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1、10申请公布号CN104125956A43申请公布日20141029CN104125956A21申请号201280070441822申请日201212214527/CHE/201120111222INC07D401/12200601C07D401/06200601C07D471/04200601C07D413/06200601C07D417/12200601C07D403/06200601C07D405/06200601A61K31/437200601A61K31/4725200601A61P3/1020060171申请人康内克斯生命科学私人有限公司地址印度班加罗尔72发明人JMR劳U万卡特斯。
2、哈姆J乔治G费尔南德SR多帕拉普迪GR马达范N阿鲁穆加姆M安萨里K马鲁伽维尔J普拉地S阿拉乌狄恩K维杰拉玛林伽HS普拉萨德AM拉杰S纳纳维尔R寇塔马莱NMPS巴布BY肯池勾达74专利代理机构北京市铸成律师事务所11313代理人郝文博54发明名称作为11羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途57摘要本发明涉及某些酰胺衍生物，其具有抑制11羟基类固醇脱氢酶1型11HSD1的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病NIDDM。
3、、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质病症、高血压以及其它疾病和病状。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082286PCT国际申请的申请数据PCT/IN2012/0008412012122187PCT国际申请的公布数据WO2013/128465EN2013090651INTCL权利要求书37页说明书204页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书37页说明书204页10申请公布号CN104125956ACN104125956A1/37页21一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、N氧化物或前药其中R1和R1A各自独立选自H。
4、、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C2C12烯基、任选取代的C2C12炔基、任选取代的C2C12杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C3C12环烯基、任选取代的C2C12杂环烷基、任选取代的C2C12杂环烯基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基、任选取代的C1C12烷氧基、任选取代的C2C12烯氧基、任选取代的C2C12炔氧基、任选取代的C2C10杂烷氧基、任选取代的C3C12环烷氧基、任选取代的C3C12环烯氧基、任选取代的C2C12杂环烷氧基、任选取代的C2C12杂环烯氧。
5、基、任选取代的C6C18芳氧基、任选取代的C1C18杂芳氧基、任选取代的C1C12烷基氨基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，或相邻碳原子上的任两个R1可连接形成环状部分，或同一碳上的任两个R1在一起时可形成式O或NR5的基团，并且所述两个R1A可连接形成双键；AR为任选取代的C1C18杂芳基，A选自S、SO、SO2、O和CRARB；B为式CRCRDN的基团；其中RA、RB、RC和RD各自独立选自H、卤素、OH、NO。
6、2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，或同一碳原子上的任两个RA、RB、RC和RD在一起时可形成环烷基或下式的取代基其中R2和R3各自独立选自H、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C1C。
7、12卤代烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基；权利要求书CN104125956A2/37页3R4选自O、S和NR5；R5选自H、OR6、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C2C12烯基、任选取代的C2C12炔基、任选取代的C1C12烷氧基、任选取代的C1C12卤代烷氧基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C3C12环烯基、任选取代的C2C12杂环烷基、任选取代的C2C12杂环烯基、任选取代的C6C18芳基和任选取代的C1C18杂芳基，R6选自H、任选取代的C1C12烷基、任选取代的。
8、C2C10杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基和任选取代的C1C18杂芳基，或任两个或更多个RA、RB、RC和RD可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分；选择W1和W2以使得一个为N而另一个为CR12，来自羰基碳的键与W1或W2中为N的任何一个连接，D为O或CR12，N为选自0、1、2、3和4的整数；A为选自0、1和2、3的整数；B为选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数，C为选自0、1和2的整数。2根据权利要求1所述的化合物，其中D为CR12。3根据权利要求1或3所述的化合物，其中B为CH2。4根据权利要求1至3中。
9、任一项所述的化合物，其中A为CRARB。5根据权利要求5所述的化合物，其中RA和RB不同。6根据权利要求1所述的化合物，具有下式其中AR、RA、RB、R1、R1A、A和B如权利要求1中所定义。7根据权利要求6所述的化合物，其中RA和RB其中一个为H而另一个为任选取代的烷基。8根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中AR为下式的基团权利要求书CN104125956A3/37页4其中V1、V2、V3、V4、V5和V6各自独立选自N和CR7；U选自NR8、O、S和CR82，其中每个R7独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C1C。
10、12卤代烷基、任选取代的C2C12烯基、任选取代的C2C12炔基、任选取代的C2C12杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C3C12环烯基、任选取代的C2C12杂环烷基、任选取代的C2C12杂环烯基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基、任选取代的C1C12烷氧基、任选取代的C2C12烯氧基、任选取代的C2C12炔氧基、任选取代的C2C10杂烷氧基、任选取代的C3C12环烷氧基、任选取代的C3C12环烯氧基、任选取代的C2C12杂环烷氧基、任选取代的C2C12杂环烯氧基、任选取代的C6C18芳氧基、任选取代的C1C1杂芳氧基、任选取代的C1C12烷基氨基、SR9、SO。
11、3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9COOR10、NR9SO2R10、NR9CONR9R10、NR9R10和酰基；其中R8选自H、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C12烯基、任选取代的C2C12炔基、任选取代的C2C12杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C2C12杂环烷基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基、SO3H、SO2NR9R10、SO2R9、SONR9R10、SOR9、COR9、COOH、COOR9和CONR9R10；其中R9和R10各自独立选自。
12、H、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基和任选取代的C1C18杂芳基。9根据权利要求8所述的化合物，其中AR选自权利要求书CN104125956A4/37页5其中R7如权利要求8中所定义；E为选自0、1、2、3和4的整数；F为选自0、1、2和3的整数；10根据权利要求9所述的化合物，其中R7取代基位于六元环的位置4或5。11根据权利要求8或9所述的化合物，其中R7选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CHCH32、CH23CH3、CL、BR、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、。
13、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。12根据权利要求1所述的化合物，选自权利要求书CN104125956A5/37页6权利要求书CN104125956A6/37页7权利要求书CN104125956A7/37页8权利要求书CN104125956A8/37页9权利要求书CN104125956A9/37页10权利要求书CN104125956A1010/37页11权利要求书CN104125956A1111/37页12权利要求书CN104125956A1212/37页13权利要求书CN104125956A1313/37页14权利要求书CN104125956A1414/37页15权利要求书C。
14、N104125956A1515/37页16权利要求书CN104125956A1616/37页17权利要求书CN104125956A1717/37页18权利要求书CN104125956A1818/37页19权利要求书CN104125956A1919/37页20权利要求书CN104125956A2020/37页21权利要求书CN104125956A2121/37页22权利要求书CN104125956A2222/37页23权利要求书CN104125956A2323/37页24权利要求书CN104125956A2424/37页25权利要求书CN104125956A2525/37页26权利要求书CN10。
15、4125956A2626/37页27权利要求书CN104125956A2727/37页28权利要求书CN104125956A2828/37页29权利要求书CN104125956A2929/37页30权利要求书CN104125956A3030/37页31权利要求书CN104125956A3131/37页32权利要求书CN104125956A3232/37页33权利要求书CN104125956A3333/37页34权利要求书CN104125956A3434/37页35权利要求书CN104125956A3535/37页36权利要求书CN104125956A3636/37页37或其药学上可接受的盐或前。
16、药。13一种药物组合物，包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。14一种预防或治疗哺乳动物病状的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。15根据权利要求14所述的方法，其中可通过抑制11HSDL预防或治疗所述病状。16根据权利要求15所述的方法，其中所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病、肾病、神经病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、抑郁、神经退化病、精神疾病、库欣氏病CUSHINGSDISEASE。
17、、库欣氏综合征CUSHINGSSYNDROME、病毒病和炎性疾病。17根据权利要求16所述的方法，其中所述病状为糖尿病。18根据权利要求17所述的方法，其中所述病状为II型糖尿病。19根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物与佐剂组合施用。20根据权利要求19所述的方法，其中所述佐剂选自二肽基肽酶IVDPIV抑制剂；B胰岛素增敏剂；C胰岛素和胰岛素模拟物；D磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；E葡糖苷酶抑制剂；FGLP1、GLP1类似物和GLP1受体激动剂；及其组合。21根据权利要求20所述的方法，其中所述胰岛素增敏剂选自IPPAR激动剂，IIPPAR激动剂，IIIPPAR/双重激动剂，IV双胍及其。
18、组合。22根据权利要求1所述的化合物在药剂制备中的用途。23根据权利要求22所述的用途，其中所述药剂用于治疗可通过抑制11HSD1预防或治疗的病状。24根据权利要求23所述的用途，其中所述病状选自糖尿病、高血糖、低葡萄糖耐量、高胰岛素血症、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖、腹部肥胖、青光眼、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、视网膜病、肾病、神经病、骨质疏松、骨关节炎、痴呆、抑郁、神经退化病、精神疾病、库欣氏病、库欣氏综合征、病毒病和炎性疾病。25根据权利要求24所述的用途，其中所述病状为糖尿病。26根据权利要求25所述的用途，其中所述病状为II型糖尿病。27根据权利要求25或。
19、26所述的用途，其中所述药剂含有佐剂。28根据权利要求27所述的用途，其中所述佐剂选自二肽基肽酶IVDPIV抑制剂；B胰岛素增敏剂；C胰岛素和胰岛素模拟物；D磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；E葡糖苷酶抑制剂；FGLP1、GLP1类似物和GLP1受体激动剂；及其组合。29根据权利要求28所述的用途，其中所述胰岛素增敏剂选自IPPAR激动剂，权利要求书CN104125956A3737/37页38IIPPAR激动剂，IIIPPAR/双重激动剂，IV双胍及其组合。30根据权利要求1所述的化合物，大体上与上文根据任何实例描述的相同。权利要求书CN104125956A381/204页39作为11羟基类固醇脱氢。
20、酶的抑制剂的环酰胺及其用途技术领域0001本发明涉及双环杂环酰胺衍生物，其具有抑制11羟基类固醇脱氢酶1型11HSD1的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病NIDDM、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质病症、高血压以及其它疾病和病状。0002发明背景0003糖皮质激素是对碳水化合物、蛋白质和脂质代谢有调控作用的应激激素。皮质醇或啮齿动物中的氢化皮质酮是最重要的人类糖皮质激素。11。
21、羟基类固醇脱氢酶或11HSD111HSD1是以受体前方式局部将惰性皮质酮功能性转化为活性皮质醇的短链脱氢酶超家族的成员。考虑到在2型糖尿病中变得抗胰岛素作用的代谢重要组织，例如脂肪、肌肉和肝脏中所述酶大量表达，抑制11HSD1提供了恢复胰岛素在这些组织中降低葡萄糖的作用，而不影响中枢HPA的可能。将皮质醇转化为皮质酮的另一种重要11羟基类固醇脱氢酶，即2型11HSD11HSD2是主要位于肾脏的单向脱氢酶并且保护盐皮质激素受体免受糖皮质激素的不当激活。0004多方证据表明11HSD1介导的细胞内皮质醇生成可能在肥胖、2型糖尿病及其共病中有致病作用。0005在人类中，用非特异性抑制剂生胃酮CARB。
22、ENOXOLONE治疗提高了在偏瘦健康志愿者和有2型糖尿病的人中的胰岛素敏感性WALKERBR等1995。同样，11HSD1活性在肝脏中降低而在肥胖个体的脂肪组织中升高。类似地，发现11HSD1MRNA在肥胖患者的内脏和皮下脂肪组织中增多DESBRIERER等2006而且在印第安人、白种人和中国青年中与BMI和向心性肥胖正相关LINDSAYRS等2003，LEEZS等1999。还已证实脂肪组织11HSD1和己醣6磷酸脱氢酶基因表达在2型糖尿病患者中增加G等2008。在人类骨骼肌中，发现11HSD1表达与胰岛素抗性正相关WHORWOODCB等2002。在糖尿病肌管中也看到11HSD1表达增加AB。
23、DALLAHBM等2005。0006已经用啮齿动物模型进行了各种研究以证实11HSD1在糖尿病和肥胖中的作用。例如，脂肪组织中11HSD1特异性过表达引起小鼠代谢综合征葡萄糖耐受不良、肥胖、血脂异常和高血压的发展MASUZAKIH等2001。相反，敲除11HSD1基因时，所得小鼠显示出对饮食诱导型肥胖的抗性及葡萄糖和脂质代谢伴随失调改善KOTELEVTSEVY等1997，MORTONNM等2001，MORTONNM等2004。另外，用11HSD1的特异性抑制剂处理糖尿病小鼠模型引起来自肝脏的葡萄糖输出减少且胰岛素敏感性整体增加ALBERTSP等2003。0007临床前和早期临床研究的结果表明用。
24、11HSD1的选择性有效抑制剂治疗对于2型糖尿病、肥胖和代谢综合征将是有效的疗法。说明书CN104125956A392/204页40000811HSD1作为肝脏糖皮质激素水平的重要调节剂并因此生成肝葡萄糖的作用得到很好证实。在用非特异性11HSD1抑制剂生胃酮治疗的健康人类志愿者中肝胰岛素敏感性提高WALKERBR1995。许多体外和体内动物模型研究显示通过降低11HSD1活性降低了糖原异生和糖原分解中两种关键酶PEPCK和G6PC的MRNA水平和活性。据预测来自这些模型的数据还确认抑制11HSD1不会引起低血糖，因为PEPCK和G6P酶的基本水平独立于糖皮质激素调控KOTELEVTSEVY1。
25、997。0009在胰腺中，证实皮质醇抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌以及增加应激诱导的细胞凋亡。在分离的鼠胰腺细胞中生胃酮对11HSD1的抑制提高了葡萄糖刺激的胰岛素分泌DAVANIB等2000。最近，证实细胞内的11HSD1调节葡萄糖分泌并且另外可能以旁分泌方式起到限制胰岛素从细胞分泌的作用SWALIA等2008。经证实在来自OB/OB小、鼠的胰岛中的11HSD1水平受糖皮质激素正向调节而受选择性11HSD1抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂降低。11HSD1水平升高与GSIS受损相关H等2005。在ZUKER糖尿病大鼠中，曲格列酮TROGLITAZONE治疗改善了代谢异常，胰岛中11HSD1表达降低4。
26、0DUPLOMBL等2004。皮质醇抑制可能导致胰岛素基因转录增加和第一时相胰岛素分泌正常化SHINOZUKAY等2001。0010在人类骨骼肌中，11HSD1表达是正相关的胰岛素抗性并且还报道在2型糖尿病肌管中11HSD1表达增加ABDALLAHBM等2005。最近皮质醇在肌肉病理中的贡献正被考虑调节其作用。最近，已经证明靶向减少或药物抑制人类主要骨骼肌中的11HSD1预防了皮质酮对葡萄糖代谢和棕榈酸酯氧化的影响SALEHZADEHF等2009。肌肉中皮质醇的过度活性导致肌肉萎缩、纤维类型转换和由于胰岛素抗性引起的葡萄糖利用差。皮质醇可能在减少肌肉葡萄糖摄取中有直接作用。0011在代谢综合征。
27、以及大部分802型糖尿病中肥胖是重要因素，并且网膜内脏脂肪似乎是最重要的。在肥胖个体的内脏和皮下脂肪组织中11HSD1活性增加LINDSAYRS等2003。已知脂肪中的皮质醇活性增加了生脂程序。已经证实抑制前脂肪细胞中的11HSD1活性降低了分化为脂肪细胞的速率BADERT等2002。预计这样导致网膜脂肪库扩张变小可能减少，即向心性肥胖减轻BUJALSKAIJ等1997和2006。已经将脂肪内皮质醇水平与独立于肥胖的脂肪肥大相关联MICHAILIDOUZ等2006。0012还已知与肾上腺素信号协调的皮质醇增强了脂解作用，导致血浆游离脂肪酸浓度增加，这又是肥胖的许多有害作用的主要原因TOMLIN。
28、SONJW等2007。0013肾上腺切除术削弱了禁食增加食物摄取和下丘脑神经肽Y表达的影响。这支持糖皮质激素在促进食物摄取中的作用并且表明抑制脑中的11HSD1可能增加安全性并且因此减少食物摄取WOODSSC1998。用小分子抑制剂抑制11HSD1也减少了饮食诱导型肥胖小鼠的食物摄取和增重WANGSJY等2006。0014因此以上讨论的作用表明有效的11HSD1抑制剂将具有作用抗肥胖剂的活性。0015过量皮质醇也可引发肝脏中甘油三酯形成和VLDL分泌，这可造成高血脂和相关的血脂异常。已经证实11HSD1/转基因小鼠具有明显更低的血浆甘油三酯水平和升高的HDL胆固醇水平，表明为潜在防动脉硬化表现。
29、型MORTONNM等2001。在饮食诱说明书CN104125956A403/204页41导型肥胖小鼠模型中，11HSD1的非选择性抑制剂减少了血浆游离脂肪酸以及三酰基甘油WANGSJ等2006。肝脏中11HSD1过度表达增加了肝脏甘油三酯和血清游离脂肪酸，肝生脂基因上调PATERSONJM等2004。已经说明了抑制11HSD1通过减少肝VLDLTG分泌改善了甘油三酯血症，TG源脂肪酸摄取模式向氧化组织转变，其中通过增加脂质氧化防止脂质积累BERTHIAUMEM等2007。0016用11HSD1抑制剂处理时，保护对动脉粥样化敏感的动脉粥样硬化小鼠模型APOE/在喂食高脂饮食时免于动脉粥样硬化发展。
30、HERMANOWSKIVOSTAKAA等2005。0017预计抑制成熟脂肪细胞中的11HSD1会削弱纤溶酶原激活物抑制剂1PAI1一种独立的心血管危险因子的分泌HALLEUXCM等1999。此外，糖皮质激素活性和心血管危险因子之间有明确相关性，表明减轻糖皮质激素作用将有益WALKERBR等1998，FRASERR等1999。0018可用皮质醇活性增加解释高血压和胰岛素抗性之间的相关。最近的数据显示，在原发性高血压患者中局部施用糖皮质激素后真皮血管收缩的强度增加WALKERBR等1998。显示糖皮质激素增加了血管细胞中血管紧张素受体的表达并且因此加强了肾素血管紧张素途径ULLIANME等1996。
31、，SATOA等1994。最近已经证明了皮质醇在NO信号和因此在血管收缩中的作用LIUY等2009。这些发现使11HSD1成为控制高血压和改善靶组织中血流的潜在目标。0019在过去十年里，对糖皮质激素诱导的骨质疏松的关注已经随外源糖皮质激素GC的广泛使用而增加。对于接受GC的患者而言，GC诱导的骨质疏松是最常见和严重的副作用。骨矿物质密度BMD的损失在使用GC的前几个月最大。将成熟的骨形成细胞成骨细胞视为骨骼中GC作用的主要部位。已经证明间充质干细胞向成骨细胞系的整个分化对GC以及胶原合成敏感KIMCH等1999。GC对这个过程的影响根据骨细胞前体的分化阶段而不同。完整GC信号的存在对正常骨发育。
32、和生理功能至关重要，与高剂量暴露的有害作用相反PIEROTTIS等2008，COOPERMS等2000。其它数据表明了11HSD1在破骨细胞中提供足够高水平的活性糖皮质激素和因此增加骨吸收的作用COOPERMS等2000。可用非特异性抑制剂生胃酮阻断对骨结节形成的负面效应，表明了11HSD1在糖皮质激素效应中的重要作用BELLOWSCG等1998。0020应激和糖皮质激素影响认知功能DEQUERVAINDJ等1998。酶11HSD1控制脑中已知也造成神经毒性糖皮质激素作用的水平RAJANV等1996。还已表明，抑制脑中的11HSD1可能导致减少焦虑TRONCHEF等1999。因此，总的来说，假。
33、设抑制人脑中的11HSD1会防止皮质酮再活化为皮质醇并且防御糖皮质激素介导的对神经元存活和神经元功能其它方面的有害影响，包括认识损害、抑郁和食欲增加。0021最近的数据表明糖皮质激素靶受体和11HSD1酶的水平决定对青光眼的感受性STOKES，J等2000。经证实摄食生胃酮，11HSD1的非特异性抑制剂，使正常受试者的眼内压降低20。有证据显示11HSD1同功酶可调节受类固醇调控的通过NPE的钠运输，从而影响眼内压IOP。表明11HSD1在水溶液生成，而非排水方面有作用，但是这是否是通过干扰糖皮质激素或盐皮质激素受体或二者的活化目前未知RAUZS等2001；2003。说明书CN10412595。
34、6A414/204页420022在血浆糖皮质激素长期增加，所称“库欣氏综合征”的患者中例证了大量糖皮质激素作用。这些患者的血浆糖皮质激素长期增加并且展现出葡萄糖耐量受损、2型糖尿病、向心性肥胖和骨质疏松。这些患者还具有受损创伤愈合和脆弱皮肤。在库欣氏综合征患者中施用糖皮质激素受体激动剂RU38486逆转了代谢综合征的特征NEIMANLK等1985。0023已经证实糖皮质激素增加了感染危险并延迟了开放性创伤的愈合。用糖皮质激素治疗的患者在接受手术时并发症的危险增加25倍。糖皮质激素通过干扰细胞因子和生长因子如IGF、TGF、EGF、KGF和PDGF的生成或作用而影响创伤愈合BEERHD等2000。
35、。TGF通过在巨噬细胞中的PDGF调控逆转大鼠中糖皮质激素诱导的创伤愈合缺陷PIERCEGF等1989。还已证实，糖皮质激素减少了体内大鼠和小鼠皮肤及大鼠和人成纤维细胞中的胶原合成OISHIY等，2002。0024糖皮质激素还已牵连在如多囊卵巢综合征、不育症、记忆功能障碍、睡眠障碍、肌病ENDOCRINOLOGY2011年1月；152193102EPUB2010年11月24日PMID21106871和肌肉萎缩症一样多样的病状中。同样预计靶向对糖皮质激素水平有影响的酶的能力提供了治疗这些病状的希望0025根据专利文献和公司新闻发布，试验了许多化合物在药物发现途径不同阶段的11HSD1抑制。002。
36、6INCYTECORPORATION的INCB13739已经最大限度上进行到IIB期临床试验阶段。对2型糖尿病的IIA期试验结果28天安慰剂对照、两步高胰岛素钳研究显示其安全且耐受良好，无任何严重副作用和低血糖。0027虽然这种分子明显提高了肝胰岛素敏感性，但是血糖水平没有明显改善。所述分子似乎对心血管疾病的危险因子有积极影响，包括LDL、总胆固醇和甘油三酯减少以及HDL更适度的增加。INCB13739目前正在对葡萄糖水平不受二甲双胍单一疗法控制的T2D患者，以IIB期试验范围的剂量研究INCB13739。0028在临床前阶段，在猕猴中试验了INCYTE的前导抑制剂INCB13739并且证实抑。
37、制脂肪11HSD128天内在2型糖尿病患者中，INCBO13739，11羟基类固醇脱氢酶1型11HSD1的选择性抑制剂提高胰岛素敏感性并且降低血浆胆固醇。0029因此证据强烈表明为11羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物将在与这种酶表达相关的许多临床病状的治疗中有用。另外，如果抑制剂为选择性抑制剂这将是可取的，以免干扰密切相关的酶，例如已知在体内提供保护效应的11HSD2的功能。0030发明目的0031本发明的主要目的是提供为11羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物。预计这些化合物将在以上讨论的11羟基类固醇脱氢酶相关病状的治疗中有用。0032另一目的是提供含有为11羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物和药学上。
38、可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。0033另一目的是提供预防或治疗哺乳动物与11羟基类固醇脱氢酶活性相关的病状的方法。0034发明概述0035本发明提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐、N氧化物或前药0036说明书CN104125956A425/204页430037其中0038R1和R1A各自独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C2C12烯基、任选取代的C2C12炔基、任选取代的C2C12杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C3C12环烯基、任选取代的C2C12杂环烷基、任选。
39、取代的C2C12杂环烯基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基、任选取代的C1C12烷氧基、任选取代的C2C12烯氧基、任选取代的C2C12炔氧基、任选取代的C2C10杂烷氧基、任选取代的C3C12环烷氧基、任选取代的C3C12环烯氧基、任选取代的C2C12杂环烷氧基、任选取代的C2C12杂环烯氧基、任选取代的C6C18芳氧基、任选取代的C1C18杂芳氧基、任选取代的C1C12烷基氨基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3。
40、、NR2R3和酰基，或相邻碳原子上的任两个R1可连接形成环状部分，或同一碳上的任两个R1在一起时可形成式O或NR5的基团，并且所述两个R1A可连接形成双键；0039AR为任选取代的C1C18杂芳基；0040A选自S、SO、SO2、O和CRARB；0041B为式CRCRDN的基团；0042其中RA、RB、RC和RD各自独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基、SR2、SO3H、SO2NR2R3、SO2R2。
41、、SONR2R3、SOR2、COR2、COOH、COOR2、CONR2R3、NR2COR3、NR2COOR3、NR2SO2R3、NR2CONR2R3、NR2R3和酰基，0043或同一碳原子上的任两个RA、RB、RC和RD在一起时可形成环烷基或下式的取代基00440045其中R2和R3各自独立选自H、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基、任选取代的C1C18杂芳基；0046R4选自O、S和NR5；说明书CN104125956A436/204页440047R5选自H、OR6、任选取代的C1C12烷基。
42、、任选取代的C1C12卤代烷基、任选取代的C2C12烯基、任选取代的C2C12炔基、任选取代的C1C12烷氧基、任选取代的C1C12卤代烷氧基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C3C12环烯基、任选取代的C2C12杂环烷基、任选取代的C2C12杂环烯基、任选取代的C6C18芳基和任选取代的C1C18杂芳基，0048R6选自H、任选取代的C1C12烷基、任选取代的C2C10杂烷基、任选取代的C3C12环烷基、任选取代的C6C18芳基和任选取代的C1C18杂芳基，0049或任两个或更多个RA、RB、RC和RD可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或。
43、连接与之相连的碳原子的环状部分；0050选择W1和W2以使得一个为N而另一个为CR12，0051来自羰基碳的键与W1或W2中为N的任何一个连接，0052D为O或CR12；0053N为选自0、1、2、3和4的整数；0054A为选自0、1和2的整数；0055B为选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数，0056C为选自0、1和2的整数。0057与具有特殊实用性的结构相关化合物的任何基团一样，式I化合物变量的某些实施方案在其最终应用中特别有用。0058在一些实施方案中A为S。在一些实施方案中A为SO。在一些实施方案中A为SO2。在一些实施方案中A为O。在一些实施方案中A为CRARB。0059在一。
44、些实施方案中RA和RB各自独立选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CHCH32、CH23CH3、CL、BR、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。在一些实施方案中RA为H。在一些实施方案中RB为H。在一些实施方案中RA和RB不同，以使得碳为手性碳。在一些实施方案中RA和RB其中一个为H而另一个为任选取代的烷基。0060B为式CRCRDN的基团。在一些实施方案中N为0。在一些实施方案中N为1。在一些实施方案中N为2。0061在一些实施方案中RC和RD各自独立选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CHCH32、CH。
45、23CH3、CL、BR、F、I、OH、NO2、NH2、CN、SO3H、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。在一些实施方案中RC和RD均为H，以使得B为CH2。0062在一些实施方案中任两个或更多个RA、RB、RC和RD可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分。0063在一些实施方案中相邻碳原子上RA、RB、RC和RD其中两个连接形成双键。在一些实施方案中相邻碳原子上RA、RB、RC和RD其中四个连接形成三键。0064在一些实施方案中RA和RB其中一个与RC和RD其中一个和与之相连的碳原子一起时形成环状部分。可形成的环状部分的实例包括环。
46、丙基、环丁基、环戊基和环己基。0065在一些实施方案中N2并且和与之相连的碳原子一起时，去除的两个碳原子碳上RA和RB其中一个与RC和RD其中一个和碳原子形成环状部分。可形成的环状部分的实例包括环丁基、环戊基和环己基。0066在一些实施方案中A为CRARB而B为CH2，这样提供了式II的化合物说明书CN104125956A447/204页4500670068其中R1、R1A、RA、RB、AR、W1、W2、D、A、B和C如以上所定义。0069在一些实施方案中D为O。在一些实施方案中D为CR12。0070在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2且D为O，这样提供了式IIIA的化合物0071007。
47、2其中R1、R1A、RA、RB、AR、W1、W2、A、B和C如以上所定义。0073在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2且D为CR12，这样提供了式IIIB的化合物0074说明书CN104125956A458/204页460075其中R1、R1A、RA、RB、AR、W1、W2、A、B和C如以上所定义。0076在一些实施方案中C为0并且含W1和W2的环为5元环。在一些实施方案中C为1并且含W1和W2的环为6元环。在一些实施方案中C为2并且含W1和W2的环为7元环。0077在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2，D为O并且C为1，这样提供了式IVA的化合物00780079其中R1、R1A、。
48、RA、RB、AR、W1、W2、A和B如以上所定义。0080在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2，D为CR12并且C为1，这样提供了式IVB的化合物0081说明书CN104125956A469/204页470082其中R1、R1A、RA、RB、AR、W1、W2、A和B如以上所定义。0083在一些实施方案中W1为N而W2为CR12。在一些实施方案中W1为CR12，而W2为N。0084在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2，D为O，C为1，W1为N而W2为CR12。这样提供了式VA的化合物00850086其中R1、R1A、RA、RB、AR、A和B如以上所定义。0087在一些实施方案中A为C。
49、RARB，B为CH2，D为CR12，C为1，W1为N而W2为CR12，这样提供了式VB的化合物。0088说明书CN104125956A4710/204页480089其中R1、R1A、RA、RB、AR、A和B如以上所定义。0090在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2，D为O，C为1，W1为CR12而W2为N，这样提供了式VC的化合物00910092其中R1、R1A、RA、RB、AR、A和B如以上所定义。0093在一些实施方案中A为CRARB，B为CH2，D为CR12，C为1，W1为N而W2为CR12，这样提供了式VD的化合物。0094说明书CN104125956A4811/204页490095其中R1、R1A、RA、RB、AR、A和B如以上所定义。0096基团AR可为任何任选取代的C1C18杂芳基部分。合适的杂芳基基团包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并2，3B噻吩、呋喃、异吲嗪、氧杂蒽酮、吩噁嗪、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、。