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1、10申请公布号CN104086516A43申请公布日20141008CN104086516A21申请号201410342778022申请日20140718C07D307/2420060171申请人成都樵枫科技发展有限公司地址610041四川省成都市高新区科园南路88号B6100272发明人黎鹏王勇杨军74专利代理机构成都虹桥专利事务所普通合伙51124代理人梁鑫54发明名称R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法57摘要本发明属于医药化工领域，具体涉及R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法。本发明要解决的技术问题是现有方法反应步骤较多，收率低，需要使用高毒性、高危险性的原料，对环境不友好。本发明解决上述技术问题。
2、的技术方案是提供一种R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，包括以下步骤将R四氢呋喃2甲酸在有机溶剂中溶解，然后加入氢化黄原素和有机碱，反应得到R硫代四氢呋喃2甲酸。该方法减少了反应步骤，不使用高毒性、高危险性原料，对环境友好，且提高了收率。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104086516ACN104086516A1/1页21R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，包括以下步骤将R四氢呋喃2甲酸在有机溶剂中溶解，然后加入氢化黄原素和有机碱，反应得到R硫代四氢呋喃2甲酸。2根据权利要求1所述的R硫代四氢呋喃2甲酸的。
3、合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种。3根据权利要求1所述的R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，其特征在于所述的氢化黄原素与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为151。4根据权利要求1所述的R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，其特征在于所述的有机碱为咪唑、吡啶或4N,N二甲基胺基吡啶中的任意一种。5根据权利要求1所述的R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，其特征在于所述的有机碱与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为005051。6根据权利要求1所述的R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，其特征在于所述反应的温度为80120。7根据权利要求1所述的R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法。
4、，其特征在于所述反应的时间为2472小时。权利要求书CN104086516A1/6页3R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法技术领域0001本发明属于医药化工领域，具体涉及R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法。技术背景0002R硫代四氢呋喃2甲酸是制备碳青霉烯类抗生素法罗培南钠的重要中间体，如在欧洲专利EP0410727中，公开了以R硫代四氢呋喃2甲酸合成法罗培南钠的方法。0003R硫代四氢呋喃2甲酸的结构式如下00040005通常，合成R硫代四氢呋喃2甲酸的方法是采用R四氢呋喃2甲酸为原料，先用卤代试剂将R四氢呋喃2甲酸制成R四氢呋喃2甲酰卤，再与硫氢酸盐作用，将卤素原子取代得到R硫代四氢呋喃2甲酸。00。
5、06如R硫代四氢呋喃2甲酸的合成应用化工2009年第12期中公开的方法先用氯化亚砜将R四氢呋喃2甲酸制成R四氢呋喃2甲酰卤，再与硫氢化钠作用，得到R硫代四氢呋喃2甲酸，其合成路线如下00070008上述方法需要两步反应才能得到R硫代四氢呋喃2甲酸，总收率仅仅为533，而且，采用的反应试剂具有刺激性强、毒性大、易燃、污染环境等缺点，不利于大规模生产、劳动保护以及环境保护。原料中的氯化亚砜对眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道有强烈的刺激作用，可引起灼伤，吸入后可引起支气管痉挛、炎症和水肿而致死。原料中的硫氢化钠遇酸释放出剧毒的硫化氢气体，残余硫氢化钠排入自然水体对水生生物具有高毒性，硫氢化钠还具有自然性，。
6、存储使用过程都存在火灾隐患。0009氢化黄原素是由硫氰酸铵三分子缩合而成的一种高硫含量的环状分子，常温下为固体，不溶于水，无刺激性，不释放有毒物质，其分子式为C2H2N2S3，具有以下的结构式00100011氢化黄原素曾作为黄色色素添加于油漆以及塑料制品中，最近研究发现，氢化黄原素用于磷化合物的硫代反应具有良好的效果，如美国专利US2011137021中揭示的，在含磷寡核苷酸的磷原子硫酰化反应中，将氢化黄原素作为氧化试剂，将磷原子硫酰化，其反说明书CN104086516A2/6页4应通式如下00120013本领域目前急需发展不使用高毒性、高危险性原料，对环境友好，且收率更高的R硫代四氢呋喃2甲。
7、酸合成方法。发明内容0014本发明要解决的技术问题是现有方法反应步骤较多，收率低，需要使用高毒性、高危险性的原料，对环境不友好。0015本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，包括以下步骤将R四氢呋喃2甲酸在有机溶剂中溶解，然后加入氢化黄原素和有机碱，反应得到R硫代四氢呋喃2甲酸。0016其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种。0017其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述的氢化黄原素与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为151。0018其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述的。
8、有机碱为咪唑、吡啶或4N,N二甲基胺基吡啶中的任意一种。所述的有机碱与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为005051。0019其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述反应的温度为80120。0020其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述反应的时间为2472小时。0021其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法的反应式为00220023本发明提供的R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，将氢化黄原素作为硫代试剂，在温和的条件下取代羟基中的氧原子，仅需一步反应将R四氢呋喃2甲酸转变为R硫代四氢呋喃2甲酸。该方法减少了反应步骤，不使用高毒性、高危险性原料，对环境友好，且大大提高了收率。说明书CN104。
9、086516A3/6页5具体实施方式0024R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，包括以下步骤将R四氢呋喃2甲酸在有机溶剂中溶解，然后加入氢化黄原素和有机碱，反应得到R硫代四氢呋喃2甲酸。0025其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种。其他溶剂均无法良好溶解氢化黄原素。0026其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述的氢化黄原素与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为151。0027其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述的有机碱为咪唑、吡啶或4N,N二甲基胺基吡啶中的任意一种。所述的有机碱与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为00。
10、5051。0028其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述反应的温度为80120。0029其中，上述R硫代四氢呋喃2甲酸的合成方法，所述反应的时间为2472小时。0030本发明提供的一种用氢化黄原素作为硫代试剂将R四氢呋喃2甲酸转化为R硫代四氢呋喃2甲酸的方法，是首次发现可将氢化黄原素作为硫代试剂用于取代氧原子。本发明方法是将氢化黄原素作为取代剂，巧妙的取代了羟基中的氧原子，整个反应也并发生碳原子价态的改变，如下式所示00310032而美国专利US2011137021中揭示的则是用氢化黄原素对寡核苷酸磷原子进行硫酰化的反应，该反应是利用氢化黄原素的氧化性对三价磷原子进行氧化硫酰化使之成为。
11、五价磷原子，没有发生取代，与本发明对氢化黄原素的使用方式和反应原理都有本质区别。0033实施例1、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成氢化黄原素用量的选择0034将8批116克R四氢呋喃2甲酸分别溶解于300毫升N,N二甲基甲酰胺中，分别向反应体系中加入2克咪唑，随后分别加入与R四氢呋喃2甲酸摩尔比为051、11、21、31、41、51、61、71的氢化黄原素，分别为75克、15克、30克、45克、60克、75克、90克、105克，分别在搅拌下加热至100，反应48小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，分别加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和通入干燥的氯化氢使咪唑等有机碱生。
12、成盐酸盐沉淀，以便于除去，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残渣，将残渣分别加热溶解于刚好可以溶解残渣的苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体，该固体为R硫代四氢呋喃2甲酸，重量与收率分别为36克，273；79克，598；86说明书CN104086516A4/6页6克，652、96克，727；98克，742；99克，750；98克，742；98克，742。可见氢化黄原素与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比从051到71的过程中，当摩尔比达到11时，收率迅速提升，到51后，则无太大变化，因此确定氢化黄原素与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为151。0035实施例2、R。
13、硫代四氢呋喃2甲酸的合成有机碱种类的选择0036将6批116克R四氢呋喃2甲酸分别溶解于300毫升N,N二甲基甲酰胺中，分别向反应体系中加入2克咪唑、吡啶、4N,N二甲基胺基吡啶、三乙胺、N,N二异丙基N甲基胺、1,8二氮杂二环十一碳7烯，随后分别加入45克氢化黄原素，分别在搅拌下加热至100，反应48小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，分别加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和通入干燥的氯化氢使咪唑等有机碱生成盐酸盐沉淀，以便于除去，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残渣，将残渣分别加热溶解于刚好可以溶解残渣的苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固。
14、体，减压干燥，得到白色结晶性固体，该固体为R硫代四氢呋喃2甲酸，重量与收率分别为96克，727；84克，636；105克，795；26克，197；31克，235；25克，189。可见加入咪唑、吡啶、4N,N二甲基胺基吡啶作为有机碱的反应，收率较好，因此确定有机碱为咪唑、吡啶或4N,N二甲基胺基吡啶中的任意一种。0037实施例3、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成有机碱用量的选择0038将7批116克R四氢呋喃2甲酸分别溶解于300毫升N,N二甲基甲酰胺中，分别向反应体系中加入咪唑，咪唑与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比分别为0011、0031、0051、011、021、051、11，随后分别加入45克氢化黄原。
15、素，分别在搅拌下加热至100，反应48小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，分别加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和通入干燥的氯化氢使咪唑等有机碱生成盐酸盐沉淀，以便于除去，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残渣，将残渣分别加热溶解于刚好可以溶解残渣的苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体，该固体为R硫代四氢呋喃2甲酸，重量与收率分别为16克，121；44克，333；92克，697；94克，712；95克，720；96克，727；96克，727。可见加入的有机碱与R四氢呋喃2甲酸的比例在0051到051之间时，收率比较。
16、高，低于该比例则收率迅速下降，高于该比例对收率提高无贡献，因此，确定有机碱与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为005051。0039实施例4、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成反应温度的选择0040将7批116克R四氢呋喃2甲酸分别溶解于300毫升N,N二甲基甲酰胺中，分别向反应体系中加入2克咪唑，随后分别加入45克氢化黄原素，在搅拌下，分别于20、40、60、80、100、120、140反应48小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，分别加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和通入干燥的氯化氢使咪唑等有机碱生成盐酸盐沉淀，以便于除去，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残。
17、渣，将残渣分别加热溶解于刚好可以溶解残渣的苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体，该固体为R硫代四氢呋喃2甲酸，重量与收率分别为06克，45；24克，182；48克，364；89克，674；96克，727；94克，712；51克，386。可见反应温度在80120说明书CN104086516A5/6页7之间时，收率较好，因此确定反应温度为80120。0041本发明通过大量的条件筛选实验，最终确定当氢化黄原素与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为151，有机碱为咪唑、吡啶或4N,N二甲基胺基吡啶中的任意一种，有机碱与R四氢呋喃2甲酸的摩尔比为005051，反应温度在80120。
18、之间时，能使R硫代四氢呋喃2甲酸的收率较好，且纯度高。0042本发明实施例中使用的检测仪器是上海精科SGW5自动旋光仪和BRUKERAV40核磁共振波谱仪。0043实施例5、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成0044将116克R四氢呋喃2甲酸溶解于300毫升N,N二甲基甲酰胺中，向反应体系中加入2克咪唑，随后加入45克氢化黄原素，在搅拌下加热至100，反应48小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和通入干燥的氯化氢使咪唑等有机碱生成盐酸盐沉淀，以便于除去，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残渣，将残渣加热溶解于110毫升苯中。
19、，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体96克，该固体产物即为R硫代四氢呋喃2甲酸，收率727，纯度989。0045产物的比旋光度354，检测温度为20，样品浓度为1甲醇中。0046实施例6、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成0047将116克R四氢呋喃2甲酸溶解于300毫升N,N二甲基甲酰胺中，向反应体系中加入1克4N,N二甲基胺基吡啶，随后加入45克氢化黄原素，在搅拌下加热至100，反应24小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残渣，将残渣加热溶解于130毫。
20、升苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体105克，该固体产物即为R硫代四氢呋喃2甲酸，收率795，纯度986。0048产物的比旋光度352，检测温度为20，样品浓度为1甲醇中。0049实施例7、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成0050将116克R四氢呋喃2甲酸溶解于300毫升N甲基吡咯烷酮中，向反应体系中加入2克吡啶，随后加入45克氢化黄原素，在搅拌下加热至100，反应70小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，得到黄褐色固体残渣，将残渣加热溶解于100毫升苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体84克，该固体产物即为R硫代四氢呋喃2甲酸，收率。
21、636，纯度982。0051产物的比旋光度355，检测温度为20，样品浓度为1甲醇中。0052实施例8、R硫代四氢呋喃2甲酸的合成0053将116克R四氢呋喃2甲酸溶解于300毫升二甲基亚砜中，向反应体系中加入1克4N,N二甲基胺基吡啶，随后加入45克氢化黄原素，在搅拌下加热至100，反应60小时，随后在减压情况下将溶剂蒸干，加入500毫升二氯甲烷溶解残渣，向二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体到饱和，压滤除掉不溶的固体，滤液减压蒸干，得到微黄色固体残渣，将残渣加热溶解于100毫升苯中，搅拌下缓慢冷却到0，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色结晶性固体86克，该固体产物即为R硫代四氢呋喃2甲酸，收率652，纯说明书CN104086516A6/6页8度976。0054产物的比旋光度351，检测温度为20，样品浓度为1甲醇中。0055经检测，实施例58制备得到的产物具有以下特征1HNMR氘代氯仿1811952H，M，2022272H，M，2641H，S，3703822H，M，4721H，M。0056本发明提供的方法在温和的条件下仅需一步反应将R四氢呋喃2甲酸转变为R硫代四氢呋喃2甲酸，减少了反应步骤，不使用高毒性、高危险性原料，对环境友好，且大大提高了收率。说明书CN104086516A。