技术领域
本发明涉及一种来司诺雷中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
来司诺雷(lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研发的一种新型治疗痛风药物，化学名为2-〔(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代〕乙酸，通过抑制尿酸盐转运蛋白1(uric acid salt transport protein 1，URAT1)，促进尿酸排泄而降低尿酸水平。临床研究显示，lesinurad能剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。该药的开发前景良好，其合成工艺的研究也引起了广泛关注。
目前，三氮唑官能团的构建仍然是制备来司诺雷的关键点及技术难点。现有的合成路线中，多使用毒性较大的硫代光气，降低了操作的安全性，从产品安全性及生产安全性角度考虑不利于工业化生产(王慧敏等.lesinurad的合成研究进展[J].国际药学研究杂志，2016，43(2)：280～284)。比如，原研公司报道的制备方法为：
该方法将原料4-环丙基萘-1-胺(2)与硫光气反应后生成1-环丙基-4-异硫氰基萘(3)，化合物(3)再与氨基胍反应关环后得到含有三氮唑官能团的关键中间体(4)。该工艺路线收率低，由化合物(3)制备化合物(4)的步骤收率仅为49.0％。
Gunic等提供了另一种引入三氮唑官能团的方法，以化合物(2)为起始物料，使用甲酰肼替代了原研公司报道路线中的氨基胍，将制备三氮唑中间体(10)的收率提高至95.0％。合成路线如下：
然而，上述方法仍不可避免地要用到硫代光气，且需经过关环反应，反应步骤较多。
为解决上述问题，亟需提供一种对操作人员更为友好、反应步骤少且收率较高的来司诺雷中间体的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来司诺雷中间体的制备方法，以解决现有合成路线中需要使用硫代光气等毒性试剂、反应步骤较多的问题。
本发明提供了一种式(I)所示来司诺雷中间体的制备方法，
包括如下所示步骤：4-溴萘酚与3-巯基-1，2，4-三氮唑在碱和有机溶剂存在下反应，得中间体(I)：
进一步的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一种或几种，优选为氢氧化钠或三乙胺。
进一步的，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种，优选为乙醇。
进一步的，反应温度为0～80℃，优选为20～30℃，进一步优选为30℃。
进一步的，4-溴萘酚、3-巯基-1，2，4-三氮唑与碱的摩尔比为1：0.9～1.5：0.9～2.0，优选为1：1：1。
本发明提供了一种式(III)所示来司诺雷中间体的制备方法，
包括如下步骤：
a、根据权利要求1～5任意一项所述的方法，制备得到中间体(I)；
b、如下所示，中间体(I)与卤化氢或酰氯在有机溶剂中反应，得中间体(II)：
c、如下所示，中间体(II)与环丙基卤化镁在有机溶剂中反应，得中间体(III)：
进一步的，b步骤中X为Cl、Br。
进一步的，b步骤所述的酰氯为对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、对氯苯磺酰氯、氯化亚砜中的一种或几种，优选为氯化亚砜。
进一步的，b步骤所述的有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选为DMF。
进一步的，b步骤反应温度为0～50℃，优选为25℃。
进一步的，b步骤中间体(I)与卤化氢或酰氯的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.5。
进一步的，c步骤所述的环丙基卤化镁为环丙基溴化镁。
进一步的，c步骤所述的有机溶剂为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、甲醇，优选为四氢呋喃。
进一步的，c步骤反应温度为0～80℃，优选为20℃。
进一步的，c步骤中间体(II)与环丙基卤化镁的摩尔比为1：1.1～2.0，优选为1：1.5。
本发明提供了一种结构如下所示的化合物(I)或其盐：
本发明提供了一种式(VI)所示来司诺雷的制备方法，
包括如下步骤：
a、根据上述方法制备得到中间体(III)；
b、如下所示，中间体(III)与卤乙酸烷基酯在碱和有机溶剂存在下反应，得中间体(IV)：
c、如下所示，中间体(IV)与溴源在碱和有机溶剂存在下反应，得中间体(V)：
d、如下所示，中间体(V)与溴源在有机溶剂中反应，得来司诺雷(VI)：
其中，X为Cl、Br或I，优选为Br；R为C1～C6烷基或苯基，优选为甲基。
进一步的，b步骤所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一种或几种，优选为碳酸钾。
进一步的，b步骤所述的有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选为DMF。
进一步的，b步骤反应温度为0～50℃，优选为25℃。
进一步的，b步骤中间体(III)、卤乙酸烷基酯与碱的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5，优选为1：1：1。
进一步的，c步骤所述的溴源为NBS或溴素，优选为NBS。
进一步的，c步骤所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一种或几种，优选为氢氧化钠。
进一步的，c步骤所述的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷中的一种或几种，优选为DMF。
进一步的，c步骤反应温度为10～60℃，优选为25℃。
进一步的，c步骤中间体(IV)、溴源与碱的摩尔比为1：1～2：1～2， 优选为1：1：1。
本发明提供了一种来司诺雷中间体的制备方法。采用该方法可直接引入三氮唑官能团，反应收率高达96.30％，且避免了硫代光气等毒性试剂的使用。另外，本发明合成路线不需关环反应步骤，总共经过六步反应即可得到终产物，制备简便，成本较低，适于工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1 本发明来司诺雷合成路线
步骤一：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇50ml，4-溴萘酚2.23g，室温搅拌，加入3-巯基-1，2，4-三氮唑1.01g至搅拌溶清，控制30℃加入氢氧化钠0.4g，维持搅拌3小时，浓缩除去乙醇，加入25ml纯化水与25ml二氯甲烷提取分液，有机层浓缩除去二氯甲烷，残留物加入25ml丙酮，搅拌析晶，得到2.34g产品，即中间体(I)，收率96.30％。
步骤二：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，中间体(I)2.43g，滴加3滴DMF，缓慢加入氯化亚砜1.8g；加毕升温至回流，维持回流4小时，后浓缩除去二氯甲烷，得到产品2.31g，即中间体(II)，收率88.24％。
步骤三：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入四氢呋喃50ml，中间体(II)2.62g，加入0.5mol/L环丙基溴化镁/THF溶液30ml；加毕，搅拌2小时，加入饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液浓缩除去THF，后加入二氯甲烷25ml提取2次，合并后浓缩除去二氯甲烷，得到产品2.4g，即中间体(III)，收率89.89％。
步骤四：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体(III)2.67g，室温搅拌，加入碳酸钾1.45g，控制25℃以下滴加1.61g溴乙酸甲酯，维持搅拌3小时；加入50ml水,再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入50ml甲醇重结晶，过滤，干燥，得到产品3.22g，即中间体(IV)，收率99.5％。
步骤五：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体(IV)3.39g，室温搅拌，加入氢氧化钠0.42g，控制25℃以下分批加入1.87g NBS，加毕维持搅拌3小时；加入50ml水,再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入25ml乙酸乙酯/50ml正己烷重结晶，过滤，干燥，得到产品3.55g，即中间体(V)，收率84.93％。
步骤六：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇25ml，中间体(V)4.18g，室温搅拌，加入氢氧化钠/水＝0.42g/20ml，加毕，升温至50℃搅拌2小时。反应完毕，浓缩除去溶剂，加入95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得到来司诺雷(VI)4.00g，收率94.12％。所得产物谱图与文献报道一致。
实施例2 本发明来司诺雷合成方法
步骤一：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇50ml，4-溴萘酚2.23g，室温搅拌，加入3-巯基-1,2，4-三氮唑1.01g至搅拌溶清，控制30℃ 加入三乙胺0.4g，维持搅拌3小时，浓缩除去乙醇，加入25ml纯化水与25ml二氯甲烷提取分液，有机层浓缩除去二氯甲烷，残留物加入25ml丙酮，搅拌析晶，得到2.30g产品，即中间体(I)，收率94.65％。
步骤二：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，中间体(I)2.43g，滴加3滴DMF，缓慢加入氯化亚砜1.8g；加毕升温至回流，维持回流4小时，后浓缩除去二氯甲烷，得到产品2.31g，即中间体(II)，收率88.24％。
步骤三：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入四氢呋喃50ml，中间体(II)2.62g，加入0.5mol/L环丙基溴化镁/THF溶液30ml；加毕，搅拌2小时，加入饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液浓缩除去THF，后加入二氯甲烷25ml提取2次，合并后浓缩除去二氯甲烷，得到产品2.4g，即中间体(III)，收率89.89％。
步骤四：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体(III)2.67g，室温搅拌，加入碳酸钾1.45g，控制25℃以下滴加1.61g溴乙酸甲酯，维持搅拌3小时；加入50ml水,再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入50ml甲醇重结晶，过滤，干燥，得到产品3.22g，即中间体(IV)，收率99.5％。
步骤五：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体(IV)3.39g，室温搅拌，加入氢氧化钠0.42g，控制25℃以下分批加入1.87g NBS，加毕维持搅拌3小时；加入50ml水,再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入25ml乙酸乙酯/50ml正己烷重结晶，过滤，干燥，得到产品3.55g，即中间体(V)，收率84.93％。
步骤六：
在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇25ml，中间体(V)4.18g，室温搅拌，加入氢氧化钠/水＝0.42g/20ml，加毕，升温至50℃搅拌2小时。反应完毕，浓缩除去溶剂，加入95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得到来司诺雷(VI)4.00g，收率94.12％。所得产物谱图与文献报道一致。