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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610334039.6 (22)申请日 2016.05.16 (71)申请人 天津农学院 地址 300384 天津市西青区津静路22号天 津农学院主楼708室 (72)发明人 朱华玲栗馨黄治强 卜路霞 石军吕丽娟尹立辉 (51)Int.Cl. C07K 5/065(2006.01) C07K 5/062(2006.01) C07K 5/078(2006.01) A01N 43/56(2006.01) A01P 13/00(2006.01) A01P 1/00(2006.01。
2、) (54)发明名称 含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的 制备与应用 (57)摘要 本发明涉及一类含AB型二肽甲酯的芳基吡 唑啉酮衍生物， 该类化合物的结构式为： 其中R1为烷基， 芳基， 杂环， 硝基， 磺酸基， 氢原子， 羧基， 卤原子 等的任意一种， R2为烷基， 芳基， 杂环， 硝基， 磺酸 基， 氢原子， 羧基， 卤原子等的任意一种， R3可以 是氢原子， 甲基， 苯甲基， 吲唑甲基， 2-甲硫基乙 基， 异丙基， 异丁基， 2-异丁基等取代基的任意一 种， R1是氢原子， 甲基， 苯甲基， 吲唑甲基， 2-甲硫 基乙基， 异丙基， 异丁基， 2-异丁基等取代基的任 意一种， 但。
3、R3， R1不能同为一个基团。 本发明涉及 的含AB型二肽甲脂结构的芳基吡唑啉酮衍生物 具有一定的抑菌和除草活性， 可作为抑菌剂， 除 草剂使用， 具有潜在的应用价值和市场开发空 间。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105906689 A 2016.08.31 CN 105906689 A 1.一种含AB型二肽甲酯结构的芳基吡唑啉酮衍生物， 其特征在于该类化合物的结构式 为： 其中R1为烷基， 芳基， 杂环， 硝基， 磺酸基， 氢原子， 羧基， 卤原子等的任意一种， R2为烷 基， 芳基， 杂环， 硝基， 磺酸基， 氢原子， 羧基， 卤原子等的任意一种。 R3可以是氢原子， 甲基， 苯甲基。
4、， 吲唑甲基， 2-甲硫基乙基， 异丙基， 异丁基， 2-异丁基等取代基的任意一种， R4是氢 原子， 甲基， 苯甲基， 吲唑甲基， 2-甲硫基乙基， 异丙基， 异丁基， 2-异丁基等取代基的任意一 种。 但R3， R4不能同为一个基团。 2.一种权利要求1式I所示化合物的制备方法， 其特征在于化合物可按如下步骤制备： 在有机溶剂中加入脱HCl试剂脱去NH2CH(R4)-COOCH3盐酸盐的HCl， 然后在缩合剂存在下使 之与BOC-NHCH(R3)-COOH发生缩合反应， 加入脱BOC试剂脱去BOC， 最后与芳基吡唑啉酮发生 加成缩合反应脱去水得到最终产物。 上述步骤中的有机溶剂为THF， 。
5、CH2Cl2， 二氧六环， 氯仿中的一种或两种。 脱HCl试剂为碱 性物质， 可用无机碱碳氧氢钠、 氢氧化钠、 碳酸钾、 氢氧化钾、 碳酸钠中的一种或多种或为有 机碱吡啶、 三乙胺、 4-N， N-二甲基吡啶中的一种或多种。 缩合剂可以用DCC/HOBT， DIC， EDC/ HOBT， PYBOP， EEDQ等缩合剂中的一种或几种。 脱BOC试剂可用HCl， 三氟乙酸等。 3.权利要求1式I所示化合物用作抑菌剂的应用。 其特征在于部分所述化合物对大肠杆 菌和枯草芽孢杆菌具有明显的抑菌活性。 4.权利要求1式I所示化合物用作除草剂的应用， 其特征在于部分所述化合物对油菜、 萝 卜、 稗草、 小。
6、麦等植物的生长表现出较高的抑制能力。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105906689 A 2 含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制备与应用 技术领域 0001 本发明涉及一类含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制备与应用。 背景技术 0002 芳基吡唑啉酮衍生物因活性好、 高效、 低毒而被广泛的研究和应用。 专利 (CN104860932A)公开了具有1-苯基-3， 4-二取代-5-吡唑啉酮骨架结构的吡唑啉酮类化合 物并发现该类化合物能强效地抑制人肠道羧酸酯酶亚型2的活性。 刘浪等(CN101709054A， CN102936222A， CN101624519A/B， CN1031。
7、72623A)在芳基吡唑啉酮分子中引入氨基硫脲和取 代的氨基硫脲， 得到的衍生物在固态下具有可逆的热致、 光致变色性能， 同时具有热稳定性 和抗疲劳性好的特点， 可应用于信息存储、 示温材料、 热敏开关、 防伪、 分子开关、 光学镜片 等领域。 张翱等(CN104693122A)报道芳基吡唑啉酮类衍生物可以作为染料， 具有解热镇痛 和抗炎活性。 另外专利CN104245694A， CN101291923A， CN101001627A还公开了吡唑啉酮衍生 物可用于恶性上皮肿瘤， 结核， 缺血性卒中的治疗， 尤其是用于延迟、 预防或逆转前列腺癌 的转移。 0003 含二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物也。
8、表现出一定抑菌和除草活性。 朱华玲等(有 机化学， 2013， 33： 2631-2636， JournalofMolecularStructure， 2015， 1089， 170-177)报 道了甘-甘二肽甲酯修饰的芳基吡唑啉酮衍生物的结构和除草抑菌活性。 但是除了甘-甘二 肽甲酯以外， 其他二肽甲酯修饰的芳基吡唑啉酮衍生物尚未见报道。 本发明的创新之处在 于提供未见报道的含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物及制备方法和应用。 发明内容 0004 本发明旨在提供一种含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物。 该类化合物的结构 式为： 0005 0006 其中R1为烷基， 芳基， 杂环， 硝基，。
9、 磺酸基， 氢原子， 羧基， 卤原子等的任意一种， R2 为烷基， 芳基， 杂环， 硝基， 磺酸基， 氢原子， 羧基， 卤原子等的任意一种。 R3可以是氢原子， 甲 基， 苯甲基， 吲唑甲基， 2-甲硫基乙基， 异丙基， 异丁基， 2-异丁基等取代基的任意一种， R4是 氢原子， 甲基， 苯甲基， 吲唑甲基， 2-甲硫基乙基， 异丙基， 异丁基， 2-异丁基等取代基的任意 一种。 但R3， R4不能同为一个基团。 0007 该类化合物可按如下步骤制备： 在有机溶剂中加入脱HCl试剂脱去NH2CH(R4)- COOCH3盐酸盐的HCl， 然后在缩合剂存在下使之与BOC-NHCH(R3)-COOH。
10、发生缩合反应得到中 间产物1， 然后加入脱BOC试剂脱去BOC， 得到中间产物2， 最后与芳基吡唑啉酮发生加成缩合 说明书 1/5 页 3 CN 105906689 A 3 反应脱去水得到最终的目标产物3。 0008 0009 合成步骤中的有机溶剂为THF， CH2Cl2， 二氧六环， 氯仿等的一种或两种。 脱HCl试剂 为碱性物质， 可用无机碱碳酸氢钠、 氢氧化钠、 碳酸钾、 氢氧化钾、 碳酸钠中的一种或多种或 为有机碱吡啶、 三乙胺、 4-N， N-二甲基吡啶中的一种或多种。 缩合剂可以用DCC/HOBT， DIC， EDC/HOBT， PYBOP， EEDQ等缩合剂中的一种或几种。 脱B。
11、OC试剂可用HCl， 三氟乙酸等。 0010 本发明提供的含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物具有一定的抑菌活性， 能一 定程度地抑制大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的生长， 可作为潜在的抑菌剂使用； 同时该类化合 物对小麦、 稗草、 油菜和萝 卜等植物具有一定的除草活性， 可作为潜在的除草剂使用。 具体实施方式 0011 以下再通过具体实施方式对本发明的上述内溶作进一步的详细说明。 但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内容所实现的技术 均属于本发明的范围。 以下实施例中， 熔点未经校正， 收率未经优化。 0012 实施方案1： 1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-。
12、5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-缬氨酸甲酯(化 合物1)的合成 0013 将3.0mmol缬氨酸甲酯盐酸盐和等量三乙胺溶于二氯甲烷， 备用。 将3.0mmol BOC-苯丙氨酸与适量HOBt溶于二氯甲烷， 冷却下依次加入DCC和上述备用溶液， 搅拌过滤除 去不溶物， 旋出溶剂得产物1。 将2mmol产物1溶于20ml氯化氢饱和的甲醇溶液， 搅拌1小时 后， 用氢氧化钠溶液调至中性， 二氯甲烷萃取， 旋出有机层溶剂得产物2。 将1mmol产物2与 1mmol1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮溶于50ml乙醇中， 水浴回流4小时后， 冷却， 自然蒸发结晶得到终产物。 产率： 76， 浅黄色针状晶体。
13、， m.p.8587； IR(KBr)v： 3327， 3034， 2926， 2850， 1743， 1625， 1597， 1571， 1446， 1311， 1244， 1143， 1028， 746， 690cm- 1.ElementalanalysiscalculatedforC32H34N4O4： C71.38， H6.32， N10.41； foundC 71.21， H6.15， N10.70。 UV( max， nm)207(1.2)， 242(0.3)， 385(0.3). 0014 实施方案2： 1-苯基-3-甲基-4-乙酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-缬氨酸甲酯(化合 说。
14、明书 2/5 页 4 CN 105906689 A 4 物2)的合成 0015 合成步骤同实施方案1， 只是将1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮换成1-苯 基-3-甲基-4-乙酰基-5-吡唑啉酮即可。 微红色片状晶体， 产率65， m.p.2022。 IR (KBr)v： 3398， 3061， 2972， 2876， 1740， 1678， 1632， 1595， 1500， 1452， 1364， 1302， 1169， 1072， 1027， 760， 690cm-1.ElementalanalysiscalculatedforC27H32N4O4： C68.07， H6.72，。
15、 N11.76； foundC68.25， H6.84， N11.70。 UV( max， nm)， 202(2.4)， 242(2.1)， 269(2.8). 0016 实施方案3： 1-苯基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-缬氨酸甲酯 (化合物3)的合成 0017 合成步骤同实施方案1， 只是将1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮换成1-苯 基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮即可。 浅褐色块状晶体， 产率72， m.p.113115。 IR(KBr)v： 33， 95， 3088， 2968， 2872， 1721， 1623， 1602， 1543， 14。
16、99， 1410， 1354， 1309， 1244， 1203， 1049， 746， 692cm-1.ElementalanalysiscalculatedforC30H32N4O4S： C66.91， H5.76， N10.07； foundC67.02， H5.85， N10.02。 UV( max， nm)， 212(1.2)， 242(2.0)， 315 (2.6). 0018 实施方案4： 1-苯基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-丙氨酸甲酯 (化合物4)的合成 0019 合成步骤同实施方案1， 只是将1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮换成1-苯 基-3。
17、-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮， 将缬氨酸甲酯盐酸盐换成丙氨酸甲酯盐酸盐即可， 黄色晶体， 产率83， m.p.4951。 IR(KBr)v： 3342， 3307， 3057， 2965， 2821， 1712， 1680， 1610， 1598， 1516， 1411， 1346， 1244， 1053， 756， 692cm-1.ElementalAnalysiscalculated forC22H25N4O4S： C59.86， H5.67， N12.70； foundC59.91， H5.65， N12.73。 UV( max， nm)， 205 (1.9)， 240(0.8)。
18、， 308(0.7). 0020 实施方案5： 1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-丙氨酸甲酯(化 合物5)的合成 0021 合成步骤同实施方案1， 只是将缬氨酸甲酯盐酸盐换成丙氨酸甲酯盐酸盐即可， 浅 黄色粉末， 产率77， m.p.6568。 IR(KBr)v： 3336， 3057， 2927， 2852， 1745， 1656， 1602， 1556， 1494， 1450， 1413， 1284， 1145， 1016， 752cm-1.ElementalAnalysiscalculatedfor C24H27N4O4： C66.21， H6.21， N12.8。
19、7； foundC66.27， H6.16， N12.75。 UV( max， nm)， 204 (1.6)， 236(1.2)， 279(0.6). 0022 实施方案6： 抑菌活性测定-琼脂扩散法 0023 将化合物分别配成质量浓度为5mg/mL， 2.5mg/mL， 1.25mg/mL的DMF的溶液， 以DMF 做空白对照， 采用琼脂扩散法于37在恒温培养箱中测定了化合物对大肠杆菌和枯草芽孢 杆菌的抑菌活性， 通过测定抑菌圈的大小来反应化合物的抑菌能力的高低。 表1为部分化合 物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抑菌环直径。 0024 表1部分化合物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的平均抑菌环直径 说明。
20、书 3/5 页 5 CN 105906689 A 5 0025 0026 实施方案7： 除草活性测定-平皿法 0027 将化合物用极少量DMF溶液溶解后用水定容至10mL， 然后分别配成浓度为100 g/ mL、 50 g/mL、 25 g/mL的溶液。 以小麦、 油菜、 萝 卜和稗草为试材， 将与培养皿大小一致的滤纸 放入培养皿中， 并挑选10粒颗粒饱满均匀， 刚露白的小麦、 油菜、 萝 卜和稗草种子均匀分散在 培养皿中； 将配好的药液各取4mL， 滴入培养皿， 在27-29下培养小麦72h。 用蒸馏水水做空 白对照。 测量培养皿中每粒种子的芽长和根长， 记录下来， 计算平均值。 最后计算样品对其 芽长和根长的抑制率。 通过目标化合物对其芽长和根长的抑制率， 判断除草活性的高低。 抑 制率计算公式如下所示： 0028 抑制率(空白对照组平均值-样品组平均值)/空白对照组平均值100 0029 表2为部分化合物对小麦、 油菜、 萝 卜和稗草的抑制率。 0030 表2部分化合物对被试植物的抑制率() 说明书 4/5 页 6 CN 105906689 A 6 0031 说明书 5/5 页 7 CN 105906689 A 7 。