。

11.  药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。

12.  根据权利要求11的药物组合物，其中R¹是甲基。

13.  根据权利要求11的药物组合物，其中R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。

14.  根据权利要求11的药物组合物，其中R¹是且m是2～6的整数。

15.  根据权利要求11的药物组合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐。

16.  根据权利要求11的药物组合物，其中所述化合物是HCl盐。

17.  药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的化合物，该化合物选自表1中所列的化合物。

18.  药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

19.  根据权利要求18的药物组合物，其中所述化合物是HCl盐。

20.  根据权利要求11～19任一项的药物组合物，其中该组合物适合于口服给药。

21.  根据权利要求11～20任一项的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗疾病的量存在，所述疾病选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。

22.  根据权利要求11～21任一项的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗疾病的量存在，所述疾病选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。

23.  治疗有此需要的哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症的量的根据式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自H、甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。

24.  根据权利要求23的方法，其中R¹是甲基。

25.  根据权利要求23的方法，其中R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基，且在一些实施方案中或为3,3-二甲基丁基。

26.  根据权利要求23或24任一项的方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐。

27.  根据权利要求23～26任一项的方法，其中所述化合物是HCl盐。

28.  治疗有此需要的哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症的量的根据式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

29.  根据权利要求28的方法，其中所述化合物是HCl盐。

30.  根据权利要求28或29任一项的方法，其中所述疾病或病症选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。

31.  根据权利要求28～30任一项的方法，其中所述疾病或病症选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。

32.  式(I)的化合物，其用于治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。

33.  式(I)的化合物，其用于治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。

富马酸吗啉代烃基酯化合物、药物组合物和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求享有2012年2月7日提交的美国临时专利申请No.61/595,835的利益，通过参考将该文献的全部内容并入本文。
领域
本申请中公开的是富马酸吗啉代烃基酯、包含该富马酸吗啉代烃基酯的药物组合物和使用所述富马酸吗啉代烃基酯及其药物组合物治疗神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化的方法。
背景
富马酸酯类(FAEs)在德国被批准用于治疗银屑病，在美国正经受评价用于治疗银屑病和多发性硬化，并且已被提议用于治疗广泛的免疫、自身免疫和炎性疾病和病症。
已经提出FAEs和其他富马酸衍生物用于治疗广泛多种疾病和病症，包括免疫、自身免疫和/或炎性过程，包括银屑病(Joshi和Strebel，WO 1999/49858；US 6,277,882；Mrowietz和Asadullah，Trends Mol Med 2005，111(1)，43-48；以及Yazdi和Mrowietz，Clinics Dermatology 2008，26，522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi等人，WO 2005/023241和US 2007/0027076)；心功能不全，包括左心室功能不全，心肌梗死和心绞痛(Joshi等人，WO 2005/023241；Joshi等人，US 2007/0027076)；线粒体疾病和神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、色素性视网膜病变和线粒体脑肌病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,509,376、 US 6,858,750和US 7,157,423)；移植(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,359,003、US 6,509,376和US 7,157,423；以及Lehmann等人，Arch Dermatol Res 2002，294，399-404)；自身免疫疾病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 6,509,376、US 7,157,423和US 2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi和Strebel，WO 1998/52549和US 6,436,992；Went和Lieberburg，US 2008/0089896；Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006，13，604-610；以及Schilling等人，Clin Experimental Immunology 2006，145，101-107)；局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US 2007/0027076)；高级聚糖化终产物(AGE)-诱导的基因组损伤(Heidland，WO 2005/027899)；炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；关节炎；以及其他疾病(Nilsson等人，WO 2006/037342；以及Nilsson和Muller，WO 2007/042034)。
现认为富马酸酯类的作用机制是由与免疫应答相关的途径介导的。例如，FAEs激发Th1转移至Th2免疫应答，有利地改变细胞因子分布；抑制细胞因子诱导的粘附分子例如VCAM-1、ICAM-1和E-选择蛋白的表达，由此减少免疫细胞外渗；以及通过细胞凋亡机制耗尽淋巴细胞(Lehmann等人，J Investigative Dermatology 2007，127，835-845；Gesser等人，J Investigative Dermatology 2007，127，2129-2137；Vandermeeren等人，Biochm Biophys Res Commun 1997，234，19-23；以及Treumer等人，J Invest Dermatol 2003，121，1383-1388)。
近期研究提示FAEs是NF-κB(即调节促炎介体诱导型表达的转录因子)活化的抑制剂(D’Acquisto等人，Molecular Interventions 2002，2(1)，22-35)。因此，已经提出FAEs用于治疗NF-κB介导的疾病(Joshi等人，WO 2002/055066；以及Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 7,157,423和US 6,509,376)。还显示NF-κB活化的抑制剂可用于血管抑制(angiostatic)疗法(Tabruyn和Griffioen，Angiogenesis 2008，11，101-106)、炎性肠病(Atreya等人， J Intern Med 2008，263(6)，591-6)；以及涉及炎症的疾病的动物模型，其包括嗜中性白细胞增多性肺泡炎、哮喘、肝炎、炎性肠病、神经变性、局部缺血/再灌注、脓毒性休克、肾小球肾炎和类风湿性关节炎(D’Acquisto等人，Molecular Interventions 2002，2(1)，22-35)。
研究还提示FAEs对NF-κB的抑制可以通过与肿瘤坏死因子(TNF)信号传导的相互作用介导。富马酸二甲酯抑制TNF诱导的组织因子mRNA和蛋白质表达以及TNF诱导的NF-κB蛋白质的DNA结合，并且抑制TNF诱导的活化NF-κB蛋白质的核进入，由此抑制炎性基因活化(Loewe等人，J Immunology 2002，168，4781-4787)。TNF信号传导途径涉及免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病、牛皮癣性关节炎、青少年特发性关节炎和强直性脊柱炎的发病机制(Tracey等人，Pharmacology&Therapetuics 2008，117，244-279)。
是包含富马酸氢乙酯和富马酸二甲酯(DMF)(2)的盐混合物的肠溶包衣片，1994年在德国被批准用于治疗银屑病，所述富马酸二甲酯在体内快速地被水解成富马酸氢甲酯(MHF)(1)，并且被视为主要的生物活性代谢产物。

将以1-2克/天给药，3次/天给药，用于治疗银屑病。在药物吸收方面显示高度的患者间变异性，而食物显著地降低生物利用度。认为吸收发生在小肠中，在口服给药后5-6小时达到峰值水平。70-90％的患者中发生显著的副作用(Brewer和Rogers，Clin Expt’l Dermatology 2007，32，246-49；以及Hoefnagel等人，Br J Dermatology 2003，149，363-369)。当前FAE疗法的副作用包括胃肠不适，包括恶心、呕吐、腹泻和皮肤短时潮红。此外，DMF显示水溶解度差。
已经开发了富马酸衍生物(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、 US 2006/0205659和US 7,157,423(酰胺化合物和蛋白质-富马酸酯缀合物)；Joshi等人，WO 2002/055066和Joshi和Strebel，US 6,355,676(一和二烷基酯类)；Joshi和Strebel，WO 2003/087174(碳环和氧杂碳环化合物)；Joshi等人，WO 2006/122652(硫代琥珀酸酯类)；Joshi等人，US 2008/0233185(二烷基和二芳基酯类))和盐(Nilsson等人，US 2008/0004344)，以致力于克服目前FAE疗法的缺陷。Nilsson和Müller在WO 2007/042034中公开了包含富马酸酯类的控释药物组合物。Nielsen和Bundgaard在J Pharm Sci 1988，77(4)，285-298中描述了乙二醇酰胺酯前药。
Flachsmann等人在美国专利7,638,118中公开了具有如下化学式的化合物：

其中：
Z是–OR²或–Y–(R–NR³R⁴)_n；
R可以是直链或支链C_2-9烷基；
R²可以是直链或支链C_1-8烷基；
R³和R⁴与它们所键合的氮原子一起可以形成芳族杂环，例如吗啉环；且
当n是1时，Y可以是氧。
公开了所述化合物可用于中和气味。
非甾体抗炎药尼氟酸的吗啉代烃基酯前药与母体酸药物相比显示了令人意外高的预防胃刺激和溃疡产生作用(Talath和Gadad，Arzneimittelforschung 2006，56(11)，744-52)。认为这种保护作用涉及完整的前药吸收，其减少了局部胃接触。尽管已合成了尼氟酸的乙二醇酰胺酯类以致力于改善尼氟酸的生物相容性，但是似乎没有报道人体中对胃肠刺激的作用(Talath等人，Arzneimittelforschung 2006，56(9)，631-9；Gadad等人，Arzneimittelforschung 2002，52(11)，817-21； Benoit等人，Rev.Odontostomatol Midi Fr.1975，4，249-61；以及Los等人，Farmaco Sci.198136(5)，372-85)。然而，在大鼠中将尼氟酸的吗啉代烃基酯类，特别是吗啉代丙基和吗啉代丁基酯类鉴定为显示稳定性、体内抗炎活性和低溃疡发生的最佳组合(Talath和Gadad，Arzneimittelforschung 2006，56(11)，744-52)。
Gangakhedkar等人的美国专利公开No.2010/0048651中公开了具有如下化学式的化合物：

其中：
R¹和R²独立地选自氢、C_1-6烷基和取代的C_1-6烷基；
R³和R⁴与它们所键合的氮一起可以形成C_5-10杂芳基环，例如吗啉环；且
R⁵可以是氢、甲基、乙基和C_3-6烷基；
以及包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗疾病，包括银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和关节炎。在实施例3(甲基2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)、实施例28(甲基1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)、实施例31((1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)和实施例47((2E)-3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基羰基]丙-2-烯酸)中公开了其中–NR³R⁴是吗啉环的化合物。
本发明的内容
具有高胃肠渗透性和/或吸收、改善的溶解度、有序的水解(即promoieties优先裂解)且在肠腔或肠细胞胞质中裂解最少的富马酸吗啉代烃基酯是合乎需要的。这类提供更高的母体化合物(即烃基氢富马酸酯，例如MHF，和/或富马酸吗啉代烃基酯的其他代谢产物)的 口服生物利用度和血浆水平的富马酸吗啉代烃基酯可以：与目前的富马酸酯类相比增加功效/效应器率；有利于使用较低剂量、减少给药频率和使给药方案标准化；减少食物效应；减少胃肠副作用/毒性；以及减少患者间治疗变异性。
公开了胃肠副作用减少的烃基氢富马酸酯类和氢富马酸酯类的吗啉代烃基酯类。
在第一个方面，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
n是2～6的整数；
R¹选自甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。
所述药物组合物可用于治疗神经变性、炎性和自身免疫疾病和障碍，包括，例如，多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
在第二个方面，提供了治疗患者的疾病的方法，其包括对有这种治疗需要的患者给予包含治疗有效量的式(I)的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括，例如，多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
在第三个方面，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中n是2～6的整数。
在第四个方面，提供了治疗患者的疾病的方法，其包括对有这种治疗需要的患者给予包含治疗有效量的式(II)的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括，例如，多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
在一个具体的方面，本发明提供的是式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自H、甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数；
条件是
i)当n是2且R¹是时；
那么m是3、4、5或6；以及
ii)当R¹是H时，那么n是4、5或6。
所述化合物可用于治疗神经变性、炎性和自身免疫疾病和障碍，包括，例如，,多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
在一个具体的实施方案中，就药物组合物和根据式(I)的化合物而言，所述化合物是根据式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。
在一个更具体的实施方案中，就药物组合物和根据式(I)的化合物而言，所述化合物是根据式(IIIc)的化合物的HCl盐。
详细描述
附图
图1：所公开的化合物的GI作用–图1描述了典型化合物与对比化合物(CC-1和DMF)在大鼠中以180mg eq/kg口服剂量每天施用持续4天的GI刺激评分。
定义
不在两个字母或符号之间的破折号(“–”)用于表示部分或取代基的连接点。例如，–CONH₂通过碳原子键合。
“烃基”是指通过从母体烷、烯或炔的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的饱和或不饱和的、支链或直链一价烃基。烃基的实例包括， 例如，甲基；乙基类，例如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基类，例如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
术语“烃基”包括具有任意饱和度或水平的基团，即仅具有单碳-碳键的基团、具有一个或多个双碳-碳键的基团、具有一个或多个三碳-碳键的基团和具有单、双和三碳-碳键的组合的基团。如果想要的是特定的饱和水平，则使用术语烷基、烯基或炔基。一些实施方案中，烃基可以具有1－10个碳原子(C_1-10)，在一些实施方案中，具有1－6个碳原子(C_1-6)，在一些实施方案中，具有1－4个碳原子(C_1-4)，在一些实施方案中，具有1－3个碳原子(C_1-3)，在一些实施方案中，具有1－2个碳原子(C_1-2)。在一些实施方案中，烃基是甲基，在一些实施方案中，烃基是乙基，在一些实施方案中，烃基是正丙基或异丙基。
本申请中公开的式(I)和式(II)的“化合物”包括该式中任意具体的化合物。化合物可以根据其化学结构和/或化学名称鉴定。使用Chemistry 4-D Draw Pro，7.01c版(ChemInnovation Software，Inc.，San Diego，CA)命名化合物。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构是化合物身份的决定因素。本申请中所述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体或非对映异构体。因此，本说明书范围内整体或部分描述的具有相对构型的任意化学结构包括所示例化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯的形式(例如，几何纯、对映体纯或非对映异构体纯)以及对映体和立体异构体混合物。可以使用本领域技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术将对映体和立体异构体混合物拆分成其组分对映体或立体异构体。式(I)和式(II)的化合物包括，例如，式(I)和式(II)的化合物的光学异构体、其外消旋体及其其他混合物。在这类实施方案中，可以通过 不对称合成或通过拆分外消旋体得到单一对映体或非对映异构体，即旋光活性形式。例如，可以通过例如在拆分剂的存在下结晶或使用例如手性固定相的色谱法等方法实现外消旋体的拆分。尽管进行了上述描述，但是在式(I)和式(II)的化合物中，所示例双键的构型仅为E构型(即反式构型)。
式(I)和式(II)的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不同于自然界通常发现的原子量的原子量。例如，可以结合到本申请中公开的化合物中的同位素的实例包括，例如，²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O等。化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式(包括水化形式)和作为N-氧化物存在。一般而言，本申请中公开的化合物可以是游离酸、水化的、溶剂化的或N-氧化物。一些化合物可以以多结晶、共结晶或无定形形式存在。式(I)和式(II)的化合物包括其药学上可接受的盐或上述任意的游离酸形式的药学上可接受的溶剂合物，以及上述任意的晶型。
式(I)和式(II)的化合物还包括溶剂合物。溶剂合物是指化合物与一个或多个溶剂分子以化学计算量或非化学计算量的分子配合物。这类溶剂分子包括常用于制药领域中的溶剂，已知它们对患者而言是无害的，例如水、乙醇等。化合物或化合物的部分和溶剂的分子配合物可以通过非共价分子内力，例如静电力、范德华力或氢键来稳定。术语“水合物”是指其中一个或多个溶剂分子是水的溶剂合物。
此外，当示例化合物的部分结构时，星号(*)表示该部分结构与分子其余部分的连接点。
“疾病”是指上述任意的疾病、障碍、病症或症状。
21 U.S.C.§321(g)(1)下定义的“药物”是指：“(A)官方的美国药典、官方的美国顺势疗法药典或官方的国家处方集或它们任意的增补版中认可的物品；以及(B)打算用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人或其他动物的疾病的物品；以及(C)打算用于影响人或其他动物的机体的结构或任意功能的物品(非食品)...”
“离去基”具有通常与有机合成化学中该术语相关的含义，即能够 被亲核体替代的原子或基团且包括卤素，例如氯、溴、氟和碘；酰氧基，例如乙酰氧基和苯甲酰氧基、烷氧基羰基芳基氧基羰基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；芳氧基，例如2,4-二硝基苯氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、对硝基酚酸酯、咪唑基等。
“MHF”是指定富马酸氢甲酯，即具有如下化学结构的化合物：

该化合物有时也称作富马酸一甲酯。
“母体杂芳族环系”是指芳族环系，其中一个或多个碳原子(和任意所结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子以一种方式替代，所述方式能维持芳族系统的连续π-电子系统特征和对应于Hückel规则(4n+2)的大量平面外π-电子。替代碳原子的杂原子的实例包括，例如，N、P、O、S和Si等。在“母体杂芳族环系”定义中具体包括的是稠合环系，其中所述环的一个或多个是芳族的，且所述环的一个或多个是饱和或不饱和的，例如，举例来说，砷杂茚、苯并二烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。母体杂芳族环系的实例包括，例如，砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、咱啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷、唑烷等。
“患者”是指哺乳动物，例如，人。
“药学上可接受的”是指经联邦或州政府管理部门批准或可由它们批准或美国药典或其他一般公认的药典中列举的用于动物，更具体地说是用于人。
“药学上可接受的盐”是指具有所期望的母体化合物的药理学活性的化合物的盐。这类盐包括：与无机酸形成的或与有机酸形成的酸加 成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；以及存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时所形成的盐；或于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等形成的配合物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。
“药学上可接受的介质”是指与本发明提供的化合物一起被给予患者的药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的助剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或上述任意的组合，它们不会破坏所述化合物的药理学活性且以足以提供治疗有效量的所述化合物或其药物活性代谢产物的剂量给药时是无毒性的。
“药物组合物”是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或式(II)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的介质，该介质与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐一起被给予患者。
任意疾病的“治疗”是指逆转、缓解、阻止或改善疾病或疾病的临床症状中的至少一种、降低获得疾病或疾病的临床症状中的至少一种的风险、抑制疾病或疾病的临床症状中的至少一种的进展或降低发生疾病或疾病的临床症状中的至少一种的风险。“治疗”还指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或这两种方式抑制疾病，以及抑制至少一种对于患者而言可辨别或不可辨别的身体参数。在一些实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或其至少一种或多种症状在患者中发作，所述患者可能接触或易感疾病，即使该患者尚未 经历或表现出该疾病的症状。
“治疗有效量”是指被给予患者用于治疗疾病或疾病的临床症状中的至少一种时足以实现这种对所述疾病或其症状的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据，例如，化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病和/或疾病的症状的严重性、所治疗患者的年龄、体重和/或健康状况和开处方的医生的判断而变化。任意指定的化合物的适合用量可以由本领域技术人员确定和/或能够通过常规实验测定。
“治疗有效剂量”是指在患者中提供对疾病的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以根据化合物与化合物和/或患者与患者的不同而改变，且可以取决于例如患者的状况和给药途经等因素。可以根据本领域技术人员已知的常规药理学方法测定治疗有效剂量。
现在详细涉及化合物、组合物和方法的一些实施方案。不想将所公开的实施方案用来限制权利要求。相反，拟将权利要求覆盖所有可替代的实施方案、变型和等效方案。
化合物
一些实施方案提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
n是2～6的整数；
R¹选自甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。
一些实施方案提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
n是2～6的整数；且
R¹选自甲基、乙基和C_3-6烃基。
一些实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
n是2～6的整数；
R¹选自甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。
一些实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
n是2～6的整数；且
R¹选自甲基、乙基和C_3-6烃基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是2，n是3，n是4，n是5，且在一些实施方案中，n是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，m是2，m是3，m是4，m是5，且在一些实施方案中，m是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是2且m是2；n是2且m是3；n是2且m是4；n是2且m是5；且在一些实施方案中，n是2且m是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是3且m是2；n是3且m是3；n是3且m是4；n是3且m是5；且在一些实施方案中，n是3且m是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是4且m是2；n是4且m是3；n是4且m是4；n是4且m是5；且在一些实施方案中，n是4且m是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是5且m是2；n是5且m是3；n是5且m是4；n是5且m是5；且在一些实施方案中，n是5且m是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是6且m是2；n是6且m是3；n是6且m是4；n是6且m是5；且在一些实施方案中，n是6且m是6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹选自甲基和乙基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹是甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹是乙基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基，且在一些实施方案中，R¹是3,3-二甲基丁基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹是

在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹是且m选自2和3。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R¹是且m选自4、5和6。
在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐。
在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中n是2～6的整数；且R¹是C_1-6烃基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，其中n是2，所述化合物选自：
甲基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
乙基(吗啉代乙基)富马酸酯；
(吗啉代乙基)丙基富马酸酯；
异丙基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
仲丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
异丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
叔丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
(2-吗啉代乙基)戊基富马酸酯；
(2-吗啉代乙基)戊-2-基富马酸酯；
2-甲基丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
异戊基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
3-甲基丁-2-基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
2-吗啉代乙基新戊基富马酸酯；
富马酸2-吗啉代乙基叔戊酯；
富马酸己基(2-吗啉代乙基)酯；
己-2-基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
2-甲基戊基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
3-甲基戊基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
4-甲基戊基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
3-甲基戊-2-基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
4-甲基戊-2-基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
2,3-二甲基丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；以及
3,3-二甲基丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，其中n是3，所述化合物选自：
甲基(3-吗啉代丙基富马酸)酯；
乙基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
(3-吗啉代丙基)丙基富马酸酯；
异丙基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
仲丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
异丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
叔丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
(3-吗啉代丙基)戊基富马酸酯；
(3-吗啉代丙基)戊-2-基富马酸酯；
2-甲基丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
异戊基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
3-甲基丁-2-基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
3-吗啉代丙基新戊基富马酸酯；
3-吗啉代丙基叔戊基富马酸酯；
己基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
己-2-基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
2-甲基戊基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
3-甲基戊基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
4-甲基戊基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
3-甲基戊-2-基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
4-甲基戊-2-基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
2,3-二甲基丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；以及
3,3-二甲基丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，其中n是4，所述化合物选自：
甲基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
乙基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
(4-吗啉代丁基)丙基富马酸酯；
异丙基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
仲丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
异丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
叔丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
(4-吗啉代丁基)戊基富马酸酯；
(4-吗啉代丁基)戊-2-基富马酸酯；
2-甲基丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
异戊基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
3-甲基丁-2-基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基新戊基富马酸酯；
4-吗啉代丁基叔戊基富马酸酯；
己基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
己-2-基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
2-甲基戊基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
3-甲基戊基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
4-甲基戊基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
3-甲基戊-2-基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
4-甲基戊-2-基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
2,3-二甲基丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；以及
3,3-二甲基丁基(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n是5。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，其中n是5，所述化合物选自：
甲基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
乙基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
(5-吗啉代戊基)丙基富马酸酯；
异丙基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
仲丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
异丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
叔丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
(5-吗啉代戊基)戊基富马酸酯；
(5-吗啉代戊基)戊-2-基富马酸酯；
2-甲基丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
异戊基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
3-甲基丁-2-基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
5-吗啉代戊基新戊基富马酸酯；
5-吗啉代戊基叔戊基富马酸酯；
己基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
己-2-基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
2-甲基戊基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
3-甲基戊基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
4-甲基戊基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
3-甲基戊-2-基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
4-甲基戊-2-基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
2,3-二甲基丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；以及
3,3-二甲基丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n是6。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，其中n是6，所述化合物选自：
甲基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
乙基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
(6-吗啉代己基)丙基富马酸酯；
异丙基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
仲丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
异丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
叔丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
(6-吗啉代己基)戊基富马酸酯；
(6-吗啉代己基)戊-2-基富马酸酯；
2-甲基丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
异戊基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
3-甲基丁-2-基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
6-吗啉代己基新戊基富马酸酯；
6-吗啉代己基叔戊基富马酸酯；
己基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
己-2-基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
2-甲基戊基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
3-甲基戊基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
4-甲基戊基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
3-甲基戊-2-基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
4-甲基戊-2-基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
2,3-二甲基丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；以及
3,3-二甲基丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ia)的化合物的一些实施方案中，所述化合物选自：
甲基(吗啉代乙基)富马酸酯；
乙基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；以及
丙基(吗啉代乙基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，上述段落中提供的式(Ia)的化合物的任意一种或多种是盐酸盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中n是2～6的整数；且m是2～6的整数。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，其中n是2，所述化合物选自：
双(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
2-吗啉代乙基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
2-吗啉代乙基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；以及
2-吗啉代乙基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n是3，在式(Ib)化合物的一些实施方案中，其中n是3，所述化合物选自：
2-吗啉代乙基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
双(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
5-吗啉代戊基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；以及
6-吗啉代己基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，其中n是4，所述化合物选自：
4-吗啉代丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
双(4-吗啉代丁基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；以及
4-吗啉代丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n是5。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，其中n是5，所述化合物选自：
2-吗啉代乙基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
5-吗啉代戊基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
双(5-吗啉代戊基)富马酸酯；以及
6-吗啉代己基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n是6。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，其中n是6，所述化合物选自：
2-吗啉代乙基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
6-吗啉代己基(3-吗啉代丙基)富马酸酯；
4-吗啉代丁基(6-吗啉代己基)富马酸酯；
6-吗啉代己基(5-吗啉代戊基)富马酸酯；以及
双(6-吗啉代己基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在式(Ib)的化合物的一些实施方案中，所述化合物选自：
2-吗啉代乙基(吗啉代丙基)富马酸酯；以及
双(2-吗啉代乙基)富马酸酯；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，上述段落中提供的式(Ib)的化合物的任意一种或多种是盐酸盐。
式(I)的化合物可以是具有药理学活性的或可以在体内被代谢产生具有药理学活性的代谢产物。
本发明提供的化合物包括式(II)的化合物。式(II)的化合物可以任选地通过相应的式(I)化合物的体内代谢，即通过裂解相应的R¹部分产生。或者，可以将式(II)的化合物直接给予患者，例如通过将该化合物置于被给予患者的药物制剂或剂型中。因此，式(II)的化合物自身可以是具有药理学活性的且无需进一步代谢成为药理学活性的。
因此，一些实施方案提供了式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中n是2～6的整数。
一些实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中n是2～6的整数。
在式(II)化合物的一些实施方案中，n是2，n是3，n是4，n是5，且在一些实施方案中，n是6。
在式(II)化合物的一些实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐。
在式(II)化合物的一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐。
在式(II)化合物的一些实施方案中，所述化合物选自：
(E)-4-(2-吗啉代乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸；
(E)-4-(3-吗啉代丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酸；
(E)-4-(4-吗啉代丁氧基-4-氧代丁-2-烯酸；
(E)-4-(5-吗啉代戊氧基)-4-氧代丁-2-烯酸；以及
(E)-4-(6-吗啉代己氧基)-4-氧代丁-2-烯酸；
或任意上述化合物的药学上可接受的盐。
在一个具体的方面，本发明提供的是根据式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自H、甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数；
条件是
i)当n是2且R¹是时；那么m是3、4、5或6；且
ii)当R¹是H时，那么n是4、5或6。
在一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，所述化合物是根据式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的化合物：

或其药学上可接受的盐；且其中R¹如对式(I)所定义。
在一个实施方案中，就式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的化合物而言，R¹是甲基、乙基或C_3-6烃基。在另一个实施方案中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、 戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。在一个具体的实施方案中，R¹是甲基。
在一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，R¹是n是2；且m是3、4、5或6。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，R¹是且n是3，4，5或6；且m是2、3、4、5或6。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，R¹是H；且n是4、5或6。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，所述化合物是根据式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物：

或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，所述化合物是根据式(IVc)、(IVd)或(IVe)的化合物：

或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，就式(I)、(IIa)-(IIe)、(IIIa)-(IIIe)和(IVc)-(IVe)的化合物而言，所述化合物是药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，所述化合物是HCl盐。
在一个特定的实施方案中，就式(I)的化合物而言，所述化合物是表1中所列化合物中的任意一种。
在一个具体的实施方案中，就式(I)的化合物而言，该化合物是根据式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。
在一个更具体的实施方案中，就式(I)的化合物而言，所述化合物是(IIIc)的HCl盐。
在另一个具体的方面，所提供的是药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自H、甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。
在一个实施方案中，就药物组合物而言，所述化合物是根据式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的化合物或其药学上可接受的盐；且其中R¹如对式(I)所述；且式(IIa)-(IIe)如上所示。
在一个实施方案中，就式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的药物组合物而言，R¹是甲基、乙基或C_3-6烃基。在另一个实施方案中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。在一个具体的实施方案中，R¹是甲基。
在一个实施方案中，就式(I)的药物组合物而言，R¹是且m是2、3、4、5或6。
在另一个实施方案中，就式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的药物组合物而言，R¹是H。在一个实施方案中，R¹是H；且n是2。在另一个实施方案中，R¹是H；且n是3。在另一个实施方案中，R¹ 是H；且n是4、5或6。
在另一个实施方案中，就式(I)的药物组合物而言，所述化合物是根据式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物或其药学上可接受的盐；且通式如上所示。
在另一个实施方案中，就式(I)、(IIa)-(IIe)和(IIIa)-(IIIe)的药物组合物而言，所述化合物是药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，所述化合物是HCl盐。
在一个具体的实施方案中，就式(I)的药物组合物而言，所述化合物是表1中所列化合物中的任意一种。
在一个具体的实施方案中，就式(I)的药物组合物而言，所述化合物是根据式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。
在一个更具体的实施方案中，就式(I)的药物组合物而言，所述化合物是(IIIc)的HCl盐。
在另一个具体的方面，所提供的是用于预防或治疗有此需要的哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症的量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中：
n是2～6的整数；
R¹选自H、甲基、乙基、C_3-6烃基和且
m是2～6的整数。
在一个实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的化合物或其药学上可接受的盐；且R¹如对式(I)所述；且式(IIa)-(IIe)如上所示。
在一个实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的化合物，R¹是甲基、乙基或C_3-6烃基。在另一个实施方案中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己-2-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基。在一个具体的实施方案中，R¹是甲基。
在一个实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(I)的化合物，R¹是
且m是2、3、4、5或6。
在另一个实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)的化合物，R¹是H。在一个实施方案中，R¹是H；且n是2。在另一个实施方案中，R¹是H；且n是3。在另一个实施方案中，R¹是H；且n是4、5或6。
在另一个实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(I)的化合物且所述化合物是根据式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物或其药学上可接受的盐；且式(IIIa)-(IIIe)如上所示。
在另一个实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(I)、(IIa)-(IIe)和(IIIa)-(IIIe)的化合物且所述化合物是药学上可接受的盐。 在一个具体的实施方案中，所述化合物是HCl盐。
在一个具体的实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是表1中所列化合物中的任意一种。
在一个具体的实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是根据式(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐。
在一个更具体的实施方案中，就所述方法而言，所述化合物是(IIIc)的HCl盐。
在一个实施方案中，就所述方法而言，所述疾病或病症选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
合成
可以通过方案1-9中示例的合成方法得到本申请中公开的化合物。此外，可用于合成本申请中所述的化合物的一般合成方法是本领域可得到的。可用于制备本申请中所述的化合物及其中间体的原料和/或实施本申请中所述的方法的原料是可商购的或可以通过众所周知的合成方法制备。本发明提供的方案中所呈现的方法是示例性的而不是综合性的。对本领域技术人员来说明显的是，可以在不脱离本发明范围的情况下对于材料和方法进行许多改变。
可用于制备所公开的化合物的一些卤代烃基吗啉类可购自商品来源。可用于制备所公开的化合物及其中间体的不可商购的卤代烃基吗啉类可以通过众所周知的合成方法，例如方案1和2中所述的方法制备。
可以根据方案1制备可用于制备所公开的化合物的富马酸吗啉代烃基酯的官能化1-卤代烃基吗啉类：

其中X和Y是离去基，例如卤素，且n如式(I)和(II)中所定义。在方案1的一些实施方案中，X是氯且Y选自氯和O-酰基异脲。
将如方案1中所示的醇化学活化成相应的氯化物可以通过与氯化试剂例如亚硫酰氯(SOCl₂)、草酰氯(C₂O₂Cl₂)或五氯化磷(PCl₅)，任选地在适合的催化剂例如N,N-二甲基甲酰胺的存在下，在物质(不存在溶剂)或惰性有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)中，在适合的温度例如约0℃～约70℃下反应来实现。醇的化学活化可以在原位进行且在后面的胺解步骤前无需分离所活化的底物。任选地，可以使用本领域中众所周知的方法即分级蒸馏来分离和/或纯化所述活化的醇。
或者，可以使用碳二亚胺脱水剂例如N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC，EDC)，任选地在催化或化学计算量的适合的添加剂例如4-(N,N-二甲基氨基吡啶)(DMAP)(Steglich酯化条件)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；脲鎓或磷鎓盐与非亲核阴离子例如N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下，形成活化的羧酸衍生物。任选地，还可以使 用有机叔碱例如三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIEA)。活化羧酸衍生物的形成可以在惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)或上述溶剂的任意的混合物中，在适合的温度例如约0℃～约40℃下进行。
使用适当官能化的胺衍生物(吗啉)对在原位生成或分离的活化羧酸衍生物的胺解(方案2)可以在适合的碱例如有机叔碱即三乙胺(TEA)、二乙基氨基乙胺(DIEA)、吡啶或上述溶剂的任意的混合物的存在下，任选地在适合的添加剂例如亲核酰化催化剂即4-(N,N-二甲基氨基吡啶)(DMAP)的存在下，在同一种或另一种用于活化步骤的惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)或上述溶剂的任意的混合物中，在适合的温度例如约0℃～约70℃下进行。
还可以根据方案2制备可用于制备所公开的化合物的富马酸吗啉代烃基酯的官能化1-羟基烃基吗啉类：

其中PG是羟基保护基；Y是离去基，例如氯或O-异脲衍生的基团；且n如式(I)和(II)中所定义。
一些官能化和活化的二元醇类是可商购的。引入羟基(PGs)的方法是本领域中众所周知的。暂时阻滞官能化二元醇类的羟基的有用的保护基包括一些烃基醚类，例如(取代的)苄基醚类、叔丁基醚类、三苯 甲基醚或不同的甲硅烷基醚类，例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚或叔丁基二苯基甲硅烷基醚类。
一些被保护的官能化和活化的二元醇类是可商购的。或者，被保护和官能化的二元醇类的化学活化成相应的活化的醇即醇氯化物可以使用与方案1中用于活化官能化1-卤代醇类所述类似的反应方法和条件来实现。
可以使用与方案1中用于官能化、被保护和活化的1-卤代醇类的胺解所述类似的反应方法和条件进行用吗啉使原位生成或分离的被保护的、官能化和活化的1-羟基衍生物胺解。
被保护的1-羟基乙酸衍生物的正交(或有序)脱保护释放相应的游离羟基。脱保护方法、程序和实施是本领域中众所周知的。
在一些实施方案中，保护基可以是烃基，例如叔丁基。脱保护可以通过使叔丁基保护的官能化1-羟基乙酰胺衍生物在惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)、乙醚(Et₂O)、1,4-二烷或上述溶剂的任意的混合物中在适合的温度例如约0℃～约40℃下接触过量的强布朗斯台德酸例如三氟乙酸(TFA)或氯化氢(HCl)来进行。
在一些实施方案中，保护基可以选自烃基，例如苄基。当保护基是苄基时，可以通过使官能化1-羟基乙酰胺衍生物与气态氢(H₂)在异类催化剂即5-10wt-％披钯碳(活性炭或湿木炭)的存在下，在溶剂例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)或上述溶剂的任意的混合物中，在少量活化剂例如1N盐酸水溶液的存在下，在适合的温度例如约0℃～约40℃下和约15psi～约60psi压力下的氢气气氛中反应来进行。
可以根据方案3制备式(I)和式(II)的富马酸吗啉代烃基酯：

其中X是离去基，例如卤素，且R¹和n如式(I)中所定义，或R¹是如式(II)中所定义的氢。在方案3的一些实施方案中，X是氯且R¹是C_1-6烃基，例如甲基或乙基。
方案3中所示的用官能化1-卤代烃基吗啉(方案1)对一烃基富马酸的亲核置换可以在无机碱例如碱金属碳酸盐例如碳酸氢铯(CsHCO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)或碳酸钾(K₂CO₃)的存在下进行。任选地，可以使用有机叔碱，例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或脒；基于胍的碱，例如1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,1,3,3-四甲基胍(TMG)；银盐，例如氧化银(I)(Ag₂O)或碳酸银(I)(Ag₂CO₃)；或本领域中已知的其他卤化物清除剂。相应的一烃基富马酸酯的碱金属盐、三烃基铵和四烃基铵盐、脒盐或胍盐可以在原位生成，或者可以单独地制备。该反应可以在惰性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲苯或上述溶剂的任意的混合物中，在适合的温度例如约室温～约70℃下进行。
还可以根据方案4制备式(I)和式(II)的富马酸吗啉代烃基酯：

其中Y是适合的离去基，例如卤素、O-酰基异脲、不同的三唑醇酯类等；且R¹和n如本申请中所定义。在方案4的一些实施方案中，Y是氯，且对于式(I)的化合物，R¹是C_1-6烃基，例如甲基或乙基，或对式(II)的化合物，R¹是氢。
方案4中所示的羧酸化学活化成相应的酰氯可以通过与氯化试剂例如亚硫酰氯(SOCl₂)、草酰氯(C₂O₂Cl₂)、五氯化磷(PCl₅)等，任选地在催化剂例如N,N-二甲基甲酰胺的存在下，在物质(不存在溶剂)或在惰性有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)中，在适合的温度例如约0℃～约70℃下反应来实现。方案4中所示的羧酸的化学活化可以原位进行，而无需在随后的醇解步骤前分离活化的底物。任选地，可以使用本领域中众所周知的方法即分级蒸馏来分离和/或纯化活化的酰氯。
或者，可以使用碳二亚胺脱水剂例如N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC，EDC)，任选地在催化或化学计算量的适合的添加剂例如4-(N,N-二甲基氨基吡啶)(DMAP)(Steglich酯化条件)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)或N-羟基琥珀酰亚胺(OHSu)；脲鎓或磷鎓盐与非亲核阴离子例如N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸 盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下，形成活化的富马酸一烃基酯衍生物。任选地，还可以使用有机叔碱例如三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIEA)。活化的富马酸一烃基酯衍生物的形成可以在惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)或上述溶剂的任意的混合物中，在适合的温度例如约室温～约70℃下进行。
方案4中所示的用官能化羟基烃基吗啉衍生物使活化的富马酸酯一烃基衍生物醇解(方案2)可以在碱，例如，有机叔碱例如三乙胺(TEA)、二乙基氨基乙胺(DIEA)或吡啶的存在下，任选地在添加剂例如亲核酰化催化剂即4-(N,N-二甲基氨基吡啶)(DMAP)(Steglich酯化条件)的存在下，在同一种或另一种用于活化步骤的惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)或上述溶剂的任意的混合物中，在适合的温度例如约0℃～约70℃下进行。
药物组合物
本发明提供的药物组合物可以包含治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物与适量的一种或多种药学上可接受的介质，以便得到适用于对患者给药的组合物。适合的药用介质如本领域中所述。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物掺入药物组合物以便口服给药。这种药物组合物的口服给药可以导致式(I)或式(II)的化合物在整个肠道中吸收，且该化合物进入全身循环。这种口服组合物可以按照制药领域中已知的方式制备且包含式(I)或式(II)的化合物和至少一种药学上可接受的介质。口服药物组合物可以包括治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物和适量的药学上可接受的介质，以便得到用于对患者口服给药的适合形式。
可以将式(I)或式(II)的化合物掺入药物组合物，以便通过任意适合 的给药途径给药，包括真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜上、口服、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部。在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物用于口服给药的药物组合物。
药物组合物包含式(I)或式(II)的化合物并且可以通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、水飞、乳化、包囊、俘获或冻干方法制备。可以按照常规方式使用一种或多种生理学可接受的有利于式(I)、式(II)的化合物或其晶型的加工的载体、稀释剂、赋形剂或助剂和一种或多种药学上可接受的介质将药物组合物配制成可以在药学上应用的制剂。适当的制剂部分依赖于所选择的给药途径。本发明提供的药物组合物可以采用溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、颗粒、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬液或任意其他适合于对患者给药的剂型的形式。
可以将本发明提供的药物组合物配制成单位剂型。单位剂型是指适合作为用于患者经历治疗的单元剂量的物理离散单元，其中每个单元包含预定量的经计算产生预期的治疗效果的式(I)或式(II)的化合物。单位剂型可以用于单次日剂量，用于每日2次给药，或多次日剂量之一，例如每日3次或更多次。当使用多次日剂量时，对于每一剂量而言单位剂型可以相同或不同。一种或多种剂型可以包含在单个时间点及时或在一定时间间隔期间对患者给药的剂量。
可以将包含式(I)或式(II)的化合物的药物组合物配制成即释制剂。
在一些实施方案中，本发明提供的口服剂型可以是控释剂型。受控递送技术可以改善药物在胃肠道的特定区域或部位吸收。可以将受控递药系统设计成按照如下方式递送药物：将药物水平维持在治疗有效窗内，并且将有效和安全血液水平维持一定期限，只要该系统以特定释放特性在胃肠道中持续递药。受控递药与使用即释剂型观察到的波动性比可以在一定时间期限内产生基本上恒定的血液水平的药物。对于一些药物，在整个疗法过程中维持药物的恒定血液和组织浓度是最期望的治疗方式。药物即释可以导致血液水平达到高于引起期望响 应所需的峰值，这可能导致药物的浪费和/或可能导致或加剧毒副作用。受控递药可以产生最佳疗法，且不仅可以减少给药频率，而且可以减轻副作用的严重性。控释剂型的实例包括溶出受控系统、扩散受控系统、离子交换树脂、渗透受控系统、可侵蚀的基质系统、不依赖于pH的制剂和胃保留系统。
本发明提供的用于特定药物组合物的适合的口服剂型可以至少部分依赖于式(I)或式(II)的化合物的胃肠吸收特性、式(I)或式(II)的化合物在胃肠道中的稳定性、式(I)或式(II)的化合物的药物动力学和预期的治疗特性。可以针对式(I)或式(II)的具体化合物选择适合的控释口服剂型。例如，胃保留口服剂型可以适合于主要从上胃肠道吸收的化合物，而缓释口服剂型可以适合于主要从下胃肠道吸收的化合物。一些化合物主要从小肠吸收。一般而言，这些化合物在约3-5小时内横跨小肠长度。对于不易被小肠吸收或不易溶解的化合物，在小肠中的活性剂吸收窗可能过短，以至于无法提供期望的治疗效果。
在一些实施方案中，可以使用适合于在口服给药时提供式(I)或式(II)的化合物缓释的剂型实施本发明提供的药物组合物。缓释口服剂型可以用于在延长时间期限内释放药物并且在期望药物或药物剂型被递送至下胃肠道时是有用的。缓释口服剂型包括将治疗浓度的药物维持在生物流体例如血浆、血液、脑脊髓液或组织或器官内延长的时间期限的任意口服剂型。缓释口服剂型包括扩散控制系统例如贮库装置和基质装置、溶出受控系统、渗透系统和侵蚀受控系统。缓释口服剂型及其制备方法是本领域中众所周知的。
式(I)或式(II)的化合物或包含式(I)或式(II)的化合物的药物组合物的适合剂量可以根据几种充分建立的方案的任意一种确定。例如，动物研究例如使用小鼠、大鼠、狗和/或猴子的研究可以用于确定药物化合物的适合剂量。可以从动物研究的结果推断以确定用于其他物种例如举例来说用于人的适合的剂量。
用途
式(I)的化合物是富马酸氢一烃基酯的衍生物。式(II)的化合物是富马酸的吗啉代烃基酯类。因此，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物给予患有任意疾病的患者，包括已知或此后发现使用富马酸氢一烃基酯类和/或富马酸酯类治疗有效的障碍、病症或症状。已经处方富马酸氢甲酯(MHF)的适应证，且因此也预期式(I)或式(II)的化合物或其药物组合物也有效的适应症包括银屑病。式(I)或式(II)的化合物可能有效的其他适应证包括多发性硬化、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
本发明提供的治疗患者的疾病的方法包含对有这种治疗需要的患者给予治疗有效量或剂量的式(I)或式(II)的化合物。式(I)或式(II)的化合物或其药物组合物可以在对患者给药后提供治疗或预防血浆和/或血药浓度的富马酸酯。
式(I)或式(II)的富马酸吗啉代烃基酯可以包括在适合于口服给药的药物组合物和/或剂型中，尽管可以通过任意其他适合的途径给予式(I)或式(II)的化合物，例如通过注射、输注、吸入、透皮或通过上皮或粘膜吸收(例如经口、直肠和/或肠粘膜)。
可以以一定量并且使用适合于治疗具体疾病的给药方案给予式(I)或式(II)的富马酸吗啉代烃基酯。式(I)或式(II)的化合物的日剂量可以为约0.01mg/kg～约50mg/kg、约0.1mg/kg～约50mg/kg、约1mg/kg～约50mg/kg，且在一些实施方案中，约5mg/kg～约25mg/kg。在一些实施方案中，可以随时间给予约1mg～约5g/天、约10mg～约4g/天剂量的式(I)或式(II)的化合物，在一些实施方案中，约20mg～约2g/天。可以基于几个因素确定式(I)或式(II)的化合物的适合剂量，包括，例如，所治疗患者的体重和/或病情、所治疗疾病的严重性、副作用的发生率和/或严重性、给药方式和开据处方的医生的判断。可以通过本领域技术人员公知的方法确定适合的剂量范围。
可以在体外和体内测定式(I)或式(II)的化合物的期望的治疗或预防活性，然后应用于人体。在体内测定中，例如，使用适合的动物模 型，也可以用于确定式(I)或式(II)的化合物是否治疗有效。
在一些实施方案中，治疗有效剂量的式(I)或式(II)的化合物可以提供治疗有益性，而不会导致实质性毒性，包括不良副作用。式(I)或式(II)的化合物和/或其代谢产物的毒性可以使用标准要学方法测定并且可以由本领域技术人员确定。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数。式(I)或式(II)的化合物的剂量可以在能够建立并且维持治疗有效的几乎不显示毒性或无毒性的式(I)或式(II)的化合物的循环血浆和/或血药浓度的范围。
式(I)或式(II)的化合物可以用于治疗任意上述已知富马酸氢烃基酯类例如MHF可提供或随后发现可提供治疗有益性的疾病、障碍、病症和症状。已知MHF有效地治疗银屑病、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病和关节炎。因此，式(I)或式(II)的化合物也可以用于治疗这些疾病和障碍中的任意一种。所治疗的任意上述疾病的潜在病因学可能具有多种起因。此外，在一些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物给予患者，例如人，作为针对不同疾病或障碍的预防措施。因此，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物作为预防措施给予倾向于有如下疾病倾向和/或存在如下病史的患者：免疫疾病、自身免疫疾病和/或炎性疾病，包括银屑病、关节炎、哮喘和慢性阻塞性肺病；心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛；线粒体疾病和神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜病变和线粒体脑肌病；移植排斥；自身免疫疾病，例如多发性硬化；局部缺血和再灌注损伤；AGE诱导的基因组损伤；炎性肠病，例如克罗恩病、易激性肠障碍和溃疡性结肠炎；以及NF-κB介导的疾病。
银屑病
银屑病的特征在于角化过度和表皮增厚以及血管供应增加和炎症细胞浸润入真皮。寻常型银屑病的表现为典型地在头皮、肘、膝和臀部上的银色、鳞屑、红斑。点滴状银屑病作为泪滴大小的损害出现。
认可富马酸酯类用于治疗银屑病且在德国批准富马酸二甲酯用于 全身治疗银屑病(Mrowietz和Asadullah，Trends Mol Med 2005，11(1)，43-48；以及Mrowietz等人，Br J Dermatology 1999，141，424-429)。
可以使用动物模型并且在临床试验中测定式(I)或式(II)的化合物治疗银屑病的功效。
炎性关节炎
炎性关节炎包括疾病，例如类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎(青少年特发性关节炎)、牛皮癣性关节炎和产生关节炎症的强直性脊柱炎。认为免疫介导的炎性疾病(包括炎性关节炎)的发病机制涉及TNF和NF-κB信号传导途径(Tracey等人，Pharmacology&Therapeutics 2008，117，244-279)。已经显示DMF抑制TNF和炎性疾病，包括炎性关节炎，认为它们涉及TNF和NK-κB信号传导，，因此可以用于治疗炎性关节炎(Lowewe等人，J Immunology 2002，168，4781-4787)。
可以使用动物模型并且在临床试验中测定式(I)或式(II)的化合物治疗炎性关节炎的功效。
多发性硬化
多发性硬化(MS)是因对中枢神经系统的轴突髓鞘隔绝的自身免疫攻击导致的中枢神经系统的炎性自身免疫疾病。脱髓鞘导致传导中断和具有局部轴突破坏和不可逆神经元细胞死亡的严重性疾病。MS症状对于每个显示特定运动模式、判断和感觉障碍的个体患者而言是高度可变的。MS在病理学方面以脑且脊髓内多炎性病灶、脱髓鞘斑块、神经胶质增生和轴突病理学情况为典型，它们均促成神经失能的临床表现(例如，参见Wingerchuk，Lab Invest 2001，81，263-281；以及Virley，NeuroRx 2005，2(4)，638-649)。尽管突发MS的原因事件尚未得到完全理解，但是证据涉及免疫病因与环境因素以及特异性遗传倾向性。功能性的损伤、无能和障碍表现为瘫痪、感觉紊乱和octintive紊乱、痉挛状态、颤动、不协调和视觉缺陷，它们影响个体的生活质量。MS的临床过程可以随个体而不同，但是不变的是，该疾病可以分类为三种形式：复发-缓解性的、继发进行性的和原发进行 性的。
研究支持了富马酸酯类用于治疗MS的功效，它们目前正在进行II期临床试验(Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006，13，604-610；以及Wakkee和Thio，Current Opinion Investigational Drugs 2007，8(11)，955-962)。
在临床试验中评价MS治疗功效可以使用工具来实现，例如扩展型无能状态评分表和MS功能，以及磁共振成像病灶负载、生物标志物和自我报告的生活质量。已经证明可用于识别和验证潜在疗法的MS动物模型包括模拟MS的临床和病理学表现的实验性自身免疫/变应性脑脊髓炎(EAE)啮齿动物模型以及非人类灵长类动物EAE模型。
炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)
炎性肠病(IBD)是一组大肠(在一些情况中，小肠)的炎性病况，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病的特征在于炎症区域与正常内层区域彼此交互，可以影响从口到肛门的胃肠道的任一部分。主要的消化系统症状是腹痛、腹泻、便秘、呕吐、体重减少和/或体重增加。克罗恩病还可以引起皮疹、关节炎和眼睛的炎症。溃疡性结肠炎的特征在于大肠或结肠中的溃疡或开放疮。溃疡性结肠炎的主要症状一般是持续的腹泻伴有逐渐增加的混有血液。其他类型的肠内肠病包括胶原性结肠炎、淋巴细胞结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特结肠炎和不明确性结肠炎。
FAEs是NF-κB活化的抑制剂，因此可以用于治疗炎性疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎(Atreya等人，J Intern Med 2008，263(6)，59106)。
可以使用动物模型并且在临床试验中评价式(I)或式(II)的化合物治疗炎性肠病的功效。有用的炎性肠病的动物模型是已知的。
肠易激综合征
肠易激综合征是侵害大肠的紊乱，典型地特征在于腹痛或痉挛、胃气胀感、胃肠气胀、腹泻或便秘和/或粪便中有粘液。
可以使用动物模型并且在临床试验中评价式(I)或式(II)的化合物 治疗肠易激综合征的功效。有用的炎性肠病的动物模型是已知的。
哮喘
哮喘是可逆性的气道阻塞，其中气道偶尔收缩、发炎、并衬有过量的粘液。哮喘的症状包括呼吸困难、哮鸣、胸闷和咳嗽。哮喘发作可以由气载变应原、食物变应性、药物、吸入的刺激物、体育活动、呼吸道感染、心理应力、激素改变、冷天气或其他因素诱导。
作为NF-κB活化的抑制剂且如动物研究(Joshi等人，US2007/0027076)中所示，FAE可用于治疗肺疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病。
可以使用动物模型并且在临床试验中评价式(I)或式(II)的化合物治疗哮喘的功效。
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病(COPD)也称为慢性阻塞性气道疾病，是一组以气道中的气流的病理学限制(所述限制不是完全可逆的)为特征的疾病，并且包括例如慢性支气管炎、肺气肿、以及其他肺病例如石棉肺、尘肺和肺赘生物的病况(例如，参见Barnes，Pharmacological Reviews 2004，56(4)，515-548)。气流限制通常是进行性的并且涉及肺对有毒的粒子和气体的异常的炎性响应。COPD的特征在于持续数月或数年的呼吸急促，可能伴有哮鸣，以及有痰的持续咳嗽。COPD最经常由抽烟引起，尽管也有可能由其他气载刺激物例如煤粉、石棉、城市污染或溶剂引起。COPD包括伴有小气道纤维化和阻塞的慢性阻塞性细支气管炎，以及伴有空隙增大和肺实质破坏、肺弹性损失和小气道闭合的肺气肿。
可以使用慢性阻塞性肺病的动物模型并且在临床研究中评价给予式(I)或式(II)的至少一种化合物治疗慢性阻塞性肺病的功效。例如，已知慢性阻塞性肺病的鼠模型。
神经变性疾病
例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化的神经变性疾病特征在于进行性的功能障碍和神经元死亡。已经提出将 NF-κB抑制作为神经变性疾病的治疗靶(Camandola和Mattson，Expert Opin Ther Targets 2007，11(2)，123-32)。
帕金森病
帕金森病是一种神经系统的缓慢进展的变性病症，特征在于在肌肉静止时的颤动(静止震颤)、随意运动迟缓和肌紧张性提高(僵化)。在帕金森病中，基底神经节(例如，黑质)中的神经细胞退化，并从而减少多巴胺的产生以及在基底神经节中的神经细胞之间的接头数。结果，基底神经节不能像正常那样使肌肉运动流畅和调整姿势改变，导致震颤、不协调、以及运动延缓和减少(运动徐缓)(Blandini,等人，Mol.Neurobiol.1996，12，73-94)。
可以使用帕金森病的动物和人体模型并且在临床研究中评价式(I)或式(II)的化合物治疗帕金森病的功效。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种以脑组织变性为特征的精神机能的进行性损失，包括神经细胞的损失和衰老斑的进展和神经元纤维缠结。在阿尔茨海默病中，脑的多个部分退化，使神经细胞破坏且维持性神经元对神经递质的应答减少。脑组织中的异常由老年斑或神经炎斑组成，例如，包含被称为淀粉状蛋白的异常不溶性蛋白的死神经细胞的团和神经元纤维缠结、神经细胞中的不溶性蛋白质的扭曲的链。
可以使用阿尔茨海默病的动物和人体模型并且在临床研究中评价式(I)或式(II)的化合物治疗阿尔茨海默病的功效。
亨廷顿病
亨廷顿病是是一种常染色体支配性神经变性病症，其中在新纹状体和皮层中发生特定细胞死亡(Martin，N Engl J Med 1999，340，1970-80)。发作通常在生命的第四或第五个十年发生，平均存活为发病后的14到20年。亨廷顿病在全世界都是致命的，没有有效的治疗。症状包括特征性的运动障碍(亨廷顿舞蹈病)、认知功能障碍和精神病学症状。该疾病由一种突变引起，所述突变编码在蛋白质(亨廷顿蛋白)中的CAG编码的聚谷氨酰胺重复的异常膨胀。
可以使用亨廷顿病的动物和人体模型并且在临床研究中评价式(I)或式(II)的化合物治疗亨廷顿病的功效。
肌萎缩性侧索硬化
肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种进行性的神经变性病症，特征在于脑、脑干和脊髓中的运动神经元的进行性的和特异性的损失(Rowland和Schneider，N Engl J Med 2001，344，1688-1700)。ALS从虚弱开始，所述虚弱经常发生于手中以及较不经常发生在脚中并通常向上进展到胳膊或腿。虚弱随时间增加并且发展为以肌颤搐和绷紧为特征的痉挛状态，随后发生肌肉痉挛和可能的震颤。发作的平均年龄为55岁，临床发作之后的平均寿命预期是4年。唯一被确认的用于ALS的治疗是利鲁唑，其可以延长存活仅约三个月。
可以使用ALS的动物和人体模型并且在临床研究中评价式(I)或式(II)的化合物治疗ALS的功效。
其他
式(I)或式(II)的化合物可以用于治疗的其他疾病和病症包括风湿病、环形肉芽肿、狼疮、自身免疫性心炎、湿疹、肉瘤样病和自身免疫疾病，包括急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、贝切特病、乳糜泻病、Chagas病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、化脓性汗腺炎、川崎病、IgA神经病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、银屑病、牛皮癣性关节炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎，精神分裂症、硬皮病、斯耶格仑综合征、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎、白癫风、急性播散性脑脊髓炎、重症肌无力和韦格纳肉芽肿。
给药
式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物可以口服或者通过任何其他适当的途径给药，例如，输注或快速浓注、通过上皮或粘膜皮肤的内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。其他适合的给药途径包括，例如，皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、皮下给药、鼻内给药、硬膜外给药、经口给药、舌下给药、脑内给药、阴道内给药、透皮给药、直肠给药、吸入给药或局部给药。
给药可以是全身给药或局部给药。有多种递送系统是已知的，例如，包囊在可用于给予化合物和/或药物组合物的脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中等。
对于治疗患者的疾病有效的式(I)或式(II)的化合物的量部分取决于病况的性质，并且可以通过本领域中已知的标准临床技术来确定。另外，可以使用体外或体内试验来帮助确定最佳的剂量范围。给药的式(I)或式(II)的化合物的治疗有效量还可以取决于尤其是所治疗的受试者、受试者的体重、疾病的严重程度、给药方式和开具处方的临床医师的判断。
对于全身给药，最初可以从体外试验估算治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中制定剂量以实现有益的循环组合物浓度范围。还可以使用本领域中已知的技术从体内数据(例如，动物模型)估算最初的剂量。这种信息可用于更准确地确定人用剂量。本领域技术人员可以基于动物数据优化对人的给药。
剂量可以以单个剂型或以多个剂型给药。在使用多个剂型时，每个剂型内包含的化合物的量可以相同或不同。剂量所包含的式(I)或式(II)的化合物的量可以取决于给药途径以及患者的疾病是否通过急性给药、慢性给药或急性给药和慢性给药的联合而得到有效的治疗。
在一些实施方案中，所给药的剂量低于毒性剂量。本申请中所述的组合物的毒性可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学操作来确定，例如，确定LD₅₀(对种群的50％致命的剂量)或LD₁₀₀(对种群的100％致命的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数。 在一些实施方案中，化合物或其代谢产物可以表现出高的治疗指数。得自这些细胞培养试验和动物研究的数据可用于制定对于人用而言没有毒性的剂量范围。式(I)或式(II)的化合物的剂量可以包括有效剂量且表现出很少或没有毒性的、在例如血液、血浆或中枢神经系统中的一定循环浓度范围内。剂量可以在这个范围内有所变化，取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。在一些实施方案中，可以给予逐步增加的剂量。
联合疗法
本发明提供的方法另外包括除式(I)或式(II)的富马酸吗啉代烃基酯之外还给予一种或多种药学活性化合物。可以提供这类化合物来治疗与用式(I)或式(II)的化合物治疗的疾病相同或不同的疾病。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物可以与至少一种其他治疗剂联合使用。在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物与用于治疗涉及免疫过程、自身免疫过程和/或炎性过程的疾病和病况的另一种化合物一起对患者给药，所述疾病和病况包括：多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化等。在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物与另一种用于治疗多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病或肌萎缩性侧索硬化的化合物一起给予患者。
式(I)的化合物或式(II)和至少另一种治疗剂可以相加地起作用，或者在一些实施方案中，协同地起作用。可以将所述至少一种另外的治疗剂与式(I)或式(II)的化合物包含在同一剂型中，或者可以在单独的剂型中提供。本发明提供的方法可以进一步包括除了给予式(I)或式(II)的化合物之外，还给予对于治疗与式(I)或式(II)的化合物所治疗的疾病相同或不同的疾病有效的一种或多种治疗剂。本发明提供的方法包括式(I)或式(II)的化合物与一种或多种其他治疗剂的给药，条件是所述联合给药不抑制式(I)或式(II)的化合物或其任意药学活性代谢产物的治 疗功效和/或典型地不产生显著的和/或实质性的不利的联合作用。
在一些实施方案中，可以将包括式(I)或式(II)的化合物的剂型与另一种治疗剂同时给药，所述另一种治疗剂可能是同一剂型的一部分，或是与包括式(I)或式(II)的化合物的剂型不同的剂型。式(I)或式(II)的化合物可以在另一种治疗剂的给药之前或之后给药。在一些实施方案中，联合疗法可以包括交替给予式(I)或式(II)的化合物以及给予另一种治疗剂，例如，用以使与特定药物有关的药物副作用最小化。在将式(I)或式(II)的化合物与潜在地可能产生药物副作用(包括，例如，毒性)的另一种治疗剂同时给药时，所述另一种治疗剂可以有利地以降到低于引起不利的药物反应的阈值的剂量给药。
在一些实施方案中，可以将包括式(I)或式(II)的化合物的剂型与一种或多种物质一起给药，以提高、调节和/或控制式(I)或式(II)的化合物的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效力、稳定性等。例如，为了提高式(I)或式(II)的化合物的治疗功效，可以将式(I)或式(II)的化合物与一种或多种活化剂共同给药或者包括共同给药的剂型可以包括一种或多种活化剂，以增强式(I)或式(II)的化合物从胃肠道的吸收或到系统循环的扩散，或抑制式(I)或式(II)的化合物在患者血液中的降解。在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物与具有增强式(I)或式(II)的化合物的治疗功效的药理学作用的活化剂共同给药。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗银屑病有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗银屑病。可用于治疗银屑病的药物包括，例如，类固醇，例如氟氢缩松、醋酸氟轻松、阿氯米松、安西奈德、地奈德、氯氟舒松、曲安西龙、氯倍他索、氯可托龙、莫米松、去羟米松和卤倍他索(halobetasol)；抗风湿病药，例如依那西普、英利昔单抗(infiximab)和阿达木单抗；免疫抑制剂例如环孢菌素、来法塞和依法珠单抗；补骨脂素类例如甲氧沙林；以及其他，例如卡泊三烯、甲氨蝶呤、氢化可的松、普莫卡因、阿维A、倍他米松/卡泊三烯、他佐罗汀(tazaraotene)、苯佐卡因/吡拉明/氧化锌和乌司奴单抗。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与给予已知或被认为对于治疗炎性关节炎例如类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药患者以用于治疗炎性关节炎，例如类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎。
可用于治疗类风湿性关节炎的药物包括，例如，非甾体抗炎药，例如布洛芬、酮洛芬、水杨酸酯、双氯芬酸、萘丁美酮、萘普生、美洛昔康、舒林酸、氟比洛芬、吲哚美辛、托美丁、吡罗昔康、非诺洛芬、奥沙普秦和依托度酸；抗风湿剂，例如依那西普(entanercept)、阿达木单抗，英夫利昔单抗、羟氯喹、来氟米特、硫唑嘌呤、青霉胺、甲氨蝶呤、阿那白滞素、金诺芬、利妥昔单抗、金硫葡糖、托珠单抗和戈利木单抗；COX-2抑制剂例如塞来考昔和伐地昔布(vadecoxib)；皮质类固醇例如曲安西龙；糖皮质激素类例如甲泼尼龙和泼尼松；以及其他，例如柳氮磺吡啶。
可用于治疗儿童类风湿性关节炎的药物包括，例如，阿达木单抗、阿巴他塞和英夫利昔单抗。
可用于治疗牛皮癣性关节炎的药物包括，例如，依那西普、阿达木单抗、曲安西龙、可的松、英夫利昔单抗和戈利木单抗。
可用于治疗强直性脊柱炎的药物包括，例如，阿达木单抗、塞来考昔、双氯芬酸、依那西普、戈利木单抗、吲哚美辛、英夫利昔单抗、萘普生(naptoxen)、奥沙拉秦、水杨酸酯、舒林酸(sulfindac)和曲安西龙。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗牛皮癣性关节炎是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗牛皮癣性关节炎。可用于治疗牛皮癣性关节炎的药物包括，例如，依那西普、阿达木单抗、曲安西龙、可的松、英夫利昔单抗和戈利木单抗。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药 物组合物与已知或被认为对于治疗狼疮是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗自身免疫疾病例如狼疮。可用于治疗狼疮的药物包括，例如，羟氯喹、曲安西龙、水杨酸酯、硫唑嘌呤和阿贝莫司。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗多发性硬化有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗多发性硬化。可用于治疗多发性硬化的药物包括，例如，干扰素β-1a、干扰素β-1b、格拉默、莫达非尼、硫唑嘌呤、泼尼松龙、麦考酚酸吗乙酯、米托蒽醌和那他珠单抗。可用于治疗MS的药物的其他实例包括皮质类固醇，例如甲泼尼龙；IFN-β例如IFN-β1a和IFN-β1b；格拉默醋酸盐；结合于最新的抗原-4(VLA-4)整联蛋白的单克隆抗体，例如那他珠他单抗；免疫调节剂，例如FTY 720神经鞘氨醇-1磷酸调节剂和COX-2抑制剂，例如BW755c、吡罗昔康和菲尼酮；以及神经保护治疗，包括谷氨酸兴奋毒性和iNOS的抑制剂、自由基清除剂和阳离子通道阻断剂；美金刚；AMPA拮抗剂，例如托吡酯；以及甘氨酸-位点NMDA拮抗剂。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗炎性肠病有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗炎性肠病。可用于治疗炎性肠病的药物包括包括，例如，色甘酸钠和巯嘌呤；且更具体地用于治疗克罗恩病的药物包括赛妥珠单抗(certolizumab)、布地奈德、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、甲硝唑、阿达木单抗、巯嘌呤、英夫利昔单抗、美沙拉秦和那他珠单抗；且用于治疗溃疡性结肠炎的药物包括巴柳氮、英夫利昔单抗、硫唑嘌呤、美沙拉秦和环孢菌素。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与已知或被认为对于治疗肠易激综合征有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗肠易激综合征。可用于治疗肠易激综合征的药物包括，例如，嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)、dicylmine、阿托品、莨菪碱、苯巴比妥、东莨菪碱、文拉法辛、 chloridazepoxide、环奎二苯酯、阿洛司琼、蚤草、考来烯胺、利福昔明和替加色罗。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知或被认为对于治疗哮喘(或者，在某些实施方案中，与哮喘有关的疾病、病症或病况)有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗哮喘。可用于治疗哮喘的药物的实例包括，例如，沙丁胺醇、氨茶碱、倍氯米松、比托特罗、布地奈德、色甘酸钠、麻黄碱、肾上腺素、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、氢化可的松、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、吡布特罗、奥西那林、消旋肾上腺素、奥马珠单抗、茶碱胆碱、莫美他松(mometusone)、孟鲁司特、奈多罗米、胆茶碱、吡布特罗、沙美特罗、特布他林、茶碱、曲安西龙、扎鲁司特和齐留通。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知或被认为对于治疗慢性阻塞性肺病有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗慢性阻塞性肺病。可用于治疗慢性阻塞性肺病的药物的实例包括，例如，沙丁胺醇、阿福特罗、阿奇霉素、比托特罗、肾上腺素、氟替卡松、福莫特罗、异丙托铵、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇(levabuterol)、奥西那林、吡布特罗、消旋肾上腺素、沙美特罗和替沃托品(tiotropium)。可用于治疗慢性阻塞性肺病的药物另外包括，例如，支气管扩张剂，例如β2激动剂，例如沙丁胺醇、班布特罗、克仑特罗、非诺特罗和福莫特罗；M3抗毒蕈碱药，例如异丙托铵；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特；克米罗，例如色甘酸盐和奈多罗米；黄嘌呤类，例如茶碱；皮质类固醇，例如倍氯米松、莫米松和氟替卡松；以及TNF拮抗剂，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。用于慢性阻塞性肺病的其他治疗包括氧疗法和肺疾病康复。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗血管生成是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗血管生成。可用于治疗血管生成的药物包括，例 如，血管他丁、内皮他丁、vitaxin、贝伐珠单抗、沙利度胺、巴马司他、马立马司他、羧胺三唑(carboxyamidotraizole)、TNP-470、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、舒拉明、SU5416、凝血酶敏感蛋白、VEGFR、阻抑血管生成的甾体类、衍生自软骨的血管生成抑制因子、基质金属蛋白酶抑制剂、2-甲氧基雌二醇、替可加兰(tecogalan)、凝血酶敏感蛋白、催乳素、α_Vβ₃抑制剂和利诺胺。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗移植排斥是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗移植排斥。可用于治疗移植排斥的药物包括包括，例如，钙神经素抑制剂例如环孢菌素和他克莫司；mTOR抑制剂例如西罗莫司和依维莫司；抗增殖剂，例如硫唑嘌呤和麦考酚酸；单克隆抗-IL2Rα受体抗体，包括巴利昔单抗和达克珠单抗；以及多克隆抗-T-细胞抗体，包括抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗移植排斥是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗移植排斥。可用于移植排斥的药物的实例包括，例如，皮质类固醇例如地塞米松、泼尼松龙和泼尼松；球蛋白类，例如抗淋巴细胞球蛋白和抗胸腺细胞球蛋白；大环内酯免疫抑制剂，例如西罗莫司、他克莫司和依维莫司；有丝分裂抑制剂，例如硫唑嘌呤(azathiprine)、环磷酰胺(cylophosphamide)和甲氨蝶呤；单克隆抗体，例如巴利昔单抗、达克珠单抗、英夫利昔单抗、莫罗单抗(muromonoab)；真菌代谢产物，例如环孢菌素；以及其他，例如格拉默和麦考酚酯。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知和被认为对于治疗心功能不全是有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗心功能不全。可用于治疗心功能不全的药物包括抗张力蛋白调节剂；利尿药，例如呋塞米、布美他尼(bumetanie)、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、螺内酯、依普利酮；β阻断剂，例如比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔(metroprolol)；增强收缩力药，例如地 高辛、米力农和多巴酚丁胺；选择性的血管扩张剂，例如硝酸异山梨酯/肼屈嗪；醛甾酮受体拮抗体；重组的神经内分泌激素，例如奈西立肽；以及血管加压素受体拮抗剂,例如托伐坦和考尼伐坦。
在一些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的化合物及其药物组合物与已知或被认为对于治疗线粒体性疾病(例如，神经变性疾病)有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药用于治疗线粒体性疾病(例如，神经变性疾病)。在一些实施方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
可用于治疗帕金森病的治疗剂包括，例如，多巴胺前体，如左旋多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、培高莱、普拉克索和罗匹尼罗；MAO-B抑制剂，例如司来吉兰；抗胆碱能药，例如苯扎托品、苯海索；三环抗抑郁剂，例如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林、金刚烷胺和曲米帕明；一些抗阻胺药，例如苯海拉明；抗病毒药物，例如金刚烷胺；以及β-阻断剂例如普萘洛尔。
可用于治疗阿尔茨海默病的药物包括包括，例如，屈洛昔芬(roloxifene)、维生素E、多奈哌齐、他克林、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚。
可用于治疗亨廷顿病的症状的药物包括，例如，抗精神病药，例如氟哌啶醇、氯丙嗪和用于控制幻觉、错觉和剧烈爆发的奥氮平；抗抑郁药，例如氟西汀、舍曲林和用于控制抑郁症和强迫症的去甲替林；镇静剂，例如苯二氮卓类、帕罗西汀、文拉法辛和用于控制焦虑症和舞蹈病的β-阻断剂；情绪稳定剂，例如锂、丙戊酸盐和用于控制躁狂和双相性精神障碍的卡马西平；以及控制张力障碍和颌咬紧的肉毒毒素。可用于治疗亨廷顿病的症状的药物另外包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明(fluvosamine)；去甲肾上腺素；5-羟色胺再摄取抑制剂(NSRI)，例如文拉法辛和度洛西汀；苯二氮卓类，例如氯硝西泮、阿普唑仑、地西泮和劳拉西泮；三环抗抑郁剂，例如阿米替林、 去甲替林和丙米嗪；非典型的抗抑郁药，例如用于治疗焦虑症和抑郁症的症状的丁螺环酮、安非他酮和米氮平；用于治疗冷漠症状的阿托西汀、右旋苯异丙胺和莫达非尼；用于治疗舞蹈病症状的金刚烷胺、美金刚和丁苯那嗪；用于治疗认知症状的西酞普兰、阿托西汀、美金刚、利凡斯的明和多奈哌齐；用于治疗失眠的劳拉西泮和曲唑酮；用于治疗兴奋性症状的丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪；SSRI抗抑郁药，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和氟伏沙明；NSRI抗抑郁药，例如文拉法辛；以及其他类，例如用于治疗强迫性障碍症状的米氮平、氯米帕明、拉莫三嗪、加巴喷丁、丙戊酸盐、卡马西平、奥氮平、利培酮和喹硫平；源于治疗精神病的氟哌啶醇、喹硫平、氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑；以及用于治疗僵化的普拉克索、左旋多巴和金刚烷胺。
可用于治疗ALS的药物包括，例如，利鲁唑。具有治疗ALS的潜在用途的其他药物包括，例如，美金刚、他莫昔芬、沙利度胺、头孢曲松、苯基丁酸钠、塞来考昔、格拉默醋酸盐、丁螺环酮(busipirone)、肌酸、米诺环素、辅酶Q10、氧雄龙、IGF-1、托吡酯、扎利罗登和英地纲韦。例如巴氯芬和地西泮的药物可用于治疗与ALS有关的痉挛状态。
在一些实施方案中，可以将式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物与已知或被认为对于抑制TNF功能有效的疗法或另一种治疗剂联合对患者给药。
已知抑制TNF功能的药物的实例包括，例如，英利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(goliimumab)、己酮可可碱、丙脒腙(quanylhydrozone)、沙利度胺；类黄酮，如柚皮素(narigenin)、白藜芦醇(resveratol)和斛皮素(quecetin)；生物碱，例如石蒜碱；萜烯，例如刺五加酸(acanthoic acid)；脂肪酸，例如13-HOA，和维A酸类，例如视黄酸。
实施例
以下实施例详细描述式(I)或式(II)的富马酸吗啉代烃基酯的合成、式(I)或式(II)化合物的性质和式(I)或式(II)化合物的用途。对于本领域技术人员来说明显的是，可以在不脱离本发明的范围的情况下实施对材料和方法二者的许多改进。
一般性实验方案
购自商业供应商的所有试剂和溶剂都是在未经进一步纯化或处理操作的情况下使用的。
在装备有自动进样器和数据处理软件的Varian AS 400NMR波谱仪上记录质子NMR(400MHz)谱和碳NMR谱(125MHz)。除非另有说明，否则CDCl₃(99.8％D)、DMSO-d⁶(99.9％D)或MeOH-d⁴(99.8+％D)和乙腈-d³用作溶剂。将CHCl₃、DMSO-d⁵或MeOH-d³溶剂信号用于各个谱图的校准。使用Whatman，Schleicher&Schuell TLC和MK6F硅胶板(2.5×7.5cm，250μm层厚)进行分析性薄层色谱法(TLC)。使用Stanford Research Systems(SRS)Optimelt Automated Melting Point System，S/N 78047在玻璃毛细管中记录熔点。在装备有Waters Micromass QZ质谱仪、Waters 996光电二极管探测器和Merck Chromolith UM2072-027或Phenomenex Luna C-18分析柱的Waters 2790分离模块上进行分析性LC/MS。使用装备有Waters 600控制器/ZMD Micromass光谱仪、Waters 2996光二极管矩阵检测器、Waters 2700Sample Manager的装置进行最终化合物的质量指引的制备性HPLC纯化。在分析性和制备性HPLC实验中，将包含0.05％甲酸的乙腈/水梯度用作洗脱剂。通过在减压下，室温，使用装备有高真空泵的歧管冷冻干燥器，例如Heto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4或VIRTIS Freezemobile 25ES初级冻干(冷冻干燥)冷冻的溶液进行化合物从含水溶剂混合物(例如，乙腈/水/0.05％甲酸)的分离。当分离的化合物具有可电离官能团例如氨基或羧酸时，在稍过量的一摩尔(1M)盐酸的存在下进行冷冻干燥，得到作为相应盐酸盐(HCl-盐)或相应的 质子化游离羧酸形式的纯化的化合物。当分离的化合物具有可电离的官能团例如羧酸时，在等摩尔量的碳酸氢钠(NaHCO₃)的存在下进行冷冻干燥，得到作为相应钠盐(Na盐)的纯化的化合物。任选地，经过分离的物质进一步通过急骤硅胶柱色谱法纯化，任选地利用Biotage预装配的硅胶筒。使用适合的有机溶剂例如乙酸乙酯(EtOAc)、己烷(Hxn)、正庚烷(Hptn)或其混合物和/或梯度作为洗脱剂，以在溶剂蒸发之后得到作为无色的粘稠的油状物或固体形式的目标化合物。使用得自ChemInnovation Software，Inc.，San Diego，USA)的Chemistry 4-D Draw Pro Version 7.01c(Draw Chemical Structures In telligently1993-2002)生成化学名称。
不可商购的原料由可商购的原料并通过采用本领域中众所周知的方法合成。
一般方法A
富马酸一烃基酯对1-卤代烃基吗啉衍生物的亲核取代
将(2E)-3-(烷氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢烃基酯)、(2E)-3-(叔丁氧基羰基)丙-2-烯酸(富马酸氢叔丁酯)或富马酸(FA)(1.0当量)溶于5-10mL/3.0mmol的惰性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、甲苯或其混合物。向溶液中加入0.8到1.2当量的适当无机碱例如碳酸氢铯(CsHCO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)或碳酸钾(K₂CO₃)。或者，可以使用0.8到1.2当量的银盐，如氧化银(I)(Ag₂O)或碳酸银(I)(Ag₂CO₃)；有机仲碱或叔碱例如二环己胺(DCHA)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、氢氧化四丁铵(TBAOH)、脒；或基于胍的碱，例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。也可以预先形成富马酸一烃基酯的相应碱金属盐、银盐、二-、三-和四-烃基铵、脒盐或胍盐。将溶液在室温搅拌10-60min，随后加入0.8-1.2当量的适当官能化的1-卤代烃基吗啉。将反应混合物在40到100℃的温度搅拌 过夜。在冷却到室温之后，可以任选地将不溶物质滤掉并将反应混合物用水和适合的有机溶剂例如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚(Et₂O)、乙酸乙酯(EtOAc)或其混合物稀释。在相分离之后，水相用相同的溶剂提取几次。合并的有机提取物用水、盐水洗涤并用无水硫酸镁(MgSO₄)干燥。在过滤之后，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂。如果需要，粗的反应产物进一步通过公知的纯化技术，例如硅胶急骤柱色谱法(即，Biotage)、质量指引的反相制备性HPLC/冷冻干燥、沉淀或结晶进行纯化。
一般方法B1
用脱水试剂活化羧酸衍生物用于胺解或醇解
使富马酸一烃基酯(1.0当量)在约0℃(冰浴)到室温的温度与1.0-1.5当量的碳二亚胺脱水剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC，EDC)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)在惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)(约3mL/mmol)中反应。在约0℃到室温的温度加入溶解于相同溶剂(并且任选地在催化量或化学计量量的4-(N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下)中的1.0-1.5当量的1-羟基烃基吗啉。当所述胺为盐的形式时，可以在偶联步骤之前加入等摩尔量的有机叔碱例如三乙胺(TEA)，或二异丙基乙胺(DIEA)来游离所述胺碱。将反应混合物在室温搅拌4到12小时。任选地，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂并将残余物用适合的萃取溶剂例如乙醚(Et₂O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他溶剂稀释。可以采用在方法A中所述用于产物分离和纯化的方法。
一般方法B2
用氯化剂活化羧酸衍生物和胺解
使富马酸一烃基酯(1.0当量)在约0℃(冰浴)的温度下在催化量的 N,N-二甲基甲酰胺的存在下在大约3mL/mmol的无水二氯甲烷(DCM)中与草酰氯(1.0-1.5当量)反应1-3小时。使用旋转蒸发器减压除去溶剂并将粗物质溶解于无水二氯甲烷(DCM)中(约3mL/mmol)。在约0℃(冰浴)，任选地在催化量的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下滴加含1.0-1.5当量的1-羟基烃基吗啉的无水的二氯甲烷(DCM)，约3mL/mmol。当1-羟基烃基吗啉为盐的形式时，可以在偶联步骤之前加入等摩尔量的碱例如三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIEA)或其他碱。将反应搅拌过夜同时温热到室温，任选地用旋转蒸发器减压除去溶剂并然后用适合的萃取溶剂例如乙醚(Et₂O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他溶剂稀释。可以采用在方法A中所述用于产物分离和纯化的方法。
一般方法C
富马酸一酯类的制备
吗啉-4-基烃基-1-醇与富马酸的偶联反应

将富马酸(1.0eq.)溶于惰性溶剂，例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)(约3mL/mmol)，用1.0-1.5eq.的碳二亚胺脱水剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDAC，EDC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-二环己基-碳二亚胺(DCC)在约0℃(冰浴)至室温的温度下处理该溶液。然后使该混合物与适当官能化的吗啉-4-基烃基-1-醇(1.0-1.5eq.)在相同溶剂中的溶液反应。任选地，在约0℃至室温的温度下向该混合物中加入催化量或化学计算量的4-(N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。当胺为盐的形式时，可以在偶联步骤之前加入等摩尔量的有机叔碱例如三乙胺(TEA)，或二异丙基乙胺(DIEA)来游离所述 胺碱。将反应混合物在室温搅拌4到12小时。任选地，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂并将残余物用适合的萃取溶剂例如乙醚(Et₂O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他溶剂稀释。向该反应混合物中加入水，用1N盐酸将水相酸化至水相pH达到pH～2。在相分离后，用相同溶剂将水相萃取几次。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁(MgSO₄)干燥。过滤后，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂。如果需要，通过众所周知的纯化技术，例如硅胶急骤柱色谱法(即，Biotage)、质量指引的反相制备性HPLC/冷冻干燥、沉淀或结晶进一步纯化粗反应产物，得到纯的期望的产物。
一般方法D
双酯类的制备
吗啉-4-基烃基-1-醇与富马酸的偶联反应

将富马酸(1.0eq.)溶于惰性溶剂，例如二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA，DMAc)(约3mL/mmol)，使该溶液与2.0-2.5eq.的碳二亚胺脱水剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDAC，EDC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-二环己基-碳二亚胺(DCC)在约0℃(冰浴)到室温的温度下反应。在约0℃到室温的温度下，向上述混合物中加入适当官能化的吗啉-4-基烃基-1-醇(2.0-2.5eq.)在相同溶剂中的溶液和任选地，催化或化学计算量的4-(N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。当胺为盐的形式时，可以在偶联步骤之前加入等摩尔量的有机叔碱例如三乙胺(TEA)，或二异丙基乙胺(DIEA)来游离所述胺碱。然后将反应混合物在室温搅拌4到12小时或直到反应进行完成为止(TLC或 HPLC)。使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂并将残余物用适合的萃取溶剂例如乙醚(Et₂O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)或其他溶剂稀释。向在相分离后，用相同溶剂将水相萃取几次。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁(MgSO₄)干燥。过滤后，使用旋转蒸发器减压除去有机溶剂。如果需要，通过众所周知的纯化技术，例如硅胶急骤柱色谱法(即，Biotage)、质量指引的反相制备性HPLC/冷冻干燥、沉淀或结晶进一步纯化粗反应产物，得到纯的期望的双酯。
实施例1
甲基(2-吗啉代乙基)富马酸酯
(甲基2-吗啉-4-基乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)(1)

按照一般方法A，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(47.75g，0.25mol)在200mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸氢甲基酯(MHF)(26g，0.2mol)。向活化的羧酸中加入2-吗啉-4-基乙基-1-醇(26.2g，0.2mol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1g，0.008mol)。合成后，分离38g(81％收率)标题化合物，为粘性油状物。
¹H ΝMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.88(m，2H)，4.35-4.33(m，2H)，3.82(s，3H)，3.72-3.70(m，4H)，2.699-2.68(m，2H)，2.67-2.51(m，4H)，MS(ESI)：m/z 245.11(M+H)⁺。
实施例2
甲基(2-吗啉代乙基)富马酸酯HCl盐
(甲基2-吗啉-4-基乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯HCl盐)(2)

按照一般方法B，将甲基2-吗啉-4-基乙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯(38g，0.156mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)。将得到的澄清反应混合物冷却至0℃(冰浴)。在30分钟期限内缓慢地加入1.1当量的盐酸的二烷溶液(4M)。在此过程中，产物开始沉淀/结晶出灰白色固体。通过过滤分离固体产物，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤滤饼。在40℃真空烘箱干燥滤饼，得到38g(82.5％收率)的标题化合物，为白色固体。
¹H ΝMR(MeOH-D₃，400MHz)：δ6.93(m，2H)，4.61-4.58(m，2H)，3.95-3.89(宽峰m，4H)，3.81(s，3H)，3.57-3.55(m，2H)，3.31-3.29(m，4H)，MS(ESI)：m/z 245.11(M+H)⁺。熔点：214.3℃。
实施例3
甲基(3-吗啉代丙基)富马酸酯
(甲基3-吗啉-4-基丙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)(3)

按照一般方法A，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(15.28g，0.08mol)在200mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸氢甲基酯(MHF)(8.9g，0.068mol)。向活化的羧酸中加入3-吗啉-4-基丙基-1-醇(10g，0.068mol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(500mg，0.004mol)。合成后，得到9g(50.8％收率)的标题化合物，为粘性油状物。
¹H ΝMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.87-6.86(m，2H)，4.28-4.26(m，2H)，3.82(s，3H)，3.72-3.70(m，4H)，2.44(m，4H)，1.89-1.86(m，2H)，1.63(m，2H)，MS(ESI)：m/z 259.13(M+H)⁺。
实施例4
甲基(3-吗啉代丙基)富马酸酯HCl盐
(甲基3-吗啉-4-基丙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯HCl盐)(4)

按照一般方法B，将甲基3-吗啉-4-基丙基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯(9g，0.035mol)溶于甲基叔丁基醚(50mL)。将得到的澄清反应混合物冷却至0℃(冰浴)。在30分钟期限内缓慢地加入1.2当量的盐酸的二烷溶液(4M)。在此过程中，产物开始沉淀/结晶出灰白色固体。通过过滤分离固体产物，用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤滤饼。在40℃真空烘箱干燥滤饼，得到10g(98.0％收率)的标题化合物，为白色固体。
¹H ΝMR(MeOH-D₃，400MHz)：δ6.88-6.88(m，2H)，4.34-4.31(m，2H)，3.95-3.89(宽峰m，4H)，3.82(s，3H)，3.30-3.27(m，6H)，3.31-3.29(m，2H)，MS(ESI)：m/z 259.13(M+H)⁺。熔点：185.2℃。
实施例5
甲基(4-吗啉代丁基)富马酸酯
(甲基4-吗啉-4-基丁基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)(5)

按照一般方法A，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(47.75g，0.25mol)在200mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸氢甲基酯(MHF)(26g，0.2mol)。向活化的羧酸中加入4-吗啉-4-基丁基-1-醇(31.8g，0.2mol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1g，0.008mol)。后处理和分离后，得到45g(83.3％收率)的标题化 合物，为粘性油状物。
¹H ΝMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.86-6.86(m，2H)，4.24-4.21(m，2H)，3.81(s，3H)，3.71-3.69(m，4H)，2.43-2.34(m，6H)，1.74-1.69(m，2H)，1.60-1.56(m，2H)，MS(ESI)：m/z 272.14(M+H)⁺。
实施例6
甲基(4-吗啉代丁基)富马酸酯HCl盐
(甲基4-吗啉-4-基丁基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯HCl盐)(6)

按照一般方法B，将甲基4-吗啉-4-基丁基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯(45g，0.166mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)。将得到的澄清反应混合物冷却至0℃(冰浴)。在30分钟期限内缓慢地加入1.0当量的盐酸的二烷溶液(4M)。在此过程中，产物开始沉淀/结晶出灰白色固体。通过过滤分离固体产物，用甲基叔丁基醚(200mL)洗涤滤饼。在40℃真空烘箱干燥滤饼，得到38g(65.0％收率)的标题化合物，为白色固体。
¹H ΝMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.90-6.82(m，2H)，4.34-4.24(m，4H)，4.01-3.97(m，2H)，3.82(s，3H)，3.48-3.45(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，3.00-2.84(m，2H)，2.09-1.81(m，2H)，1.79-1.77(m，2H)MS(ESI)：m/z 272.14(M+H)⁺。熔点：145.5℃。
实施例7
甲基(5-吗啉代戊基)富马酸酯
(甲基5-吗啉-4-基戊基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)(7)

按照一般方法A，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(22.9g，0.12mol)在50mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸氢甲基酯(MHF)(13.0g，0.1mol)。向活化的羧酸中加入5-吗啉-4-基戊基-1-醇(17.3g，0.1mol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(100mg)。后处理和分离后，得到11g(28.5％收率)的标题化合物，为粘性油状物。
¹H ΝMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.86(m，2H)，4.24-4.21(m，2H)，3.81(s，3H)，3.71-3.69(m，4H)，2.43-2.34(m，6H)，1.74-1.69(m，2H)，1.60.1.56(m，4H)，MS(ESI)：m/z 287.16(M+H)⁺。
实施例8
甲基(5-吗啉代戊基)富马酸酯HCl盐
(甲基5-吗啉-4-基戊基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯HCl盐)(8)

按照一般方法B，将甲基5-吗啉-4-基戊基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯(11g，0.0385mol)溶于甲基叔丁基醚(100mL)。将得到的澄清反应混合物冷却至0℃(冰浴)。在30分钟期限内缓慢地加入1.2当量的盐酸的二烷溶液(4M)。在此过程中，产物开始沉淀/结晶出灰白色固体。通过过滤分离固体产物，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤滤饼。在40℃真空烘箱干燥滤饼，得到10g(81.3％收率)的标题化合物，为白色固体。
¹H ΝMR(MeOH-D₃，400MHz)：δ6.82～6.81(m，2H)，4.26-4.22(m，2H)，4.08-4.03(宽峰m，2H)，3.79(s，3H)，3.50-3.31(宽峰m，2H)，3.30-3.29(m，2H)，3.18-3.14(m，4H)，1.85-1.74(m，4H)，1.52-1.45(m.2H)，MS(ESI)：m/z 287.16.13(M+H)⁺。熔点：150.0℃。
实施例9
甲基(6-吗啉代己基)富马酸酯
(甲基6-吗啉-4-基己基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)(9)

按照一般方法A，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.82g，20.0mmol)在25mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸氢甲基酯(MHF)(2.0g，15.3mmol)。向活化的羧酸中加入6-吗啉-4-基己基-1-醇(3g，16.0mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(100mg)。后处理和分离后，得到3g(62.6％收率)的标题化合物，为粘性油状物。
¹H ΝMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.86(m，2H)，4.24-4.21(m，2H)，3.81(s，3H)，3.71-3.69(m，4H)，2.43-2.34(m，6H)，1.74-1.69(m，4H)，1.60.1.56(m，4H)，MS(ESI)：m/z 301.18(M+H)⁺。
实施例10
甲基(6-吗啉代己基)富马酸酯HCl盐
(甲基6-吗啉-4-基己基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯HCl盐)(10)

按照一般方法B，将甲基6-吗啉-4-基己基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯(3g，10mmol)溶于甲基叔丁基醚(25mL)。将得到的澄清反应混合物冷却至0℃(冰浴)。在30分钟期限内缓慢地加入1.2当量的盐酸的二烷溶液(4M)。在此过程中，产物开始沉淀/结晶出灰白色固体。通过过滤分离固体产物，用甲基叔丁基醚(25mL)洗涤滤饼。在40℃真空 烘箱干燥滤饼，得到3g(93.75％收率)的标题化合物，为白色固体。
¹H ΝMR(MeOH-D₃，400MHz)：δ6.82～6.81(m，2H)，4.24-4.20(m，2H)，4.23-4.08(宽峰m，2H)，3.79(s，3H)，3.55-3.45(宽峰m，2H)，3.31-3.29(m，2H)，3.17-3.12(m，4H)，1.77-1.72(m，4H)，1.47-1.45(m.4H)，MS(ESI)：m/z 301.18(M+H)⁺。熔点：104.1℃。
实施例11
乙基(2-吗啉代乙基)富马酸酯(11)

按照实施例1的方法并且用富马酸氢乙酯替代富马酸氢甲酯，得到标题化合物(11)。游离碱与HCl的二烷溶液反应并且按照实施例2的方法得到相应的HCl盐。
实施例12
丙基(2-吗啉代乙基)富马酸酯(13)

按照实施例1的方法并且用富马酸氢丙酯替代富马酸氢甲酯，得到标题化合物(13)。游离碱与HCl的二烷溶液反应并且按照实施例2的方法得到相应的HCl盐。
实施例13
丁基(2-吗啉代乙基)富马酸酯(15)

按照实施例1的方法并且用富马酸氢丙酯替代富马酸氢甲酯，得到标题化合物(15)。游离碱与HCl的二烷溶液反应并且按照实施例2的方法得到相应的HCl盐。
实施例14
戊基(2-吗啉代乙基)富马酸酯(17)

按照实施例1的方法并且用富马酸氢戊酯替代富马酸氢甲酯，得到标题化合物(17)。游离碱与HCl的二烷溶液反应并且按照实施例2的方法得到相应的HCl盐。
实施例15
(4-吗啉代丁基)富马酸酯(39)

按照一般方法C，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(47.75g，0.25mol)在200mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸氢叔丁酯(MHF)(0.2mol)。向活化的羧酸中加入4-吗啉-4-基丁基-1-醇(31.8g，0.2mol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1g，0.008mol)。后处理和分离后，使粗物质与50％vol-％的三氟乙酸的DCM溶液反应。通过质量指引的反相制备性HPLC纯化游离酸，得到标题化合物(40)。
实施例16
富马酸(5-吗啉代戊基)酯(40)

按照实施例15的方法并且用5-吗啉-4-基戊基-1-醇替代4-吗啉-4-基丁基-1-醇得到标题化合物(40)。
实施例17
甲基(6-吗啉代己基)富马酸酯
(甲基6-吗啉-4-基己基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯)(9)

按照实施例15的方法并且用6-吗啉-4-基己基-1-醇替代4-吗啉-4-基丁基-1-醇得到标题化合物(41)。
实施例18
富马酸双(3-吗啉代丙基)酯(42)

按照一般方法D，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.25mol)在200mL二氯甲烷(DCM)中在约0℃活化富马酸(0.2mol)。向活化的羧酸中加入3-吗啉-4-基丙基-1-醇(0.2mol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1g，0.008mol)。后处理和分离后，通过质量指引的反相制备性HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(42)。
实施例19
富马酸(4-吗啉代丁基)酯(43)

按照实施例18的方法并且用5-吗啉-4-基丁基-1-醇替代3-吗啉-4-基丙基-1-醇得到标题化合物(43)。
实施例20
富马酸(5-吗啉代戊基)酯(44)

按照实施例18的方法并且用5-吗啉-4-基戊基-1-醇替代3-吗啉-4-基丙基-1-醇得到标题化合物(44)。
实施例21
富马酸(5-吗啉代戊基)酯(45)

按照实施例18的方法并且用6-吗啉-4-基己基-1-醇替代3-吗啉-4-基丙基-1-醇得到标题化合物(45)。
提供本申请中所述的合成和生物学实施例是为了举例说明本申请中提供的化合物、药物组合物和方法，但不应被以任何方式解释为限制它们的范围。在实施例中，所有温度均按摄氏度计(除非另有指示)。可以按照本申请中提供的方法制备的化合物与其生物学和PK数据如下表中所示。按照如上所述的方法进行这些有代表性的化合物的合成。
本发明提供的典型化合物
根据本申请中所述的合成方法已经制备或可以制备下列化合物。
表1：本发明的典型化合物





描述1
体外测定富马酸吗啉代烃基酯稳定性的方法
本发明的一些富马酸吗啉代烃基酯自身可能具有药理学活性，也可能没有药理学活性，并且在体内被代谢而产生具有药理学活性的代谢产物。对于前体药物而言，所述前体药物在体循环中时保持完好(即，未裂解)，在靶组织内被裂解(即，释放母体药物)是所希望的。或者，所述前体药物在胃肠道内时保持完好(即，未裂解)，在从胃肠腔被吸收或摄取后例如在衬在胃肠腔内的肠细胞内或在血液中裂解(即，释放母体药物)是所希望的。对于具有药理学活性的化合物，该化合物在胃肠道中保持完整是期望的。
有用的稳定性水平至少能够部分地由所述前体药物或活性化合物的机理和药物动力学来确定。通常，在胰酶制剂或结肠洗涤测定液中更稳定且在大鼠血浆、人血浆、大鼠肝S9和/或人肝S9制备物中更不稳定的前体药物或活性化合物能被用作口服给药的前体药物或活性化合物。通常，在大鼠血浆、人血浆、大鼠肝S9和/或人肝S9制备物中更稳定且在细胞匀浆制备物诸如CaCo2S9制备物中更不稳定的前体药物或活性化合物能被用作全身给药的前体药物或活性化合物和/或能在递送前体药物或活性化合物至靶组织方面更有效。通常，在一定范围的pH生理缓冲剂(pH 6.0到pH 8.5)中更稳定的前体药物或活性 化合物更能用作口服给药的前体药物或活性化合物。通常，在细胞匀浆制备物诸如CaCo2S9制备物中更不稳定的前体药物或活性化合物可以在细胞内被代谢。试验诸如在本实施例中描述的用于体外测定化合物的酶裂解或化学裂解的试验的结果能用于选择体内试验用的前体药物。
前体药物或活性化合物的稳定性能够根据本领域中已知的方法在一个或多个体外系统中采用多种制备物来进行评价。例如，本申请中描述了用于测定前体药物在Caco2S9匀浆物、大鼠肝S9、大鼠血浆、猪胰酶制剂、大鼠结肠洗涤物和pH 8.0缓冲剂中的稳定性的方法。
使用以下程序制备CaCo2S9匀浆物。使CaCo2细胞在培养基中生长21天，然后收获。从培养容器中除去培养基，并用10-15mL冷却的磷酸缓冲盐水(PBS)缓冲剂将单层漂洗两次。将PBS缓冲剂(7-10mL)加到烧瓶中，并从生长表面刮下细胞并将其转移至离心管。细胞通过在4℃以1,500rpm离心5分钟使细胞沉淀。除去上清液，并将细胞沉淀物用冰冷的PBS洗涤，并通过离心再次沉淀。除去上清液，并将细胞沉淀物再悬浮在细胞裂解缓冲剂(0.15M KCl和10mM磷酸钠缓冲剂，pH 7.4)中。通过使用探针声波仪在4℃进行声处理使细胞裂解。然后将裂解的细胞转移到小瓶中并在4℃以1,600rpm离心10分钟以除去完整的细胞、细胞核以及较大的细胞碎屑。上清液被除去并被转移到管中用于在4℃以8,600rpm离心20分钟。离心后，将得到的代表CaCo2细胞匀浆物S9级分的上清液小心地移出并以等分量装入小瓶中用于在-80℃储存直到使用时为止。在使用时，将CaCo2S9裂解物在0.1M Tris缓冲液pH 7.4中稀释至0.5mg/mL。
大鼠肝S9(XenoTech，Lenexa，KS；R1000.S9，20mg/mL)在0.1M磷酸钾缓冲剂pH 7.4和1mM NADPH辅助因子中被稀释到0.5mg/mL。
大鼠血浆(Biologicals，Rogers，AR；36150)以从供应商获得时的样子使用。
猪胰酶制剂(Sigma Aldrich，St.Louis，MO；P1625-100G)在 0.1M Tris缓冲液pH 7.4中被稀释至10mg/mL。
为了制备大鼠结肠洗涤物，从被实施安乐死的大鼠中切除位于盲肠和直肠之间的结肠。将5-10mL的PBS pH 7.4缓冲剂(取决于大鼠的重量)冲洗进大肠内腔中并收集到0℃(冰浴)的250mL玻璃烧杯中。使用10mL的装有过滤器的注射器将结肠洗涤物转移到10mL的锥形管中。将0.5mL结肠洗涤物的样品储存在-80℃直到使用时为止。结肠洗涤物不经稀释即可使用。
使用以下程序进行化合物在CaCo2S9、大鼠肝S9、大鼠血浆、猪胰酶制剂和大鼠结肠洗涤物中的酶促稳定性试验。九十(90)μL的裂解物以等分量被分配到位于集束板上的指定的管中。该裂解物在37℃预温育10分钟。除了t(0)时间点之外，将10μL的在0.1M Tris缓冲液pH 7.4中的400μM的供试化合物的溶液加入到代表不同温育时间点的多个孔内。样品在37℃温育。在各时间点，通过加入300μL的100％乙醇将反应猝灭。将样品充分混合，将管转移到V形底的板中，并在-20℃储存。对于t(0)时间点而言，裂解物用300μL用冰冷的100％乙醇猝灭，充分混合，加入10μL的400μM的供试化合物并混合，并将样品管转移到V形底的板中并在-20℃储存。为了进行分析，将取自各样品的180μL样品转移到96孔V形底的板中并密封。在全部时间点后进行收集，将板在4℃以5600rpm离心10分钟。然后从每孔取一百五十(150)μL并将其转移到96孔的圆底板中。使用LC/MS/MS对样品进行分析从而测定化合物和/或其代谢产物的浓度。
对于pH 8.0的稳定性研究，向各样品管中加入190μL的150mMNaH₂PO₄缓冲剂pH 8.0。十(10)μL的20mM供试化合物被加入到各管中并混合。样品在37℃温育60分钟。温育后，将样品转移到室温，并向各管中加入800μL的50％乙腈的水溶液。使用LC/MS/MS对样品进行分析从而测定化合物和/或其代谢产物的浓度。
使用装备有Agilent 1100HPLC和Leap Technologies自动进样器的API 4000进行MHF的LC/MS/MS分析。使用HPLC Phenomenex Onyx Monolithic C18(CH0-7644)柱，柱温 35℃，流速2.0mL/min，进样体积30μL和3分钟的运行时间。流动相AI是含0.1％甲酸的水，流动相AII是含0.1％甲酸的乙腈。梯度是：在0时间为98％AI/2％AII；在0.1分钟时间为98％AI/2％AII；在1.4分钟时间为5％AI/95％AII；在2.2分钟时间为5％AI/95％AII；在2.3分钟时间为98％AI/2％AII；以及在3.0分钟时间为98％AI/2％AII。使用负离子模式(Q1128.94；Q271)测定MHF含量。
描述2
富马酸吗啉代烃基酯口服给药后
富马酸氢甲酯的生物利用度
从商业途径获得大鼠并在颈静脉内进行预插管。实验时动物是有意识的。全部的动物禁食过夜，直到给予本发明化合物后的4小时为止。
在给药之前以及在直到给药后24小时的不同时间点，从全部动物收集大鼠的血液样品(0.3mL/样品)到包含EDTA的管内。两等份样(各100μL)用300μL甲醇猝灭并储存在-20℃直到分析之前。
为了制备分析标准品，将90μL的大鼠血液用300μL甲醇猝灭，然后是10μL的掺加标准和/或20μL的内标准。将样品管涡流至少2分钟，然后以3,400rpm离心20分钟。然后将上清液转移到注射小瓶或板中用于LC-MS-MS分析。
为了制备分析用样品，将20μL的内标准加入到每个猝灭后的样品管中。将样品管涡流至少2分钟，然后以3,400rpm离心20分钟。然后将上清液转移到注射小瓶或板中用于LC/MS/MS分析。
使用装备有Agilent 1100HPLC和Leap Technologies自动进样器的API 4000(MS12)进行LC/MS/MS分析。使用以下的HPLC柱条件：HPLC柱：Onyx Monolithic C18Phenomex(PN CH0-7644)，35℃；流速2.0mL/min；进样体积30μL；运行时间3min；流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈(ACN)；梯度：在0分钟为98％A/2％B；在0.1分钟为98％A/2％B；在1.4分钟为5％A/95％B； 在2.2分钟为5％A/95％B；在2.3分钟为98％A/2％B；以及在3.0分钟为98％A/2％B。以负离子模式监控MHF。
在单独的动物曲线上使用WinNonlin软件(v.3.1专业版，Pharsight Corporation，Mountain View，California)进行非隔室分析。对C_max(在给药后观察到的峰值浓度)、T_max(达到最大浓度的时间是观察到峰值浓度的时间)、AUC_(0-t)(从零时到最后收集时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，使用log-线性梯形法进行评估)、AUC_(0-∞)(从零时到无限大时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，使用log-线性梯形法评价直到采用外推到无限大的最后收集时间)和t_1/2，z(终端半衰期)进行基于主要参数评价的概要统计分析。
通过对各组的4-6只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(约250g)经口管饲给予本发明的化合物。动物在试验时是有意识的。以70mg-等效物MHF/千克体重的剂量经口或经结肠给予在3.4％Phosal中的本发明的化合物。
基于剂量归一化，通过将在经口或经结肠给予本发明的化合物后的相应浓度-时间曲线下面积(AUC)与在经静脉内给予本发明的化合物之后的浓度-时间曲线下的AUC进行比较，来测定给予的化合物或其代谢产物的相对生物利用度百分数(F％)。
可以将％F报告为口服给予不同水平的本发明的化合物的全部动物的平均％F。
下表2中举出了供试化合物与对比化合物DMF在大鼠和猴子中的口服生物利用度(％F)值。
表2：典型化合物的口服生物利用度


描述3
用于评价富马酸吗啉代烃基酯治疗多发性硬化的治疗功效的动物模型
动物和实验性自身免疫性脑脊髓炎的诱导
雌性C57BL/6小鼠，8-10周龄(Harlan Laboratories，Livermore，CA)在侧腹和中肩胛区用200μg髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOG_35-55)(由Invitrogen合成)进行皮下免疫接种，所述肽用完全氟氏助剂(CFA)(含4mg/mL结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))进行乳化(1∶1的体积比)。采用通过3-向玻璃活塞连接的双玻璃Luer锁紧套口注射器通过注射-挤出方法来制备乳液。在免疫接种当天和在免疫接种后第二天还对小鼠给予腹膜内注射200ng百日咳毒素(List Biological Laboratories，Inc，Campbell，CA)。每天对小鼠称重并检查实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的临床征象。随意获取食物和水，一旦动物开始显示疾病，在笼底提供食物。全部的实验得到公共动物使用和保护委员会(Institutional Animal Care and Use  Committee)的批准。
临床评价
在免疫接种后的第7天开始每日对小鼠进行评分。临床评分等级如下(Miller和Karplus，Current Protocols in Immunology 2007，15.1.1-15.1.18)：0＝常态；1＝尾无力或下肢虚弱(通过步行时在笼的栅条之间的足滑行来定义)；2＝尾无力和下肢虚弱；3＝部分下肢瘫痪(被定义为在后肢上无重量负荷但是仍然能够在某种程度上移动一个或两个后肢)；4＝完全下肢瘫痪；5＝垂死状态(包括前肢瘫痪)或死亡。
治疗
将本发明的化合物溶解于含0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80的蒸馏水中并从免疫接种后第3天开始每日两次通过经口管饲给药直到结束。将地塞米松溶解于1X PBS缓冲剂中并每日一次进行皮下给药。例如，治疗组如下：单独的介质，15mg/kg DMF，20mg/kg本发明的化合物，和1mg/kg地塞米松。
多发性硬化的可替代动物模型
如下实验证实MHF是MHF前体药物DMF和本发明的化合物的活性部分且检查MHF接触与在多发性硬化(MS)动物模型中的作用之间的相关性。在多发性硬化的MOG35-55小鼠EAE模型中比较了本发明的有代表性的化合物和DMF的功效。给C57BL/6小鼠(6只雌性)皮下注射在含有结核分枝杆菌的CFA中的MOG35-55肽。在免疫接种后的第0天和第2天时注射百日咳毒素(200mg)。在第3-29天时动物接受口服供试化合物或DMF(90mg-eq MHF/kg，每日2次)或介质。记录每日EAE临床疾病评分(5个点等级)。通过LC/MS/MS确定研究MHF血液水平的结束。
描述4
评价治疗银屑病中的功效的动物模型的应用
重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型可用于评价化合物治疗人的银 屑病的功效(Boehncke，Ernst Schering Res Found Workshop 2005，50，213-34；以及Bhagavathula等人，J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008，324(3)，938-947)。
SCID小鼠用作组织接受者。用于每名正常或银屑病志愿者(人)的一个活组织被移植到接受者小鼠的背面。在移植后1-2周开始治疗。将具有人皮肤移植物的动物分入治疗组。动物每日两次经历治疗，历时14天。在治疗结束时，将动物照相然后实施安乐死。手术取下被移植的人组织以及周围的小鼠皮肤，并固定在10％福尔马林中，获得用于显微镜检术的样品。测量表皮厚度。将组织切片用增殖相关抗原Ki-67的抗体染色和用抗人CD3⁺单克隆抗体染色，以检测在被移植的组织中的人T淋巴细胞。切片还用c-myc和β-连环蛋白抗体进行探针检测。在银屑病皮肤移植的平均表皮厚度的减少反映了对治疗的阳性应答。阳性应答还与角化细胞中Ki-67的表达降低有关。
多发性硬化和银屑病的可替代动物模型
皮肤炎症的咪喹莫德模型(Fits等人The Journal of Immunology，2009，182：5836–5845)。每日在剃刮的背部和右耳侧给予10-12周龄BALB/c、Il17c+/+或Il17c-/-或Il17re+/+或Il17re-/-小鼠50mg艾达乐乳膏(在Graceway中5％咪喹莫德，3M)，历经5天。每日进行临床评分和耳厚度测量。评分基于银屑病症状表现，例如红斑、鳞屑和厚度：0，无病；1，极为轻度的红斑与涉及表面的极为轻度的增厚和脱屑；2，涉及表面的轻度红斑与轻度增厚和脱屑；3，中度红斑与涉及表面(<25％)的中度增厚和脱屑(不规则和块状)；4，重度红斑与涉及适度表面(25-50％)的明显增厚和脱屑(不规则和块状)；5，重度红斑与涉及大表面(>50％)的明显增厚和脱屑(不规则和块状)。在第5天时采集耳和背部组织用于组织学评价。
在银屑病的咪喹莫德(IMQ)小鼠模型中比较了本发明的化合物和DMF的功效。Balb/c小鼠(10只雄性/组)如上所述每日在剃刮的背部 和右耳侧接受表面IMQ(5％乳膏)，历经5天。动物从-5天到第5天接受口服剂量的本发明的有代表性的化合物或DMF(45或90mg-eq MMF/kg，每日2次)或介质。红斑评分是初期结果测量。
下表3中举出了所述化合物以口服剂量90mg-eq MMF/kg BID在雄性Balb/C小鼠中测试10天的红斑评分值。该数据显示本发明的化合物与DMF等效。
表3：典型化合物在银屑病模型中的功效