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1、10申请公布号CN104163819A43申请公布日20141126CN104163819A21申请号201410209934622申请日20140516201310185328020130517CNC07D413/14200601A61K31/4439200601A61P7/02200601A61P9/10200601A61P9/06200601A61P29/00200601A61P7/0620060171申请人天津药物研究院地址300193天津市南开区鞍山西道308号72发明人黄长江袁静付晓丽张士俊商倩刘旭圆刘登科徐为人汤立达74专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人。
2、郭广迅54发明名称一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途57摘要本发明涉及一种S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途。制备的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物通过X粉末衍射图表征。66本国优先权数据51INTCL权利要求书1页说明书6页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图2页10申请公布号CN104163819ACN104163819A1/1页21一种S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲。
3、酰胺的乙酸溶剂化物，其化学式如式所示其中，N选自0515。2如权利要求1所述的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物，其中N为0512，最优选为08。3如权利要求1或2所述的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物，其X射线粉末衍射谱图的特征吸收峰2值为360，704，1050，1400，1748，2012，2100，2386，2456，2642，2812；2测量误差为02。4如权利要求1至3中任一项所述的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物，其X射线。
4、粉末衍射谱图具有如图1所示的特征吸收峰。5权利要求1至4中任一项所述的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备方法，该方法包括将S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺在结晶溶剂中结晶，其特征在于所述结晶溶剂为乙酸。6如权利要求5所述的制备方法，该方法包括将S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺加入到乙酸中，加热溶解，降温析晶，过滤、干燥，得到所述S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。7如权利要求5或6所述的制备方法，其中，所述。
5、乙酸的体积为相应的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺质量的1040倍，优选为2540倍，该倍数为体积质量比，其单位为ML/G。8如权利要求6所述的制备方法，其中，所述加热溶解的温度为80回流温度，优选为80110。9权利要求1至4中任一项所述的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物在制备用于预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症药物中的用途。10权利要求1至4中任一项所述的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物在预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症。
6、中的用途。权利要求书CN104163819A1/6页3一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途技术领域0001本发明属于医药技术领域，涉及一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途，具体地说，本发明涉及一种S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途。背景技术0002血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。0003血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统，它们的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。0004然而，有时。
7、在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。0005现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容。近年研究表明，XA是研制新型抗凝药物的最佳靶点。凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性。
8、的凝血因子前体转化为活化形式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为XA。因此，理论上，XA因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制XA因子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。0006专利CN2011103374614提供了一种具有式A结构的新的化合物，是凝血因子XA的低分子量可口服给药抑制剂，可以用于预防/治疗疾病，优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症，特别是深度静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。0007式A化合物的化学。
9、结构00080009化学名称说明书CN104163819A2/6页40010S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺。0011同时，本申请人的在先专利CN2011103374614记载了式A化合物的制备方法0012发明内容0013本发明的一个目的是提供S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物，其化学式如式所示00140015其中，N选自0515，如05、06、07、08、09、10、11、12、13、14和15；优选为0512，最优选为08。0016用D/MAX2500型X射线衍射仪测定，测定条件CUKA，40KV，。
10、100MA，该溶剂化物X射线粉末衍射特征吸收峰2值为360，704，1050，1400，1748，2012，2100，2386，2456，2642，2812；2测量误差为02。0017该晶型X射线粉末衍射具有如表1所示衍射角2和晶面间距D值，2测量误差为02。0018表1晶型X射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果说明书CN104163819A3/6页500190020S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物，其X射线粉末衍射具有如附图1所示的特征吸收峰。0021在一种实施方案中，本发明S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲。
11、酰胺的乙酸溶剂化物的差热分析如附图2所示，测试结果显示，该溶剂化物在155有吸热，并且伴有约10的失重，证明该溶剂化物晶型中含有约10重量的乙酸。0022本发明的另一个目的是提供S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备方法。0023本发明提供了S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备方法，该制备方法包括将S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺在结晶溶剂中结晶，其中，所述结晶溶剂为乙酸。0024具体地，所述制备方法可以包括将S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基。
12、苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺加入到乙酸中，加热溶解，静置析晶，过滤、干燥，得到S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。0025优选地，所述结晶溶剂的用量如下乙酸体积为相应的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺质量的1040倍，优选为2540倍，该倍数为体积质量比，其单位为ML/G。0026所述加热溶解的温度可以为80回流温度，优选回流温度。0027本发明再一个目的是提供S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物在制备用于预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并。
13、发症药物中的用途和在预防/治疗血栓栓说明书CN104163819A4/6页6塞性疾病和/或血栓栓塞并发症中的用途。0028本发明提供了所述S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物在制备用于预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症药物中的用途。0029本发明还提供了所述S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物在预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症中的用途。0030在本发明范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高STEMI和不带有ST段抬高无STEMI的心肌梗塞，稳定/不稳定心绞。
14、痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓子型脑卒中。0031所述的血栓栓塞性疾病还包括心脏性血栓栓塞，例如中风、脑缺血、全身血栓栓塞和缺血，还例如急性、间歇性或持续性心脏心律不齐、心脏复律、心脏瓣膜疾病或人造心脏瓣膜。0032所述的血栓栓塞性疾病还包括动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病如运动系统风湿性疾病，以及由其他疾病如糖尿病、肿瘤疾病，特别是进行了大外科介入或放/化疗的患者引起的血栓栓塞。0033所述的血栓栓塞性疾病还包括弥散型内渗凝血DIC。0034所述的。
15、血栓栓塞并发症包括微血管溶血性贫血，诸如血液透析和心脏瓣膜修复术的体外血液循环情况下发生的并发症。0035本发明S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物还可以应用于防止体外凝结。例如用于保存血液和血浆以及含有XA因子的生物样品等。0036本发明的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在11000MG/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症。
16、状的严重程度等。附图说明0037以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中0038图1为S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的X射线粉末衍射图谱；0039图2为S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的差热分析图谱。具体实施方式0040下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐说明书CN104163819A5/6页7明本发明，而不是为了限制本发明的范围。0041实施例10042S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的制备0043式A化。
17、合物的制备记载在专利CN2011103374614中。0044实施例20045S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备0046称取10G的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺，加入250ML乙酸，升温回流，搅拌溶清，45静置析晶6小时，室温静置析晶6小时，过滤，乙醇润洗50ML4，室温干燥12小时，50干燥4小时，得S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。其X粉末衍射图如图1所示，其差热分析如图2所示，计算得到其化学结构式中的N值为08。0047实施例3004。
18、8S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备0049称取20G的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺，加入600ML乙酸，升温至100，搅拌溶清，加入活性炭，保温搅拌10分钟，保温过滤，滤液40静置析晶16小时，过滤，乙醇润洗80ML4，干燥，得136GS5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。其X粉末衍射图如图1所示，其差热分析显示N1。0050实施例40051S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备0052称。
19、取20G的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺，加入800ML乙酸，升温至80，搅拌溶清，45静置析晶8小时，室温静置析晶8小时，过滤，乙醇润洗，干燥，得S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。其X粉末衍射图如图1所示，其差热分析显示N12。0053实施例50054S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备0055称取15G的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺，加入525ML乙酸，升温回流，搅拌溶清，保温过滤，40静置析晶8。
20、小时，过滤，乙醇润洗，干燥，得115GS5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。其X粉末衍射图如图1所示。说明书CN104163819A6/6页80056实施例60057S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备0058称取20G的S5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺，加入200ML乙酸，升温至100，搅拌溶清，加入活性炭，保温搅拌10分钟，保温过滤，滤液迅速冷却，10搅拌析晶4小时，过滤，乙醇润洗80ML4，干燥，得136GS5氯N2氧代342氧代2H吡啶1基苯基1,3噁唑烷5基甲基噻吩2甲酰胺的乙酸溶剂化物。其X粉末衍射图如图1所示，其差热分析显示N05。说明书CN104163819A1/2页9图1说明书附图CN104163819A2/2页10图2说明书附图CN104163819A10。