技术领域
本发明涉及纯化二甲基甲酰胺(DMF)的方法。具体地，本发明涉及从包括DMF和氯化氢(HCl)的混合物中获得纯化DMF的方法。
背景技术
虽然在本文中阐明的发明是关于三氯蔗糖的合成，但是所公开的方法可应用到所有期望从包括DMF和HCl的混合物中获得纯化DMF的情况。
用于在反应媒介物中从包括蔗糖-6-酰化物的流制备三氯蔗糖中间体和三氯蔗糖的方法是公知的。例如，EP 0409549公开了一种用于对叔酰胺反应媒介物中的蔗糖-6-酰化物进行氯化以制备三氯蔗糖-6-酰化物(诸如三氯蔗糖-6-乙酸酯)的过程。在该过程中，大量过量的酸性氯化物(诸如碳酰氯)用作氯化剂。在氯化反应之后，使用适当的碱来淬灭过量的氯化剂，从而形成碱的氯化物盐。由此得到的产物流包含三氯蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水和盐。
例如在US4950746；US4889928；US5023329；US5089608；US5034551；US5470969；US5440026；US6939962；和US2007-0227897中已知用于制备用于氯化成三氯蔗糖-6-酰化物的蔗糖-6-酰化物起始材料的方法。
例如在US4380476；US2006-0205936；US7932380；和US2007-0100139中已知用于将蔗糖-6-酰化物氯化以便得到三氯蔗糖-6-酰化物的其它方法。
通常希望在反应完成后回收反应溶剂，以便减少浪费，或以便重复使用该溶剂。特别是在三氯蔗糖的合成中，希望在将蔗糖-6-酰化物氯化成三氯蔗糖-6-酰化物之后从反应混合物回收DMF以便重复利使用。
US5530106公开了一种在将蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化反应进行淬灭之后从产物混合物中去除DMF的方法。该方法包括通过蒸汽蒸馏去除DMF。
US8530643公开了在蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化反应中，在反应淬灭之前通过蒸馏反应从混合物中去除DMF以便得到DMF的方法。该DMF受到HCl的污染。根据US8530643，通过用碱处理被HCl污染的DMF可去除HCl。可用碱的水溶液，诸如氢氧化钠或碳酸钠来处理该混合物。备选地，混合物可在干燥条件下通过使用碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钠或氨用碱进行处理以保持低的水的水平。
因此，仍需要从DMF和HCl的混合物中获得纯化DMF的方法。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供：
1)从包括二甲基甲酰胺和氯化氢的进料混合物制备纯化的二甲基甲酰胺的方法，所述方法包括：
将进料混合物进行蒸馏，以便得到挥发性更大的馏分和挥发性更小的馏分，其中挥发性更大的馏分比挥发性更小的馏分具有更低的氯化氢含量；以及
收集挥发性更大的馏分以便得到所收集到的挥发性更大的馏分，所收集到的挥发性更大的馏分的至少一部分给予纯化的二甲基甲酰胺产物，纯化的二甲基甲酰胺产物的氯化氢含量比进料混合物更低。
本发明还提供：
2)根据1)所述的方法，其中所述蒸馏在蒸馏塔中进行；
3)根据2)所述的方法，其中所述蒸馏塔包括上部精馏段和下部汽提段；
4)根据3)所述的方法，其中进料混合物被引入到蒸馏塔，蒸馏塔位于精馏段和汽提段之间；
5)根据1)至4)任一项所述的方法，其中所收集到的挥发性更大的馏分的一部分作为回流流返回到蒸馏塔；
6)根据5)所述的方法，其中所述回流流在进料混合物被引入到蒸馏塔的点上方的点处被引入到蒸馏塔；
7)根据5)或6)所述的方法，其中所述回流流在精馏段的顶部处被引入到蒸馏塔；
8)根据5)至7)任一项所述的方法，其中作为回流流返回的所收集到的挥发性更大的馏分的量与转化成纯化二甲基甲酰胺产物的所收集到的挥发性更大的馏分的量之比为0.1：1到4：1(重量/重量)；
9)根据8)所述的方法，其中作为回流流返回的所收集到的挥发性更大的馏分的量与转化成纯化二甲基甲酰胺产物的所收集到的挥发性更大的馏分的量之比为0.2：1到1.5：1(重量/重量)；
10)根据1)至9)任一项所述的方法，其中进料混合物从包括二甲基甲酰胺、氯化氢，以及反应物、反应产物，或反应物和反应产物的混合物的反应混合物得到；
11)根据10)所述的方法，其中所述进料混合物从根据10)的反应混合物被蒸馏出，以得到进料混合物和反应混合物的塔底物流；
12)根据10)或11)所述的方法，其中反应混合物是非水性的；
13)根据10)至12)任一项所述的方法，其中反应混合物未被淬灭；
14)根据13)所述的方法，其中挥发性更小的馏分被收集并与反应混合物塔底物流混合；以及
将所产生的混合物加入到容器，同时将碱加入到容器中以淬灭反应混合物并中和氯化氢；
15)根据10)至14)任一项所述的方法，其中反应混合物从蔗糖-6-酰化物的氯化反应得到以便得到三氯蔗糖-6-酰化物；
16)根据1)至13)任一项或15)所述的方法，其中所述挥发性更小的馏分被收集并用碱处理以去除氯化氢；
17)根据2)至16)任一项所述的方法，其中在蒸馏塔中的压力为从1毫巴(mbar)至1014毫巴(mbar)；
18)根据17)所述的方法，其中在蒸馏塔中的压力为从1毫巴至100毫巴；
19)根据2)至18)任一项所述的方法，其中在蒸馏塔中的温度为从0℃至150℃；
20)根据19)所述的方法，其中在蒸馏塔中的温度为从10℃至85℃；
21)根据1)至20)任一项所述的方法，其中所述纯化的二甲基甲酰胺的氯含量为从0至1000ppm；
22)根据1)至21)任一项所述的方法，其中进料混合物的氯化物含量为从0.1％至10％(重量/重量)；
23)根据10)至22)任一项所述的方法，其中反应混合物被蒸馏，以便在从1毫巴至300毫巴的压力下得到进料混合物；
24)根据10)至23)任一项所述的方法，其中将反应混合物被蒸馏以便在从40℃至150℃的温度下得到进料混合物；
25)根据15)所述的方法，其还包括将所述三氯蔗糖-6-酰化物的至少一部分转化成三氯蔗糖的步骤；
26)根据25)所述的方法，其还包括分离和纯化三氯蔗糖的步骤。
本发明还提供通过本文公开的方法制备的三氯蔗糖。
本发明的进一步的特征和优点将从以下对本发明优选实施例的描述，以及参照附图，而变得显而易见。本发明的优选实施例仅作为实例。
附图说明
图1是流程图，其示出在本发明中使用的包含DMF和HCl的进料混合物的制备方法。
图2是示出本发明方法的流程图，其中进料混合物被蒸馏以便从包含DMF和HCl的混合物回收纯化的DMF。
具体实施方式
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中，所有的百分比都是重量百分比，以及所有温度均为摄氏度(摄氏温度)。除非另有说明，减小的压力是指小于大气压的压力。温度是指在容器内的温度。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide)，以及HCl是指氯化氢。蔗糖-6-酰化物(sucrose-6-acylate)是指在6-位用酰化基酯化的蔗糖，在氯化反应过程中所述酰化基用于保护6-羟基基团。所述酰化基优选的是脂族或碳环芳族酰化物，更优选的是苯甲酸盐或乙酸酯，以及最优选的是乙酸酯。4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物(4,1’,6’-trichloro-4,1’,6’-trideoxy-galactosucrose-6-acylate)也可被称为三氯蔗糖-6-酰化物，这样4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-乙酸酯也可被称为三氯蔗糖-6-乙酸酯(sucralose-6-acetate)。两个术语在本文中都使用。
进料混合物、进料原料、或进料流是指包括DMF和HCl的混合物。根据本发明的方法从进料混合物得到纯化的二甲基甲酰胺。纯化的二甲基甲酰胺，或纯化的DMF，是指比进料混合物含有减少量HCl的DMF。由于该方法是蒸馏过程，可能的情况是相比于进料混合物时纯化的DMF在其它污染物方面也是更低的。此外，可能的是得到的纯化DMF适合作为溶剂重复使用而无需任何进一步纯化。然而，因为本发明涉及获得包含减少量HCL的DMF，因此“纯化的二甲基甲酰胺”主要是指相比于进料混合物包含减少量HCl的DMF。
DMA是指二甲胺。由于DMF的分解，DMA可存在于根据由本发明的进料混合物中，如例如在US8530643中所述那样。
当进料混合物被蒸馏时，可获得挥发性更大的馏分和挥发性更小的馏分。“挥发性更大的馏分”是指混合物的一部分，其沸点温度较低，并且当该混合物经受蒸馏时候，将形成可被收集且任选地冷凝成液体的塔顶蒸汽。“挥发性更小的馏分”是指混合物的一部分，其沸点温度较高，并且当该混合物经受蒸馏时，可在蒸馏塔的较低点处被收集，或作为蒸馏过程的塔底物以液体形式被收集。此挥发性更小的馏分相比于挥发性更大的馏分在更高的温度下蒸馏。
如本文所限定的那样，除了挥发性更大的馏分和挥发性更小的馏分之外的其它馏分可在蒸馏过程中产生。
“纯化的二甲基甲酰胺产物”或“纯化的DMF产物”是指从该蒸馏系统转化成产物的所收集到的挥发性更大的馏分的部分。
出人意料的是，已经发现，如果DMF和HCl的混合物被蒸馏，则基本上不含HCl的DMF可作为挥发性更大的馏分获得。
不希望受到任何特定理论的束缚，包含DMF和HCl的混合物可包含下述种类，其中氯化物以复合物的形式结合到DMF。这样的复合物可具有不同于未复合的DMF的沸点。
取决于DMF中的HCl浓度，已经假定可形成不同复合物(DMF)x·(HCl)y的化学计量(Maiorov等人，Russ.Chem.Bull.，1993，42，1511-1516)。在如本文所设想浓度的DMF和HCl的混合物中，有可能的是形成具有(DMF)2·(HCl)的化学计量，并在较小程度上为(DMF)·(HCl)的复合物。
根据本文所公开的结果，这种复合物具有比未复合的DMF高的沸点。因此，包含复合和未复合的DMF的混合物可被加热到足以将DMF作为挥发性更大的馏分从混合物被蒸馏出的温度，而复合的DMF作为挥发性更小的馏分保持处于液相中。
蒸馏可在蒸馏塔中进行。可以使用对于本领域技术人员而言公知的任何合适类型的蒸馏塔。在一些实施例中，该蒸馏塔可包括精馏段和汽提段：精馏段是上部段；汽提段是下部段。在一个实施例中，进料混合物被引入到蒸馏塔的中部，位于精馏段和汽提段之间。
可以使用本领域内已知的适于蒸馏塔的任何内部，包括但不限于塔板、填料或它们的组合。优选地，蒸馏塔是填料塔。当与包含塔板的塔相比时，填充塔可提供跨塔的更低压降的优点。填料塔包含填料材料床，其用于使得上升的蒸汽与塔中下落的液体紧密接触。蒸馏塔可以本领域内已知的任何合适方式被填料填充。通过实例的方式，填料填充方法可以是但不限于无规填料、规整填料或栅格填料。填料材料可以是本领域内已知的任何合适的填料材料。通过实例的方式，填料材料可以是下述材料的一种或多种，但不限于下述材料，即螺旋棱柱填料(SPP)，拉西环(Raschig ring)，莱辛环(Lessing ring)，合力朴(Heli-Pak)(围绕扭曲的矩形杆的导线)，陶瓷或塑料伯尔鞍(berl saddle)，实心玻璃球，聚四氟乙烯(PTFE)球或金属丝网。
本发明可以批量处理或连续方式来进行。批量处理过程可涉及将一批进料混合物引入到蒸馏塔中，并在蒸馏塔再次装入更多的进料混合物之前将该混合物以其组分蒸馏出，并重复该过程。然而，可优选的是以连续方法应用本发明，其中进料混合物连续地(不中断)被引入到蒸馏塔中，并且分离出的馏分作为输出流被连续地去除，使得最终系统将处于稳定状态下(总输出＝总输入)。
在一些实施例中，多种技术可用于提高蒸馏塔的效率。可以使用本领域内已知的任何合适的技术。在一个实施例中，可使用回流流。如对于本领域内技术人员将是显而易见的那样，回流流是指返回到蒸馏塔中的所收集到的挥发性更大的馏分的至少一部分。在一个实施例中，该回流流可在进料混合物引入到塔的点的上方的点处被引入到蒸馏塔中。对于回流流而言优选的会是被引入到蒸馏塔的顶部。如果该蒸馏塔包括精馏段，则优选的会是回流流被引入到精馏段的顶部。不受任何具体理论的束缚，据信在塔的内部，向下流动的回流液体可用于冷却向上流动的蒸汽的一部分并使其冷凝，从而提高蒸馏塔的效率。
回流比是指作为回流流返回到蒸馏塔的所收集到的挥发性更大的馏分的量与转化成纯化的DMF产物的所收集到的挥发性更大馏分的量之间的比率。参照图2和其中使用的数字，回流比可表示为(30)：(22)。
合适的回流比可由本领域内的技术人员根据所用的过程和设备的操作要求来确定。在一个实施例中，回流比可从0.1：1至4：1(重量/重量)，或从0.2：1至1.5：1，或0.2：1至1：1(重量/重量)。
如果暴露到高温下，DMF可能会分解。在本发明的一个实施例中，为了最小化当在高温下沸腾时DMF的分解，优选的会在降低的压力下将进料混合物蒸馏成挥发性更大的馏分和挥发性更小的馏分，通常为从1毫巴至1014毫巴，或从1毫巴至100毫巴，或从30毫巴至80毫巴的降低的压力下进行。该蒸馏可在比在大气压下的DMF的沸点低的温度下进行，在蒸馏容器内的温度典型地为从0℃至150℃，或者从0℃至100℃，或从10℃至85℃。在一个特别优选的实施例中，蒸馏可在降低的压力下并在比在大气压下的DMF的沸点低的温度下进行。
纯化的DMF具有比进料混合物更低的氯化物含量。纯化的DMF中的氯化物含量可为从0至1000ppm，或从0至500ppm，或从0至250ppm。
进料混合物可具有任何氯化物含量，并且通常可为从0.1％至10％(重量/重量)，或从0.5％至5％(重量/重量)，或从2％至4％(重量/重量)。
进料混合物可以是包括DMF和HCl的任何组合物，并且可从任何来源获得。进料混合物可从反应混合物获得。在一些实施例中，该反应混合物可包括DMF、HCl，和反应物、反应产物，或反应物和反应产物的混合物。
进料混合物可以从本领域内已知的任何适当的方法从反应混合物蒸馏出。为了尽量减少当暴露于高温下时的DMF的降解，在反应混合物中的进料混合物的蒸馏可在典型地为从1毫巴至300毫巴，或从1毫巴至150毫巴，或从40毫巴至100毫巴的降低压力下进行。进料混合物从反应混合物的蒸馏可以在从40℃至150℃，或从50℃至90℃的内部温度下进行。优选地，进料原料从反应混合物的蒸馏在降低的压力下和在降低的温度下进行。
如果需要，进料混合物可通过蒸馏从反应混合物直接获得。该反应混合物可从任何过程获得。根据一个实施例，反应混合物可从三氯蔗糖合成的一个步骤中获得。此外，反应混合物可从蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化反应获得。进料混合物可根据US 8530643中所述的过程来获得，其公开内容以其全文通过引用并入本文，或通过本领域技术人员公知的任何其它合适的方法来获得。该反应混合物可被蒸馏以便得到进料混合物和反应混合物的塔底物流。
进料混合物可通过蒸馏以批量处理或连续的方式来获得。在批量处理方式中，所述蒸馏可在从1小时至24小时的时间段内进行。所需的温度、压力和时间是相互关联的，并且最佳条件可由本领域内的技术人员根据所用过程和设备的操作要求来确定。在通常情况下，尽可能迅速地进行去除过程。如果用较长的时间段来进行去除过程，则通常使用较低的温度，以最大限度地减少碳水化合物的降解。
在一个实施例中，将反应混合物淬灭之前进行反应混合物的蒸馏。在进一步的实施例中，反应混合物可以是非水性的。
在进料混合物被蒸馏之后，可收集到挥发性更小的馏分的一部分。在一个实施例中，所收集到的挥发性更低的馏分是酸性的，并且可用碱进行处理，并在必要时过滤，以去除HCl。
合适的碱可以是碱金属和碱土金属的氢氧化物和碳酸盐，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾，和碳酸钙。也可使用氨。也可使用本领域内技术人员已知的其它的碱来用于中和。所述碱可以是无水的碱或碱的水溶液或悬浮液。
在另一个实施例中，收集反应混合物塔底物流(例如，从蔗糖-6-酰化物氯化成三氯蔗糖-6-酰化物所得的混合物)。反应混合物塔底物流可被淬灭，例如用碱。在进一步的实施例中，所收集到的挥发性更低的馏分可与反应混合物塔底物流混合，并随后用碱处理所得的混合物以便淬灭反应并中和HCl。
在淬灭中可以使用许多不同的碱。可用于淬灭的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，或氢氧化铵。作为碱金属氢氧化物，氢氧化钠和氢氧化钾是特别合适的。作为碱土金属氢氧化物，氢氧化钙是特别合适的。用于淬灭的最常用的碱是氢氧化钠，因为它容易获得和成本低。本领域内技术人员已知的其它碱也可用于淬灭。淬灭可用碱的水溶液来进行。该水溶液可包含从约5重量％至约50重量％，通常从约8重量％至约40重量％的碱。在这些范围内，碱的溶液可以是“浓缩的”或“稀释的”。如果碱的溶液是浓缩的，则设想到盐沉淀，并且在这种情况下，合适的浓度是从13至50％，或从25至45％或约35％。如果碱溶液是稀释的，则不会设想到盐的沉淀，并且在这种情况下合适的浓度是从5至15％，或从8至13％，或从10至11％。
在淬灭过程中，混合物的pH可受到控制。如果反应混合物从蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化得到，则反应混合物塔底物流(任选地与所收集到的挥发性更小的馏分相结合)可被淬灭以提供三氯蔗糖-6-酰化物和碱的酸式盐。在这种情况下，混合物的pH可受到控制，因为期望在淬灭发生的同时应尽量减少脱酰化。这种pH控制通过在监测混合物内pH的同时控制碱的水溶液的加入速率而容易实现。可使用本领域内技术人员已知的控制pH的任何附加方法。
合适地，该混合物的pH值在淬灭过程中保持在从约7.5至约10.5，或从约8.5至约10.5，或从约9.5至约10，或从约9.5至约9.75的范围内。在添加过程中pH值也可保持在较低水平，例如约4.5，然后当所有的碱已被添加时升至所需的pH值。不过如果脱酰化作为一个单独的步骤来进行的话，在淬灭过程中通常应避免大于约10的pH值，因为可能发生脱酰化。为了避免pH值的局部极值，该混合物在整个淬灭过程中应适当地搅拌。
在淬灭过程中反应混合物塔底物流的温度可适当地保持在从0℃以上至约80℃的范围内，例如，在从10℃至60℃的范围内，典型的是在从约12℃至约35℃的范围内。
在另一个实施例中，可通过在US5530106和US5498709中所述的“双流淬灭”方法中和所收集到的挥发性更低的馏分，或淬灭反应混合物塔底物流，或者淬灭和中和所收集到的挥发性更小的馏分和反应混合物塔底物流的混合物。在双流过程中，淬灭条件通过缓慢加入碱水溶液同时将塔底物流缓慢加入到容器中来获得。反应容器可容纳DMF水溶液的初始注入。缓慢加入碱水溶液和塔底物流允许在加入期间控制pH和温度两者。塔底物流和碱水溶液被同时缓慢地加入直至添加到塔底物流的所需量。加入另外的碱水溶液，直到达到所需的pH值。然后将温度和pH保持在适于反应剩余部分的所需水平下。通常情况下，在淬灭反应的过程中pH值不应被允许上升高于约10.5。
淬灭也可替代地通过循环过程来执行。在循环过程中，淬灭条件可通过使得塔底物流循环通过循环回路来实现。塔底物流和碱水溶液缓慢地加入到该循环回路内。缓慢加入碱水溶液和塔底物流允许在加入过程中控制pH值和温度两者。加入足够的碱水溶液直到达到所需的pH值。然后将温度和pH值保持在适于反应的剩余部分的所需水平。这个过程可以批量处理或连续模式运行。通常情况下，淬灭反应的过程中pH值不应被允许上升高于约10.5。
在淬灭之后，该混合物可通过加入酸水溶液进行中和，例如盐酸水溶液。如果反应混合物从蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化得到，如果需要的话，三氯蔗糖-6-酰化物则可通过常规方法分离，或可进行脱酰化而无需分离三氯蔗糖-6-酰化物。
获得反应混合物
该反应混合物可从任何过程得到。根据一个实施例，反应混合物可从三氯蔗糖合成中的一个步骤得到。此外，反应混合物可从蔗糖-6-酰化物的氯化得到以得到三氯蔗糖-6-酰化物。
在一个这样的实施例中，氯化反应可通过许多方法来进行，诸如在EP 0043649，EP 0409549，US 2006/0205936和US 2007/0100139中所公开的那些。
在本发明中可以使用许多氯化剂以便氯化蔗糖-6-酰化物的4,1′和6′位置。合适的实例包括选自于由下述所构成的组：碳酰氯(phosgene)、阿诺德试剂(Arnold’s reagent)(也称为(氯亚甲基)二甲基氯化铵(chloromethylene)dimethyliminium chloride)或称为氯亚甲基二甲基氯化铵(chloromethylene)dimethylammonium chloride))、磷酰氯(phosphorous oxychloride)、五氯化磷(phosphorous pentachloride)、亚硫酰氯(thionyl chloride)、草酰氯(oxalyl chloride)、甲磺酰氯(methanesulfonyl chloride)、磺酰氯(sulfuryl chloride)、双碳酰氯(氯甲酸三氯甲酯)(diphosgene(trichloromethyl chloroformate))和三碳酰氯(双(三氯甲基)碳酸酯)(triphosgene(bis(trichloromethyl)carbonate))。也可以使用本领域内技术人员已知的其它合适的氯化剂。优选地，氯化剂是碳酰氯或阿诺德试剂。
氯化剂优选相对于蔗糖-6-酰化物以过量的方式、优选以较大过量的方式添加。每摩尔蔗糖-6-酰化物需要至少三摩尔当量的氯化剂以氯化4,1′和6′位置；因此，过量的氯化剂是高于每摩尔3摩尔当量的任何量。在一个优选的实施例中，氯化剂以每摩尔蔗糖-6-酰化物的至少七摩尔当量的量加入。典型地，所述氯化剂与三氯蔗糖-6-酰化物的摩尔比为约7：1至约11：1。
许多反应条件可用于实现根据本发明的氯化。例如US4980463的公开内容通过引用并入本文，其公开了两阶段的过程，其中氯化在不超过约85℃的温度和至少约100℃但不高于约130℃的温度的两个不同的温度下进行以便进行氯化。US2007/0100139的公开内容通过引用并入本文，其公开了一种过程，其中反应混合物加热至75℃至100℃之间以进行氯化。
一般而言，根据本发明适于氯化反应的反应温度通常为从85℃至130℃。
根据本发明适于氯化的反应时间取决于所用的温度，其中较低的温度需要较长的反应时间。本领域内的技术人员通过监测反应能够容易地确定适于给定反应温度的最佳反应时间。如果反应时间过短，则使4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的转化不足。如果反应时间过长，会发生过度氯化，导致四氯化副产物的水平增加。
反应混合物塔底物流的后淬灭处理
本发明还扩展到通过脱酰化4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的至少一部分以形成三氯蔗糖来制备三氯蔗糖的方法。脱酰化可在将剩余的DMF从反应混合物的塔底物流中去除之前或之后进行，但优选是在去除剩余的DMF之前进行。在淬灭之后，或在与淬灭结合的过程中，4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的至少一部分可被脱酰化以得到三氯蔗糖。
脱酰化例如可通过在US6890581中所公开的方法进行，其以其全文通过引用并入本文。用于脱酰化三氯蔗糖-6-酰化物以及用于分离和/或纯化三氯蔗糖的其它方法在US 5977349，US 6943248，US 6998480，US 7049435，US 6809198，US 6646121，US 5298611，US 5498709，US2006/0188629，US2006/0276639，US2007/0015916，US2007/0160732，和US2007/0270583中公开，其公开内容均通过引用并入本文。
脱酰化可通过用碱处理来进行。可使用任何合适的碱，并且合适的碱是作为适于淬灭的碱所提及的那些。为方便起见，优选的是使用用于脱酰化和淬灭的相同的碱。在这两种情况下特别优选使用氢氧化钠作为碱。
为了实现脱酰化，有必要升高该混合物的pH值，典型地升高到高于在其进行淬灭的pH值水平。为了尽量减少DMF的分解(如果在去除剩余的DMF之前进行脱酰化)，则脱酰化优选在小心控制的条件下进行。因此，脱酰化优选在从10至13.5、更优选10至12、以及最优选从10.5至11.2的pH下，在从60至0℃、更优选从40至0℃以及最优选从35℃至25℃的温度下进行，较高的pH与较低的温度一起使用，反之亦然。
如果在去除剩余的DMF之后进行脱酰化，则脱酰化条件不太关键，但是仍然可以使用上述条件。在通常情况下，脱酰化可在从8至14的pH值和从0至60℃的温度下进行，或在从10至12pH和从0到40℃的温度下进行。
脱酰化反应可通过HPLC方便地监测。为了达到最佳的产率，重要的是监测脱酰化反应的进展情况，并在反应完成时中和该混合物。混合物的pH值应调节到从6至8.5，或约7.5。该混合物可方便地用盐酸水溶液或用柠檬酸或乙酸中和。可替代地，该混合物可用气态二氧化碳进行中和。
淬灭和脱酰化可以批量处理或连续的方式进行，并可在单个容器或多个容器内进行。同样地，可以使用从一个或多个容器到一个或多个容器的连续和批量处理之间的组合转换。布置的选择将由实际考虑来决定。
虽然淬灭和脱酰化在以上描述的实施例中按序进行，但是淬灭和脱酰也可以一起进行。在该实施例中，碱的水溶液可如上所述准确地加入到反应混合物塔底物流以便进行淬灭，但不同之处在于所述流的pH值允许立即上升到可以发生脱酰化的水平，而不是被控制到尽量减少脱酰化。用于实现脱酰化的合适的pH条件在上文进行了论述，并且在此同样适用。
剩余DMF的去除可通过本领域内已知的方法进行，诸如蒸馏，在降低到压力下蒸馏、水蒸汽蒸馏、汽提，或通过使用搅拌的薄膜干燥器或喷雾干燥器。优选的是DMF的去除通过汽提进行。这种汽提可如EP 0708110中所述那样进行。典型地，在脱酰化结束时(如果在脱酰化之后进行剩余DMF的去除)，或在氯化反应淬灭之后(如果在脱酰化之前进行剩余DMF的去除)，存在于所述混合物中的至少90％的DMF在此步骤中被去除。更典型地，至少99％被去除。
获取进料原料
在图1和图2中示出根据本发明的方法的一个实施例。参照图1，在蔗糖-6-酰化物氯化成三氯蔗糖-6-酰化物之后，获得非水性的和未被淬灭的反应混合物流(10)，其包含碳水化合物、DMF和HCl。
氯化物含量可通过用硝酸银溶液滴定或通过离子色谱法来确定。
进料原料从反应混合物得到，如由US8530643所证实的那样。在本发明中，未被淬灭的反应混合物流(10)被集中在容器(16)中，同时在从40℃至150℃、优选从50℃至90℃、以及最优选在75℃下，在从1毫巴至300毫巴、优选从1至150毫巴、更优选从40毫巴至100毫巴、且最优选在60毫巴的降低压力下加热，其中含有DMF和HCl的塔顶蒸汽在60-70质量％之间。该蒸汽通过冷却进行冷凝，且液体混合物被收集在容器(18)中。在容器(18)中的所收集到的液体流在下文称为“进料混合物”(20)。取决于反应混合物流(10)的组成，该反应混合物流(10)按重量计的浓度，以及浓度条件(温度和压力)，塔顶蒸汽流(12)的组成可在该浓缩过程中改变。在容器(18)中的所得冷凝液体的组成在氯化物水平上可从0.1％变化至10％，或从0.5％至5％，或从2％至4％。取决于过程，任意塔顶蒸汽流(12)可进一步进行到过程中的下一个步骤，而不在容器(18)中冷凝，从而基本上流(12)是为蒸汽相的进料混合物(20)，或如在实例3至12中所述，它可以是进料混合物(20)且在液相中使用。在容器(18)中的蒸汽流(12)和冷凝流两者中，DMF是主要组分以及HCl是次要组分，其中氯化物水平测定为从0.1％10％，或从0.5％至5％，或从2％至4％。
从进料原料纯化和回收DMF
参照图2，在获得进料流(20)之后，进料流(20)包含作为主要组分的DMF和作为次要组分的HCl，HCl在填料填充蒸馏塔(28)的底部浓缩，并且浓缩物作为塔底物流(26)从塔(28)转移出。纯化的DMF在容器(32)中获得。蒸馏塔(28)可包括两段，它们是：在塔(28)顶部处的精馏段，其被填料填充，以及在塔(28)底部处的的汽提段，其被填料填充。进料流(20)可被引入到塔(28)的中央，位于精馏段和汽提段之间。塔(28)在降低的压力和降低的温度下操作。该容器优选在从0℃至150℃，更优选从0℃至100℃，并且甚至更优选从10℃至85℃的温度下。该容器在从1毫巴至1014毫巴，优选从1毫巴至100毫巴，更优选从30毫巴至80毫巴的降低的压力下。再沸器用于加热进料流(20)，并煮沸在蒸馏塔(28)中的液体。在塔(28)中的汽-液相分离可使用具有高表面积的特定填料来完成。然后，塔顶(蒸汽)流(24)通过冷却进行冷凝。这可通过乙二醇冷却来实现。冷凝的液体收集在容器(32)中。在容器(32)中所收集的液体可通过将一部分作为回流流(22)转移回到塔(28)而进一步纯化，而具有低HCl含量的回收的DMF作为纯化的DMF产物(30)被转移出容器(32)。该回流流(22)可在进料混合物被引入到蒸馏塔的点上方的点处被转移到塔(28)。优选地，回流流(22)在精馏段(28)的顶部处被转移到蒸馏塔。在相关于三氯蔗糖合成的实施例中，塔底物流(26)可与反应混合物塔底物流(14)混合，以通过双流淬灭方法在9.5的pH值和32℃下使用11％的NaOH进一步淬灭。
实例
该反应混合物从蔗糖-6-乙酸酯到三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化反应得到。这样的混合物例如可通过US 8530643中所公开的方法得到，如下所述。
经历氯化以便得到三氯蔗糖-6-乙酸酯的混合物来自蔗糖的乙酰化。例如通过US 5470969中所公开的方法制备该混合物。该混合物的典型组成如下：
表1
描述 相对于总数的百分比(％)，w/w 蔗糖-6-乙酸酯 29.4 其它碳水化合物 10.4 DMF 52.7 其它 7.5
蔗糖-6-乙酸酯的氯化如下进行：
1.将25克的阿诺德试剂装入装备有搅拌棒的250mL的圆底烧瓶中。
2.将约50克的DMF加入到烧瓶中。
3.将浆液冷却至0-5℃。
4.在<20℃的温度下，逐滴加入20克的碳水化合物进料。
5.在加入完成之后，将混合物在室温下搅拌3-4小时，接着在100℃下加热11小时。这得到“反应混合物”。反应混合物的典型组成如下：
表2
描述 相对于总数的百分比(％)，w/w 碳水化合物 10.0 DMF 34.2 (DMF)2·HCl 37.5 DMA·HCl 12.3 其它 6.3
(DMF)2·HCl和DMA·HCl的复合物对应于具有总共计算得到的12.6％(w/w)的氯化物含量的反应混合物。
实例1和2例示从具有上述组成的反应混合物获得进料原料的方法。
实例1
参照图1，将如表2中所述的1088千克的未被淬灭的反应混合物(10)转移到完全夹套容器(16)内，该完全夹套容器(16)配备有顶置的机械搅拌器、再循环泵、热交换器、真空泵、冷凝器、顶置的收集容器(18)和NaOH涤气器。然后，使得反应混合物流(10)在容器(16)中在72℃下在60毫巴下加热的同时浓缩至74.5％质量。塔顶蒸汽(12)用乙二醇冷却在0℃下冷凝，并作为液相收集在容器(18)中。在此，在容器(18)中的液体是在方法的下一个步骤中使用的进料混合物。对样品进行测定，以及收集在容器(18)中的进料混合物得到作为主要杂质的1.9％的氯化物以及DMF的剩余物。在容器(16)中的残留物的样品测定得到16.3％的氯化物。反应混合物塔底物流(14)通过双流淬灭方法在9.5的pH值和32℃下用11％的NaOH淬灭。可替代地，在反应混合物塔底物流(14)淬灭之前，它可与流(26)混合，然后被淬灭。
实例2
将如表2中所述的含有12.6％氯化物的1200千克的未被淬灭的反应混合物(10)转移到完全夹套容器(16)内。该完全夹套容器(16)配备有顶置的机械搅拌器、再循环泵、热交换器、真空泵、冷凝器、顶置的收集容器(18)和NaOH涤气器。然后，使得反应混合物流(10)在容器(16)中在84-87℃下在90-110毫巴下加热的同时浓缩至66％质量。塔顶蒸汽(12)用乙二醇冷却在5℃下冷凝，并作为液相收集在容器(18)中。在此，在容器(18)中的液体是在方法的下一个步骤中使用的进料混合物。对样品进行测定，以及收集在容器(18)中的进料混合物得到作为主要杂质的2.2％的氯化物以及DMF的剩余物。在容器(16)中的残留物的样品测定得到18.0％的氯化物。反应混合物塔底物流(14)通过双流淬灭方法在9.5的pH值和32℃下用11％的NaOH淬灭。可替代地，在反应混合物塔底物流(14)淬灭之前，它可与流(26)混合，然后被淬灭。
实例3至12例示从根据实例1和2获得的进料原料获得纯化的DMF的方法。从这些实例获得的数据呈现在表3至5中。
实例3
参照图2，并参照根据实例1和2制备的进料混合物，具有1.7％氯化物和其余DMF的进料混合物流(20)预热到57℃，同时以5.9千克/小时的流率连续地转移到填料填充的塔(28)。该填料蒸馏塔(28)在50毫巴下操作，并且里面的液体被再沸器加热以便在72℃下产生液体的足够沸腾，以便在塔的顶部处产生作为蒸汽相的具有65℃温度的塔顶物流(24)。为蒸汽的该塔顶物流(24)使用乙二醇冷却在5℃下冷凝并且具有约20℃的温度的所获得的液相被收集在容器(32)中。然后，同时和连续地，来自容器(32)的液体塔顶物流作为回流流(22)以4.5千克/小时的速率转移回到塔，同时作为纯化的DMF产物(30)转移以便以4.4千克/小时的速率收集在容器中。在稳定状态下，回流比(其的是回流流(22)的流率和纯化的DMF产物(30)的流率之间的比率)为1：1。来自容器(32)的转化成纯化DMF产物(30)的挥发性更大的馏分经测试示出71ppm的氯化物，其中DMF作为剩余物。该纯化的DMF对于在许多溶剂应用中重复使用而言是可行的。氯化物的低水平意味着DMF是允许随后使用而无需进一步纯化。在关于三氯蔗糖合成的实施例中，纯化的DMF具有适当低的氯化物含量，以便DMF用作蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化反应中的溶剂。DMF回收经计算为75％。此外，在稳定状态下，塔底物流(26)，其是浓缩的氯化物流，从容器(28)以1.5千克/小时的速率排出以便吹扫出氯化物。塔底物流(26)的分析示出具有9.6％的氯化物。所述塔底物流(26)，其是残留物，可与反应混合物塔底物流(14)混合以便通过“双流淬灭”方法在9.5的pH值和32℃下用11％的NaOH淬灭。得自于该实例的数据在表3至5中给出。
实例4
参照图2，并参照根据实例1和2制备的进料混合物，具有2.1％氯化物和其余DMF的进料混合物流(20)预热到68℃，同时以5.2千克/小时的流率连续地转移到填料填充的塔(28)。该填料蒸馏塔(28)在51毫巴下操作，并且里面的液体被再沸器加热以便在73℃下产生液体的足够沸腾，以便在塔的顶部处产生作为蒸汽相的具有64℃温度的塔顶物流(24)。为蒸汽的该塔顶物流(24)使用乙二醇冷却在5℃下冷凝并且具有约20℃的温度的所获得的液相被收集在容器(32)中。然后，同时和连续地，来自容器(32)的液体塔顶物流作为回流流(22)以4.8千克/小时的速率转移回到塔，同时作为纯化的DMF产物(30)转移以便以5.2千克/小时的速率收集在容器中。在稳定状态下，回流比(其的是回流流(22)的流率和纯化的DMF产物(30)的流率之间的比率)为0.9：1。来自容器(32)的转化成纯化DMF产物(30)的挥发性更大的馏分经测试示出44ppm的氯化物，其中DMF作为剩余物。该纯化的DMF对于在许多溶剂应用中重复使用而言是可行的。氯化物的低水平意味着DMF是允许随后使用而无需进一步纯化。在关于三氯蔗糖合成的实施例中，纯化的DMF具有适当低的氯化物含量，以便DMF用作蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化反应中的溶剂。DMF回收经计算为77％。此外，在稳定状态下，塔底物流(26)，其是浓缩的氯化物流，从容器(28)以1.2千克/小时的速率排出以便吹扫出氯化物。塔底物流(26)的分析示出具有11.9％的氯化物。所述塔底物流(26)，其是残留物，可与反应混合物塔底物流(14)混合以便通过双流淬灭方法在9.5的pH值和32℃下用11％的NaOH淬灭。得自于该实例的数据在表3至5中给出。
实例5至9
使用在上文在实例4中提及的方法，具有2.1％的氯化物和其余DMF的进料流(20)被蒸馏以便得到纯化的DMF产物，其具有的低氯化物水平在32和126ppm之间，具有计算为74％-89％之间的DMF回收率。这些实例的回流比以及所产生的数据在表3至5中给出。
实例10
参照图2，并参照根据实例1和2制备的进料混合物，具有2.2％氯化物和其余DMF的进料混合物流(20)预热到66℃，同时以8.1千克/小时的流率连续地转移到填料填充的塔(28)。该填料蒸馏塔(28)在50毫巴下操作，并且里面的液体被再沸器加热以便在71℃下产生液体的足够沸腾，以便在塔的顶部处产生作为蒸汽相的具有66℃温度的塔顶物流(24)。为蒸汽的该塔顶物流(24)使用乙二醇冷却在5℃下冷凝并且具有约20℃的温度的所获得的液相被收集在容器(32)中。然后，同时和连续地，来自容器(32)的液体塔顶物流作为回流流(22)以2.8千克/小时的速率转移回到塔，同时作为纯化的DMF产物(30)转移以便以7.1千克/小时的速率收集在容器中。在稳定状态下，回流比(其的是回流流(22)的流率和纯化的DMF产物(30)的流率之间的比率)为0.4：1。来自容器(32)的转化成纯化DMF产物(30)的挥发性更大的馏分经测试示出71ppm的氯化物，其中DMF作为剩余物。该纯化的DMF对于在许多溶剂应用中重复使用而言是可行的。氯化物的低水平意味着DMF是允许随后使用而无需进一步纯化。在关于三氯蔗糖合成的实施例中，纯化的DMF具有适当低的氯化物含量，以便DMF用作蔗糖-6-酰化物到三氯蔗糖-6-酰化物的氯化反应中的溶剂。DMF回收经计算为86％。此外，在稳定状态下，塔底物流(26)，其是浓缩的氯化物流，从容器(28)以1.1千克/小时的速率排出以便吹扫出氯化物。塔底物流(26)的分析示出具有13.8％的氯化物。所述塔底物流(26)，其是残留物，可与反应混合物塔底物流(14)混合以便通过双流淬灭方法在9.5的pH值和32℃下用11％的NaOH淬灭。得自于该实例的数据在表3至5中给出。
实例11至12
使用在上文在实例10中提及的方法，具有2.2％的氯化物和其余DMF的进料流(20)被蒸馏以便得到纯化的DMF产物，其具有的低氯化物水平在59和100ppm之间，具有计算为80％-89％之间的DMF回收率。这些实例的回流比以及所产生的数据在表3至5中给出。
在表2至表4中使用的实施例号是指在图1和图2中的相应实施例号。
表3
表4
表5
上述实施例应被理解成本发明的示例性实例。可设想到本发明的进一步的实施例。但是应当理解的是，关于任一实施例描述的任何特征可以单独使用，或与所述的其它特征组合，并且还可与任何其它实施例的一个或多个特征结合或与任何其它实施例的任何组合使用。此外，在不脱离在所附权利要求中限定的本发明范围的情况下也可以应用未在上文描述的等价方案和变型。