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1、10申请公布号CN104163822A43申请公布日20141126CN104163822A21申请号201410216523X22申请日20140522C07D501/57200601C07D501/04200601A61K31/546200601A61P31/0420060171申请人杭州长典医药科技有限公司地址310052浙江省杭州市滨江区江南大道3688号通策广场2幢701室72发明人傅苗青李凤生厉达中74专利代理机构中国商标专利事务所有限公司11234代理人宋义兴54发明名称头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法，该头孢美。
2、唑钠特种超细粉体制剂以头孢美唑苄酯为原料，在二氯甲烷、苯甲醚与三氯化铁的体系中反应，经盐酸丙酮混合液酸解，收集的有机相用氯化钠溶液提纯，用碳酸氢钠溶液转相，收集的水相用活性炭和氧化铝脱色，用乙酸乙酯与盐酸转相，加晶种析晶制得头孢美唑酸，与碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，经提纯，气流超细粉碎制得。本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。51INTCL权利要求书2页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页10申请公布号CN104163822ACN104163822A1/。
3、2页21一种头孢美唑钠特种超细粉体制剂，其特征在于所述头孢美唑钠特种超细粉体制剂以头孢美唑苄酯为原料，在二氯甲烷、苯甲醚与三氯化铁的体系中反应，经盐酸丙酮混合液酸解，收集的有机相用氯化钠溶液提纯，用碳酸氢钠溶液转相，收集的水相用活性炭和氧化铝脱色，用乙酸乙酯与盐酸转相，加晶种析晶制得头孢美唑酸，与碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，经提纯，气流超细粉碎制得。2一种根据权利要求1所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤步骤1，将头孢美唑苄酯加入到二氯甲烷中，降至低温后加入苯甲醚、三氯化铁，并在低温下进行反应，反应结束后将反应液加入到盐酸与丙酮的混合液中，搅拌后静置分层，收。
4、集有机相，将有机相倒入氯化钠溶液中，搅拌静置分层，收集有机相；步骤2，在有机相中加入碳酸氢钠溶液调节PH，搅拌后静置分层，收集水相，将水相用乙酸调节PH，再加入活性炭脱色，过滤，在滤液中加入氧化铝，过滤，滤液加入乙酸乙酯，滴加盐酸调节PH，加入头孢美唑酸晶种搅拌析晶，过滤，二氯甲烷洗涤，经真空干燥制得头孢美唑酸；步骤3，将头孢美唑酸加入纯化水中，加入碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，用乙酸乙酯多次萃取，静置分层后收集水相，向水相中加入乙醇钠乙醇溶液脱除杂质，过滤沉淀物，滤液进行减压浓缩，然后向浓缩液中加入丙酮，进行降温析晶，离心甩虑，滤饼用丙酮洗涤，经真空干燥得高纯度的头孢美唑钠白色固体；步骤4，将。
5、干燥的高纯度头孢美唑钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头孢美唑钠特种超细粉体制剂。3根据权利要求2所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中头孢美唑苄酯低温反应的温度为3020，头孢美唑苄酯与二氯甲烷的重量比为15110，头孢美唑苄酯与苯甲醚的重量比为111115，头孢美唑苄酯与三氯化铁的重量比为1213。4根据权利要求2所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中组成混合液的盐酸溶液浓度为812，头孢美唑苄酯与盐酸溶液的重量比为17186，头孢美唑苄酯与丙酮的重量比为18110，氯化钠溶液的浓度为812。5根据权利要求2所述的头孢美唑钠。
6、特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中碳酸氢钠溶液浓度为38，用碳酸氢钠溶液调节PH至78，水相用乙酸调节PH到5565，活性炭用量为头孢美唑苄酯重量的1030，氧化铝用量为头孢美唑苄酯重量的3040。6根据权利要求2所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中乙酸乙酯用量为头孢美唑苄酯重量的0911倍，盐酸浓度为2030，用盐酸调节PH至12，头孢美唑酸晶种用量为头孢美唑苄酯重量的0608，搅拌析晶时间为46小时。7根据权利要求2所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中纯化水用量为头孢美唑酸重量的1525倍，头孢美唑酸与碳酸氢钠的摩。
7、尔比为11，乙酸乙酯萃取次数为24次，每次萃取的乙酸乙酯的用量为纯化水体积的3040，乙醇钠与头孢美唑酸的摩尔比为11115,脱除杂质温度为5565。权利要求书CN104163822A2/2页38根据权利要求2所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中减压浓缩温度为7080，减压浓缩至原溶液体积的一半，重结晶用的丙酮体积为浓缩液的1倍，析晶温度为515，析晶时间为1214小时。9根据权利要求2所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为053M。10根据权利要求9所述的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，。
8、其特征在于所述步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350450M/S。权利要求书CN104163822A1/6页4头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术0002头孢美唑钠，其英文名称为CEFMETAZOLESUDIUM，化学名称为（6R,7S）72（氰甲基）硫代乙酰胺基7甲氧基3（1甲基1H四唑5基）硫代甲基8氧代5硫杂1氮杂双环420辛2烯2羧酸钠盐。分子式为C15H16N7NAO5S3，分子量为49352。0003头孢美唑钠为第二代头孢菌素，是日本三共公司创制的半合成头曲。
9、霉素类抗生素，对阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶有较好的稳定性。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性。金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感。头孢美唑钠用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。0004现有的头孢美唑钠存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。发明内容0005本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法，使头孢美唑钠具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒。
10、副作用小、不易过敏等优点。0006为解决上述技术问题，本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂以头孢美唑苄酯为原料，在二氯甲烷、苯甲醚与三氯化铁的体系中反应，经盐酸丙酮混合液酸解，收集的有机相用氯化钠溶液提纯，用碳酸氢钠溶液转相，收集的水相用活性炭和氧化铝脱色，用乙酸乙酯与盐酸转相，加晶种析晶制得头孢美唑酸，与碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，经提纯，气流超细粉碎制得。0007为解决上述技术问题，本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤步骤1，将头孢美唑苄酯加入到二氯甲烷中，降至低温后加入苯甲醚、三氯化铁，并在低温下进行反应，反应结束后将反应液加入到盐酸与丙酮的混合液中，搅拌后静置。
11、分层，收集有机相，将有机相倒入氯化钠溶液中，搅拌静置分层，收集有机相；步骤2，在有机相中加入碳酸氢钠溶液调节PH，搅拌后静置分层，收集水相，将水相用乙酸调节PH，再加入活性炭脱色，过滤，在滤液中加入氧化铝，过滤，滤液加入乙酸乙酯，滴加盐酸调节PH，加入头孢美唑酸晶种搅拌析晶，过滤，二氯甲烷洗涤，经真空干燥制得头孢美唑酸；步骤3，将头孢美唑酸加入纯化水中，加入碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，用乙酸乙酯说明书CN104163822A2/6页5多次萃取，静置分层后收集水相，向水相中加入乙醇钠乙醇溶液脱除杂质，过滤沉淀物，滤液进行减压浓缩，然后向浓缩液中加入丙酮，进行降温析晶，离心甩虑，滤饼用丙酮洗涤，经。
12、真空干燥得高纯度的头孢美唑钠白色固体；步骤4，将干燥的高纯度头孢美唑钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头孢美唑钠特种超细粉体制剂。0008作为本发明的改进，该步骤1中头孢美唑苄酯低温反应的温度为3020，头孢美唑苄酯与二氯甲烷的重量比为15110，头孢美唑苄酯与苯甲醚的重量比为111115，头孢美唑苄酯与三氯化铁的重量比为1213。0009作为本发明的改进，该步骤1中组成混合液的盐酸溶液浓度为812，头孢美唑苄酯与盐酸溶液的重量比为17186，头孢美唑苄酯与丙酮的重量比为18110，氯化钠溶液的浓度为812。0010作为本发明的改进，该步骤2中碳酸氢钠溶液浓度为38，用碳酸氢钠溶液调。
13、节PH至78，水相用乙酸调节PH到5565，活性炭用量为头孢美唑苄酯重量的1030，氧化铝用量为头孢美唑苄酯重量的3040。0011作为本发明的改进，该步骤2中乙酸乙酯用量为头孢美唑苄酯重量的0911倍，盐酸浓度为2030，用盐酸调节PH至12，头孢美唑酸晶种用量为头孢美唑苄酯重量的0608，搅拌析晶时间为46小时。0012作为本发明的改进，该步骤3中纯化水用量为头孢美唑酸重量的1525倍，头孢美唑酸与碳酸氢钠的摩尔比为11，乙酸乙酯萃取次数为24次，每次萃取的乙酸乙酯的用量为纯化水体积的3040，乙醇钠与头孢美唑酸的摩尔比为11115,脱除杂质温度为5565。0013作为本发明的改进，该步骤。
14、3中减压浓缩温度为7080，减压浓缩至原溶液体积的一半，重结晶用的丙酮体积为浓缩液的1倍，析晶温度为515，析晶时间为1214小时。0014作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为053M。0015作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350450M/S。0016与现有技术相比，本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，避免了辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液。
15、时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。具体实施方式0017下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发说明书CN104163822A3/6页6明的保护范围。0018实施例1将头孢美唑苄酯30克加入到二氯甲烷150克中，降温至30，以避免副反应的发生，然后加入苯甲醚330克、三氯化铁60克。
16、，在30下进行反应，当头孢美唑苄酯残留10时，视为反应结束，将反应液搅拌后加入到由8盐酸溶液250ML（259克）、丙酮306ML（240克）组成的混合液中，搅拌30分钟后静置分层，收集有机相，将有机相倒入250ML浓度8的氯化钠溶液中，搅拌静置分层，收集有机相。0019在有机相中加入3碳酸氢钠溶液，调节PH至7，搅拌20分钟后静置分层，收集水相，将水相用乙酸调节PH到55，再加入活性炭3克，搅拌脱色30分钟后过滤，在滤液中加入9克氧化铝，搅拌20分钟后过滤，滤液加入乙酸乙酯27克（30ML），滴加20盐酸调节PH至2，搅拌30分钟后加入头孢美唑酸晶种018克，搅拌析晶4小时，过滤，晶体用二氯。
17、甲烷40ML洗涤，经真空干燥制得头孢美唑酸184克。0020将94克（002MOL）头孢美唑酸加入到141ML纯化水中，加入17克（002MOL）碳酸氢钠使其完全溶解，反应制得头孢美唑钠。每次加入体积占水溶液体积40的乙酸乙酯，萃取2次，充分搅拌后，静置分层，收集水相，向水相中加入浓度1MOL/L的乙醇钠乙醇溶液20ML进行脱除杂质，脱除杂质温度为55，脱除时间为3小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。将所获得的头孢美唑钠水溶液升高至70进行减压浓缩，减压浓缩至原溶液的一半，然后向该水溶液中加入相同体积的丙酮，慢慢降温至5，进行重结晶，析出晶体，析晶时间为12小时，离心机离心甩。
18、滤，滤饼用丙酮洗涤，经真空干燥得高纯度的头孢美唑钠白色固体85克，纯度为995。0021将干燥的高纯度头孢美唑钠用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。头孢美唑钠结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350M/S,得到超细粉体的颗粒直径为13M，进行回收，包装，制得头孢美唑钠。
19、特种超细粉体制剂。0022加速试验随机取实施例1制备的头孢美唑钠特种超细粉体制剂样品1批，将其批号命名为20120301，置于40且75湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表1。0023该批样品在25且65湿度避光环境中的长期试验结果见表2。0024实施例2将头孢美唑苄酯30克加入到二氯甲烷225克中，降温至25，以避免副反应的发生，然后加入苯甲醚390克、三氯化铁75克，在25下进行反应，当头孢美唑苄酯残留10时，视为反应结束，将反应液搅拌后加入到由10盐酸溶液220ML（230克）、丙酮344ML（270克）组成的混合液中，搅拌30分。
20、钟后静置分层，收集有机相，将有机相倒入250ML浓度10的氯化钠溶液中，搅拌静置分层，收集有机相。0025在有机相中加入5碳酸氢钠溶液，调节PH至75，搅拌20分钟后静置分层，收集水相，将水相用乙酸调节PH到6，再加入活性炭6克，搅拌脱色30分钟后过滤，在滤液中加说明书CN104163822A4/6页7入105克氧化铝，搅拌20分钟后过滤，滤液加入乙酸乙酯30克（33ML），滴加25盐酸调节PH至15，搅拌30分钟后加入头孢美唑酸晶种021克，搅拌析晶5小时，过滤，晶体用二氯甲烷50ML洗涤，经真空干燥制得头孢美唑酸188克。0026将94克（002MOL）头孢美唑酸加入到188ML纯化水中，。
21、加入17克（002MOL）碳酸氢钠使其完全溶解，反应制得头孢美唑钠。每次加入体积占水溶液体积35的乙酸乙酯，萃取3次，充分搅拌后，静置分层，收集水相，向水相中加入浓度1MOL/L的乙醇钠乙醇溶液25ML进行脱除杂质，脱除杂质温度为60，脱除时间为3小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。将所获得的头孢美唑钠水溶液升高至75进行减压浓缩，减压浓缩至原溶液的一半，然后向该水溶液中加入相同体积的丙酮，慢慢降温至10，进行重结晶，析出晶体，析晶时间为13小时，离心机离心甩滤，滤饼用丙酮洗涤，经真空干燥得高纯度的头孢美唑钠白色固体86克，纯度为996。0027将干燥的高纯度头孢美唑钠用二级。
22、对喷式气流粉碎成超细粉体。头孢美唑钠结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400M/S,得到超细粉体的颗粒直径为0815M，进行回收，包装，制得头孢美唑钠特种超细粉体制剂。0028加速试验随机取实施例2制备的头孢美唑钠特种超细粉体制剂样品1批，将其批号命名为20120。
23、302，置于40且75湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表1。0029该批样品在25且65湿度避光环境中的长期试验结果见表2。0030实施例3将头孢美唑苄酯30克加入到二氯甲烷300克中，降温至20，以避免副反应的发生，然后加入苯甲醚450克、三氯化铁90克，在20下进行反应，当头孢美唑苄酯残留10时，视为反应结束，将反应液搅拌后加入到由12盐酸溶液200ML（211克）、丙酮382ML（300克）组成的混合液中，搅拌30分钟后静置分层，收集有机相，将有机相倒入250ML浓度12的氯化钠溶液中，搅拌静置分层，收集有机相。0031在有机相。
24、中加入8碳酸氢钠溶液，调节PH至8，搅拌20分钟后静置分层，收集水相，将水相用乙酸调节PH到65，再加入活性炭9克，搅拌脱色30分钟后过滤，在滤液中加入12克氧化铝，搅拌20分钟后过滤，滤液加入乙酸乙酯33克（37ML），滴加30盐酸调节PH至1，搅拌30分钟后加入头孢美唑酸晶种024克，搅拌析晶6小时，过滤，晶体用二氯甲烷60ML洗涤，经真空干燥制得头孢美唑酸186克。0032将94克（002MOL）头孢美唑酸加入到236ML纯化水中，加入17克（002MOL）碳酸氢钠使其完全溶解，反应制得头孢美唑钠。每次加入体积占水溶液体积30的乙酸乙酯，萃取4次，充分搅拌后，静置分层，收集水相，向水相中。
25、加入浓度1MOL/L的乙醇钠乙醇溶液30ML进行脱除杂质，脱除杂质温度为65，脱除时间为3小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。将所获得的头孢美唑钠水溶液升高至80进行减压浓缩，减压浓缩至原溶液的一半，然后向该水溶液中加入相同体积的丙酮，慢慢降温至15，进行重结说明书CN104163822A5/6页8晶，析出晶体，析晶时间为14小时，离心机离心甩滤，滤饼用丙酮洗涤，经真空干燥得高纯度的头孢美唑钠白色固体85克，纯度为995。0033将干燥的高纯度头孢美唑钠用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。头孢美唑钠结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中。
26、进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为450M/S,得到超细粉体的颗粒直径为0512M，进行回收，包装，制得头孢美唑钠特种超细粉体制剂。0034加速试验随机取实施例3制备的头孢美唑钠特种超细粉体制剂样品1批，将其批号命名为20120303，置于40且75湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表1。
27、。0035该批样品在25且65湿度避光环境中的长期试验结果见表2。0036表1表2说明书CN104163822A6/6页90037结果表明本品在加速试验及长期试验中，外观、PH值、有关物质、含量等无明显变化，因此本品是非常稳定的。0038头孢美唑钠的超细粉体的颗粒直径为053M时，可以使头孢美唑钠具有很好的溶解性。当颗粒直径小于05M时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大。因此，头孢美唑钠的超细粉体的颗粒直径采用053M是非常经济有效的。0039对喷式气流粉碎，是以两股高速气流挟带颗粒相互对撞而粉碎，能量利用率高，避免了气流粉碎机高速气流对冲击部件的磨损，解决了被粉碎颗粒的污染问题。采用多级式。
28、高压气流喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，可以使产品细度达到055M，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则。采用对喷式气流多级粉碎可以合理利用能源，较少能耗，并能根据需要控制超细粉体颗粒直径。0040与现有技术相比，本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，避免了辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。说明书CN104163822A。