《合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101585762 B (45)授权公告日 2012.12.19 CN 101585762 B *CN101585762B* (21)申请号 200910099416.2 (22)申请日 2009.06.06 C07C 59/86(2006.01) C07C 51/06(2006.01) (73)专利权人 浙江大学宁波理工学院 地址 315100 浙江省宁波市高教园区钱湖南 路 1 号 (72)发明人 骆成才 张华星 杨志杰 郑志利 柴胜利 (74)专利代理机构 宁波市鄞州甬致专利代理事 务所 ( 普通合伙 ) 33228 代理人 代忠炯 CN 1128987 A,1。
2、996.08.14, 全文 . (54) 发明名称 合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸 的方法 (57) 摘要 本发明公开一种合成 2-(4- 环丙氧羰基苯 基 )-2- 甲基丙酸的方法， 将碱金属氢氧化物 加到醇溶剂中， 再向其滴加 N- 甲基 -N- 甲氧 基-2-4-(4-氯丁酰基)苯基-2-甲基丙酰胺的 醇溶液， 在2050下搅拌反应1030小时， 萃 取， 干燥， 过滤， 得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙 氧羰基苯基 )-2- 甲基丙酰胺 ； 再将其加入到碱金 属氢氧化物的醇溶剂中， 回流反应2040小时后 反应混合物用盐酸调至PH3， 萃取， 干燥， 过滤，。
3、 除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲 基丙酸。 本发明的合成方法具有反应步骤少， 制备 工艺简单， 产率高， 污染小、 生产成本低的优点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 朱洁 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在于 ： 制备步骤如 下 ： （1） 将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中， 搅拌均匀， 使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中 的摩尔浓度为 2 3.4mol/L ； （2） 将。
4、 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺加入到醇溶剂 中， 搅拌均匀， 使得 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺在该醇 溶剂中的摩尔浓度为 1mol/L ； （3） 然后将步骤 （2） 所得混合物滴加到步骤 （1） 所得混合物中， 其中碱金属氢氧化物与 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺的摩尔比为 6 10:1 ； （4）然后在反应温度为 20 50下搅拌反应 10 30 小时， 反应完毕后蒸干醇溶 剂， 向残留物中加入水， 用二氯甲烷萃取， 干燥， 过滤。
5、， 除掉二氯甲烷后得 N- 甲基 -N- 甲氧 基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺 ； （5） 将步骤 （4） 所得的N-甲基-N-甲氧基-2- （4-环丙基羰基苯基） -2-甲基丙酰胺加入 到碱金属氢氧化物的醇溶剂中， 碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为 2 3.4mol/ L， 碱金属氢氧化物与 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺的摩尔 比为46:1， 回流反应2040小时后反应混合物用盐酸调至pH=3， 减压蒸馏除掉醇溶剂， 向残留物中加入水， 用二氯甲烷萃取， 干燥， 过滤， 除掉二氯甲烷后得 2-（4- 环丙基羰基苯。
6、 基） -2- 甲基丙酸。 2. 根据权利要求 1 所述合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在 于 ： 所述步骤 （1） 和 （5） 中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。 3. 根据权利要求 1 所述合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在 于 ： 所述步骤 （1） 和 （2） 中的醇溶剂是甲醇、 乙醇或由二者组成的混合物。 4. 根据权利要求 1 所述合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在 于 ： 所述步骤 （4） 中的反应温度为 30。 5. 根据权利要求 1 所述合成 2-（4- 环丙基羰基。
7、苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在 于 ： 所述步骤 （4） 中的反应时间为 18 小时。 6. 根据权利要求 1 所述合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在 于 ： 所述步骤 （5） 中的醇溶剂是叔丁醇、 异丙醇或由二者组成的混合物。 7. 根据权利要求 1 所述合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在 于 ： 所述步骤 （5） 中的回流反应时间为 30 小时。 权 利 要 求 书 CN 101585762 B 2 1/4 页 3 合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法 技术领域 0001 本发明涉及一。
8、种合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法。 背景技术 0002 过敏性疾病是人类常见的疾病， 如过敏性鼻炎、 慢性突发性风疹、 枯草热等。非索 非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物， 与同类产品息斯敏 （阿斯咪唑， 由于易引起心脏毒性， 1999 年从美国市场撤销） 、 西替利嗪、 氯雷他定等相比， 非索非那定盐酸盐具有作用快、 疗效 高、 毒副作用小的优点。2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸是合成非索非那定盐酸盐的 重要中间体。 0003 关于 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的合成方法也多有报道， 如公开号为 US2002007068（A1） 的专利。
9、申请文件和申请号为 2004CH00206 的印度专利申请文件公开的 制备 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法中， 是先将 ， - 二甲基苯乙酸酯与 4- 氯丁酰氯反应合成 2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酸酯和 2-3-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酸酯， 这两种酯再水解和环丙烷化合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基 丙酸和 2-（3- 环丙氧羰基苯基） -2- 甲基丙酸， 然后将这两种羧酸与胺成盐后结晶、 酸化分 离出 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸， US2002007068（A1） 中公开的方法中所用的 胺是辛可尼。
10、定， 上述印度专利公开的方法中所用的胺是二环己基胺。上述两个申请专利文 件中的方法步骤多， 拆分效率低， 产率不是很高 （US2002007068（A1） 中产物产率约有 28， 印度专利中产物产率约为 40%） 。 0004 美国专利 US6242606(B1) 公开了将 2-（4-（1- 氧代 -1- 环丙基） ） - 苯基 -2- 甲 基丙醇或 2-（4-（1- 氧代 -1- 环丙基） ） - 苯基 -2- 甲基丙醇醋酸酯氧化以制备 2-（4- 环 丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法， 该方法不仅原料制备最少需要五步反应， 成本高， 而且 氧化方法中使用贵金属化合物三氯化钌作催化剂的。
11、氧化方法会大大增加产品制备成本， 使 用酸性高锰酸钾或酸性亚硝酸钠作氧化剂的氧化方法会带来较大的环境污染， 使用发烟硝 酸作氧化剂的氧化方法产率低。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足， 提供一种反应步骤少， 工 艺简单， 产率高， 污染小的合成 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方法。 0006 本发明合成的 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸， 是具有如下结构的化合物 ： 0007 说 明 书 CN 101585762 B 3 2/4 页 4 0008 为了解决上述技术问题， 本发明的技术方案为 ： 一种合成 2-（4- 环丙基羰基。
12、苯 基） -2- 甲基丙酸的方法， 其特征在于 ： 步骤如下 ： 0009 （1） 将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中， 搅拌均匀， 使得碱金属氢氧化物在该醇溶 剂中的摩尔浓度为 2 3.4mol/L ； 0010 （2） 将 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺加入到醇 溶剂中， 搅拌均匀， 使得 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺在 该醇溶剂中的摩尔浓度为 1mol/L ； 0011 （3） 然后将步骤 （2） 所得混合物滴加到步骤 （1） 所得混合物中， 其中碱金属氢氧 化物与 N- 甲基 -N- 。
13、甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺的摩尔比为 6 10:1 ； 0012 （4） 然后在反应温度为 20 50下搅拌反应 10 30 小时， 反应完毕后蒸干醇溶 剂， 向残留物中加入水， 用二氯甲烷萃取， 干燥， 过滤， 除掉二氯甲烷后得 N- 甲基 -N- 甲氧 基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺 ； 0013 （5） 将步骤 （4） 所得的 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙 酰胺加入到碱金属氢氧化物的醇溶剂中， 碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为 2 3.4mol/L， 碱金属氢氧化物与 N- 甲。
14、基 -N- 甲氧基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰 胺的摩尔比为 4 6:1， 回流反应 20 40 小时后反应混合物用盐酸调至 pH=3， 减压蒸馏除 掉醇溶剂， 向残留物中加入水， 用二氯甲烷萃取， 干燥， 过滤， 除掉二氯甲烷后得 2- （4- 环丙 基羰基苯基） -2- 甲基丙酸。 0014 上述步骤 （1） 和 （5） 中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。 0015 上述的步骤 （1） 和 （2） 中的醇溶剂是甲醇、 乙醇或由它们组成的混合溶剂。 0016 上述步骤 （4） 中的反应温度为 30。 0017 上述的步骤 （4） 中的反应时间为 18 小时。 00。
15、18 上述的步骤 （5） 中的醇溶剂是叔丁醇、 异丙醇或由二者组成的混合物。 0019 上述的步骤 （5） 中的回流反应时间为 30 小时。 0020 本发明使用的原料 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰 胺， 采用现有技术制备。 0021 本发明的优点和有益效果 ： 本发明合成 2- （4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酸的方 法具有反应步骤少， 制备工艺简单， 产率高的优点 ； 反应过程不使用酸性高锰酸钾或酸性亚 硝酸钠等污染严重的化合物， 也不使用三氯化钌等贵金属化合物做催化剂， 因此， 污染小、 生产成本低。 具体实施方式 0022 下。
16、面结合实施例对本发明作进一步详细描述， 但本发明不仅仅局限于以下实施 例。 0023 实施例 1 0024 在 250 毫升三口烧瓶中加入 16.00 克 （0.40mol） 氢氧化钠和 150 毫升无水甲醇搅 拌均匀， 然后， 边搅拌边将 15.50 克 （0.05mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯 基 -2- 甲基丙酰胺溶于 50 毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中， 滴加 说 明 书 CN 101585762 B 4 3/4 页 5 完毕后在 30下搅拌反应 18 小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇， 残留物中加入 100 毫 升水和 10。
17、0 毫升二氯甲烷， 分液， 水层分别用 100 毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯 甲烷层的萃取液， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物 N- 甲基 -N- 甲氧 基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺 13.00 克 （0.047mol） ， 产率 95%。 0025 在 250 毫 升 三 口 烧 瓶 中 加 入 20.50 克 （82 ， 0.30mol）氢 氧 化 钾， 16.50 克 （0.06mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺和 150 毫升无水 叔丁醇， 搅拌均匀后回流反应30小时。 反应完毕。
18、后用5mol/L盐酸调节pH=3， 减压蒸除叔丁 醇， 残留物中加入 50 毫升水和 50 毫升二氯甲烷， 分液， 水层分别用 50 毫升二氯甲烷萃取两 次。合并二氯甲烷层， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物 2- （4- 环丙基羰基 苯基） -2- 甲基丙酸 12.81 克 （0.055mol） ， 熔程 82 83， 产率 92%。 0026 上述原料 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺采用 现有技术制备 ：（1） 将 98.4 克 （0.6mol） ， - 二甲基苯乙酸溶于 400 毫升甲苯， 0下滴 加 131 毫升氯化亚。
19、砜， 室温搅拌反应 15 小时后再回流反应 2 小时， 反应完毕后减压蒸馏除 掉 100 毫升甲苯和过量的氯化亚砜， 加入 184.6 克 （1.34mol） 碳酸钾， 58.5 克 （0.6mol） N， O- 二甲基羟胺盐酸盐和 300 毫升水， 室温搅拌反应 4 小时， 反应完毕后向反应混合物中滴 加 2N 盐酸 200 毫升， 分液， 有机相依次用 2N 盐酸、 饱和碳酸氢钠、 饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥后过滤， 减压蒸馏除去甲苯， 剩余物蒸馏得 N- 甲基 -N- 甲氧基 -， - 二甲基苯 乙酰胺 111.8 克 （0.54mol） ， 产率 90% ； 0027 （2）将。
20、 64 克 （0.48mol）三氯化铝溶于 200 毫升二氯乙烷， 室温下滴加 34 克 （0.24mol） 4- 氯丁酰氯溶于 60 毫升二氯乙烷形成的溶液， 室温反应 1 小时后再滴加 41.4 克 （0.20mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -， - 二甲基苯乙酰胺溶于 50 毫升二氯乙烷形成的溶 液， 滴加完毕后室温反应 16 小时， 反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的 200 毫升 2N 盐酸中， 分液， 水层用二氯乙烷萃取， 合并有机相， 分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗， 干 燥， 过滤， 除掉溶剂得产物 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯基 -。
21、2- 甲基丙酰胺 66.3 克 （纯度 80） ， 产率 85% ； 实施例 2 3 亦同。 0028 实施例 2 0029 在250毫升三口烧瓶中加入20.50克 （82， 0.30mol） 氢氧化钾和150毫升无水甲 醇搅拌均匀， 然后， 边搅拌边将 15.50 克 （0.05mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰 基） 苯基 -2- 甲基丙酰胺溶于 50 毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中， 滴 加完毕后， 在 20下搅拌反应 30 小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇， 残留物中加入 100 毫升水和 100 毫升二氯甲烷， 分液， 水层分别用 100 。
22、毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯 甲烷层的萃取液， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物 N- 甲基 -N- 甲氧 基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺 12.38 克 （0.045mol） ， 产率 90%。 0030 在 250 毫升三口烧瓶中加入 14.40 克 （0.36mol）氢氧化钠， 16.50 克 （0.06mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰和 150 毫升无水异丙醇， 搅拌均 匀后回流反应40小时。 反应完毕后用5mol/L盐酸调节pH=3， 减压蒸除异丙醇， 残留物中加 入 50 毫升水。
23、和 50 毫升二氯甲烷， 分液， 水层分别用 50 毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯 甲烷层， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物 2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲 基丙酸 12.25 克 （0.053mol） ， 熔程 82 83， 产率 88%。 说 明 书 CN 101585762 B 5 4/4 页 6 0031 实施例 3 0032 在250毫升三口烧瓶中加入20.00克 （0.50mol） 氢氧化钠和150毫升无水乙醇， 搅 拌均匀， 然后， 边搅拌边将 15.50 克 （0.05mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-4-（4- 氯丁酰基） 苯 基 -2-。
24、 甲基丙酰胺溶于 50 毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中， 滴加完 毕后， 在50下搅拌反应30小时。 反应完毕后减压蒸除无水乙醇， 残留物中加入100毫升水 和 100 毫升二氯甲烷， 分液， 水层分别用 100 毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层 的萃取液， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物 N- 甲基 -N- 甲氧基 -2- （4- 环 丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺 12.65 克 （0.046mol） ， 熔程 82 83产率 92%。 0033 在 250 毫 升 三 口 烧 瓶 中 加 入 20.50 克 （82 ， 0.30mol）氢 氧。
25、 化 钾， 20.63 克 （0.075mol） N- 甲基 -N- 甲氧基 -2-（4- 环丙基羰基苯基） -2- 甲基丙酰胺和 150 毫升无水 异丙醇， 搅拌均匀后回流反应20小时。 反应完毕后用5mol/L盐酸调节pH=3， 减压蒸除异丙 醇， 残留物中加入 50 毫升水和 50 毫升二氯甲烷， 分液， 水层分别用 50 毫升二氯甲烷萃取两 次。合并二氯甲烷层， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物 2- （4- 环丙基羰基 苯基） -2- 甲基丙酸 15.49 克 （0.067mol） ， 熔程 82 83， 产率 89%。 说 明 书 CN 101585762 B 6 。