一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物及其制备方法.pdf

本发明公开了一种中药组合物，尤其是一种用于治疗子宫内膜异位症的中药组合物，属中药领域。该中药组合物是以丹参、益母草、莪术、薏苡仁、元胡为原料，按照一定的配伍要求，用不同工艺对原料药进行分别提取、精制得到提取物，制备成各种药物剂型，优选制备成片剂。本发明同时公开了该中药组合物的制备方法。

权利要求书
1.  一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物，其特征在于该药物组合物主要是由下述原料药制成的：丹参3～8重量份、莪术1～5重量份、薏苡仁5～15重量份。

2、  如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于各原料药的优选比例为：丹参5重量份、莪术3重量份、薏苡仁10重量份。

3、  如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于原料药中的丹参也可以同量的益母草代替。

4、  一种治疗子宫内膜异位的中药组合物，其物在于该中药组合物是由如下原料药制成的：丹参3～8重量份、莪术1～5重量份、薏苡仁5～15重量份、元胡1～5重量份。

5、  如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于各原料药的优选配比为：丹参5重量份、莪术3重量份、薏苡仁10重量份、元胡3重量份。

6、  如权利要求4或5所述的中药组合物，其特征在于原料药中的丹参也可以同量的益母草代替。

7、  如权利要求3或6所述的中药组合物，其特征在于被制成丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、帖膏剂、合剂、滴丸剂、栓剂等临床可应用的任一种。

8、  制备如权利要求1～7中任一所述的中药组合物的方法，其特征在于该方法是将所选原料药分别提取加工制成提取物，然后将相应提取物加入适宜药用辅料，按常规工艺路线，制成所需剂型。

9、  如权利要求8所述的制备方法，其特征在于各原料药提取物的制备过程分别为：
a、取丹参药材，加水煎煮2～3次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％～75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加2～4倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取2～4次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物；
b、取益母草，加水煎煮2～3次，合并水煎液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％～75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.10，通过已处理好的强阳离子树脂，先用水洗脱至流出液为无色，再用3％～5％的氨水洗脱或用3％～5％的盐酸溶液洗脱，收集洗脱液，加适当的盐酸溶液或氢氧化钠溶液中和至中性，浓缩，蒸干，粉碎成细粉，用无水乙醇渗漉提取至无生物碱反应；回收乙醇，减压干燥，得益母草提取物；
c、取莪术药材，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油；
d、取薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取，得到薏苡仁油；
e、取元胡药材，用50％～80％乙醇提取2～4次，合并乙醇，回收乙醇无醇味，加1～2倍量1％～10％的盐酸，搅匀，滤过，滤液加氢氧化钠溶液调节pH为10～11，氯仿提取2～4次，合并，回收氯仿，减压干燥，得元胡提取物。

10、  如权利要求9所述中药组合物的制备方法，其特征在于用分光光度法或高效液相色谱法或薄层扫描法测定a中所得丹参提取物中总丹酚酸含量，以丹酚酸B计大于50％；

11、  如权利要求9所述中药组合物的制备方法，其特征在于用高效液相色谱法或薄层扫描法或分光光度法测定b中所得益母草提取物的总生物碱含量，以盐酸水苏碱计大于50％。

12、  如权利要求9所述中药组合物的制备方法，其特征在于d中超临界二氧化碳萃取参数为：萃取釜温度40～60℃，压力23～25Mpa；分离柱温度50～55℃，压力12～15Mpa；解析釜温度30～35℃，压力7～8Mpa，流量1200～1500L/h，萃取时间2小时。

13、  如权利要求9所述中药组合物的制备方法，其特征在于用高效液相色谱法或薄层扫描法测定d所得元胡提取物中总生物碱的含量，以延胡索乙素计大于50％。

14、  如权利要求1～6中任一所述的中药组合物在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物中应用。

说明书一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及该组合物的制备方法，特别涉及一种用于治疗子宫内膜异位症的中药组合物及其制备方法，属中药领域。
背景技术
正常情况下，子宫内膜覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即可成为子宫内膜异位症。这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量“月经”而引起种种临床现象。患者如受孕，异位内膜可有蜕膜样改变。这种异位内膜虽在其他组织或器官内生长，但有别于恶性肿瘤的浸润。本病发生的高峰在30～40岁。子宫内膜异位的实际发生率远较临床所见为多。如在因妇科其他病行剖腹探查时及对切除的子宫附件标本仔细作病理检查，可发现约20～25％患者有异位的子宫内膜。临床常用治疗方法：
1、激素治疗  副作用是水分潴留及体重增加。患有高血压、心脏病或肾功能不全者不宜应用。主要通过肝脏代谢，并可能对肝细胞产生一定损害，故患有肝疾患的妇女禁用。
2、手术治疗  手术治疗为子宫内膜异位症的主要方法，术后易复发，后遗症多。年龄接近绝经期，尤其病情重，有过复发者，应实行全子宫及双侧附件切除。手术时尽可能避免卵巢内膜囊肿破裂。腹壁、会阴切口处发生子宫内膜异位症者，应彻底切除，否则会复发，故不主张用。
3、放射治疗  虽然放疗用于子宫内膜异位症已有多年历史，但应用多种药物及手术达到很高疗效，一般不破坏卵巢功能，而放射治疗子宫内膜异位症的作用，在于破坏卵巢组织，从而消除卵巢激素的影响，使异位的内膜萎缩，达到治疗的目的。放射线对异位的内膜破坏作用并不明显。
如果药物治疗能够达到一个很好的效果，将避免临床应用中的好多副作用，减轻患者疼痛，适合临床应用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物；
本发明的另一个目的在于提供上述中药组合物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，根据中医药学理论，利用草药独特的药性，采用益母草、丹参、莪术、薏苡仁、元胡按照一定的配伍要求，经过特定工艺加工而成。
制备本发明药物组合物的原料药组成及配比可有多种形式，这几种形式都能发挥治疗作用，它们分别是：
(1)丹参3～8重量份、莪术1～5重量份、薏苡仁5～15重量份
(2)益母草3～8重量份、莪术1～5重量份、薏苡仁5～15重量份
(3)丹参3～8重量份、莪术1～5重量份、薏苡仁5～15重量份、元胡1～5重量份
(4)益母草3～8重量份、莪术1～5重量份、薏苡仁5～15重量份、元胡1～5重量份
以上配比优选后的比例为：
(1)丹参5重量份、莪术3重量份、薏苡仁10重量份
(2)益母草5重量份、莪术3重量份、薏苡仁10重量份
(3)丹参5重量份、莪术3重量份、薏苡仁10重量份、元胡3重量份
(4)益母草5重量份、莪术3重量份、薏苡仁10重量份、元胡3重量份
该药物组合物可以采用传统方法水煎服，也可以采用现代工艺提取精制加工成多种临床可用剂型，包括丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、贴膏剂、合剂、滴丸剂、栓剂等。
虽然以上制剂的剂型不同、药味也不同，但都采用相同的制备过程，即将各味原料药分别提取加工，制得提取物，然后将提取物混合加入适宜药用辅料，按常规工艺路线，制成所需剂型。具体到各味药的提取物的制备方法，分述如下：
a、取丹参药材，加水煎煮2～3次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％～75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加2～4倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取2～4次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物；
如用高效液相色谱法或薄层扫描法测定所得丹参提取物中总丹酚酸含量，以丹酚酸B计大于50％。
b、取益母草，加水煎煮2～3次，合并水煎液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％～75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.10，通过已处理好的强阳离子树脂，先用水洗脱至流出液为无色，再用3％～5％的氨水洗脱或用3％～5％的盐酸溶液洗脱，收集洗脱液，加适当的盐酸溶液或氢氧化钠溶液中和至中性，浓缩，蒸干，粉碎成细粉，用无水乙醇渗漉提取至无生物碱反应；回收乙醇，减压干燥，得益母草提取物；
如用高效液相色谱法或薄层扫描法或分光光度法测定所得益母草提取物的总生物碱含量，以盐酸水苏碱计大于50％。
c、取莪术药材，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油；
d、取薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取，得到薏苡仁油；这其中超临界二氧化碳萃取参数为：萃取釜温度40～60℃，压力23～25Mpa；分离柱温度50～55℃，压力12～15Mpa；解析釜温度30～35℃，压力7～8Mpa，流量1200～1500L/h，萃取时间2小时。
e、取元胡药材，用50％～80％乙醇提取2～4次，合并乙醇，回收乙醇无醇味，加1～2倍量1％～10％的盐酸，搅匀，滤过，滤液加氢氧化钠溶液调节pH为10～11，氯仿提取2～4次，合并，回收氯仿，减压干燥，得元胡提取物；
如用高效液相色谱法或薄层扫描法测定所得元胡提取物中总生物碱的含量，以延胡索乙素计大于50％。
以上所述的适宜的药物辅料，包括药剂学常用或教科书中明确的各种稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、遮光剂、包衣剂等；常规工艺路线是指本领域普通技术人员都能了解的、或从教科书上、设备使用说明书上可以学习到的各种制剂的制备过程。
针对药物特性及适应症的特点，发明人选择片剂为最优剂型，并优选了其制备方法如下：
a、取丹参药材，加水煎煮3次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加3倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物，总丹酚酸含量以丹酚酸B计大于50％。
b、取莪术药材，切成薄片，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油。
c、取干燥的薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取：萃取釜温度为40～60℃，压力23～25Mpa，分离柱温度50～55℃，压力12～15Mpa，解析釜温度30～35℃，压力7～8Mpa，流量1200～1500L/h，萃取时间2小时，得到薏苡仁油。
d、取元胡药材，粉碎成粗粉，用50％～80％乙醇提取2～4次，合并乙醇，回收乙醇无醇味，加2％的盐酸2倍量，搅匀，滤过，滤液加氢氧化钠溶液调节pH为10～11，氯仿提取2～4次，合并，回收氯仿，减压干燥，得元胡提取物，总生物碱以延胡索乙素计大于50％。
e、将a、b、c、d所得提取物混匀，加微晶纤维素、羧甲淀粉钠适量，压片，即得。
本发明药物的发明人在原料药的选择及其配伍方面，进行了一系列实验研究，通过拆方试验研究，确定了制备本发明药物的原料药组成，使其与现有技术相比具有明显的突出疗效优势，实现了重要配伍组合的增效目的。
下述实验例通过观察本发明片剂治疗子宫内膜异位的疗效，进一步说明本发明药物的医疗用途。
临床资料：患者全部来自门诊
试验组1：处方为丹参、薏苡仁、莪术
试验组2：处方为丹参、薏苡仁、莪术、元胡
试验组3：处方为益母草、薏苡仁、莪术
试验组4：处方为益母草、薏苡仁、莪术、元胡
对照组：桂枝茯苓胶囊(江苏康缘药业有限公司生产，批号：030915，0.31g/粒)，每次3粒，每日3次。
诊断标准  符合《中药新药临床研究指导原则》为依据，参照《妇产科学》有关内异症诊断标准拟定。
病例选择标准  凡属内异症手术后复发或经腹腔镜诊断或经妇科检查加B超诊断均为纳入对象。
中医辨证标准  经前下腹胀痛，经行剧痛，痛引腰骶，痛甚昏厥，腹痛拒按，经行不畅，夹血块，块下痛减，肛门坠胀，经前乳房胀痛，胸闷不舒，性交疼痛，舌紫暗，边尖有瘀斑，苔薄白，脉弦。
随机分成治疗组120例，对照组40例。治疗组年龄24～47岁，平均(34.5±5.42)岁；病程3个月～12年，平均(4.23±3.52)年；痛经54例，肛门坠胀36例，性交痛17例，月经失调15例，基础体温不典型双相15例，不孕15例，盆腔结节41例，卵巢巧克力囊肿21例。对照组年龄23～48岁，平均(35.2±5.21)岁；病程7个月～11年，平均(4.65±3.43)年；痛经37例，肛门坠胀25例，性交痛13例，月经失调11例，基础体温不典型双相11例，不孕12例，盆腔结节29例，卵巢巧克力囊肿16例。经统计学处理，两组资料无显著性差异，具有可比性(P＞0.05)。
治疗方法  每日一个处方量，按优选工艺制成制剂。分3次服用。两组患者治疗期间均停用其它治疗内异症的药物。以3个月为1个疗程，2个疗程后记录临床症状、妇科检查、B超检查、基础体温、妊娠等情况。停药后随访3个月，不孕患者随访1年。
疗效判定标准与结果
观测指标及方法  经行腹痛的部位、性质、程度、持续时间；月经的期、量、色、质及伴随症、舌脉证；妇科检查：主要包括子宫的位置、活动度、子宫骶骨韧带、子宫后壁及子宫直肠陷凹等处有无结节及结节的大小，质地(未婚妇女作肛检)。
疗效标准  参照《中药新药临床研究指导原则》有关中药治疗子宫内膜异位症的临床指导原则而拟定以下判定标准。临床痊愈：症状全部消失，盆腔包块等局部体征基本消失，不孕患者妊娠或生育；显效：症状基本消失，盆腔包块缩小1/2以上，虽局部体征存在，但不孕患者得以受孕；有效：症状减轻，盆腔包块缩小1/3以上；无效：主要症状变化或恶化，局部病变有加重趋势。
治疗结果
两组治疗总疗效比较(表1)  分组  n  痊愈  显效  有效  无效  P值  治疗组1  治疗组2  治疗组3  治疗组4  对照组  30  30  30  30  40  2  3  2  3  2  12  16  11  15  22  10  14  12  15  12  1  1  2  1  4   ＜0.05  
从表1看出，治疗组疗效显著，总有效率为95.8％，其中临床痊愈率为8.3％，显效率为45％，占总有效率的53.3％，与对照组总有效率相比较有显著性差异(＜0.05)。且治疗组2与4的止痛效果更好。
以下以具体实施方式来进一步阐述本发明的技术方案，但本发明申请所要保护的内容并不仅于这些剂型。实际生产中原料药的用量也不仅于实施例用量，可以以吨、公斤、克等为单位，但各原料药的用量配比仍依据本发明的技术方案。
具体实施方式
实施例1：
处方：丹参  3000g    莪术  1000g    薏苡仁  5000g
制法：a、取丹参药材，加水煎煮3次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加3倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物。
b、取莪术药材，切成薄片，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油，并以倍他环糊精包结。
c、取干燥的薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取：萃取釜温度为40～60℃，压力23～25Mpa，分离柱温度50～55℃，压力12～15Mpa，解析釜温度30～35℃，压力7～8Mpa，流量1200～1500L/h，萃取时间2小时。得到薏苡仁油以倍他环糊精包结。
d、在丹参提取物中加入莪术挥发油包结物和薏苡仁挥发油包结物，混匀，再加入10％的微晶纤维素和3％的羧甲淀粉钠，混匀制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例2：
处方：丹参  800g    莪术  500g    薏苡仁  1500g
制法：a、取丹参药材，加水煎煮2次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加3倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物。
b、取莪术药材，切成薄片，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油。
c、取干燥的薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取：萃取釜温度为40～60℃，压力23～25Mpa，分离柱温度50～55℃，压力12～15Mpa，解析釜温度30～35℃，压力7～8Mpa，流量1200～1500L/h，萃取时间2小时。得到薏苡仁油。
d、在丹参提取中加入适量淀粉，并喷入莪术挥发油和薏苡仁挥发油，低温干燥后，装胶囊，制成1000粒，即得。
实施例3：
处方：丹参  800g    莪术  100g    薏苡仁  1500g
制法a、取丹参药材，加水煎煮3次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为75％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加3倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物。
b、取莪术药材，切成薄片，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油。
c、取干燥的薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取：萃取釜温度为40～60℃，压力23～25Mpa，分离柱温度50～55℃，压力12～15Mpa，解析釜温度30～35℃，压力7～8Mpa，流量1200～1500L/h，萃取时间2小时。得到薏苡仁油。
d、另取聚乙二醇6000，聚乙二醇1500，加热至65℃使熔化，搅匀，作为基质；取丹参提取物，加水适量，研磨成稠膏，搅拌下加入到基质中，再加入莪术挥发油和薏苡仁挥发油，65℃保温，搅匀，浇模，制成栓剂1000枚，即得。
实施例4：
处方：丹参500g、莪术300g、薏苡仁1000g
制法：a、取丹参药材，加水煎煮2次，滤过，合并滤液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.15，加盐酸调节pH为1～2，滤过，沉淀加4倍乙酸乙酯搅匀，滤过，乙酸乙酯液备用；酸水液用乙酸乙酯提取4次，合并乙酸乙酯液，与上述备用的乙酸乙酯液合并，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参提取物；
b、取莪术药材，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油，并以倍他环糊精包结；
c、取薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取，得到薏苡仁油，并以倍他环糊精包结；
d、取丹参提取物及挥发油的包结物，再加入45％的淀粉，混匀，制软材，制成丸剂。
实施例5：
处方：益母草300g、莪术100g、薏苡仁1500g、元胡500g
制法：a、取益母草，加水煎煮3次，合并水煎液，浓缩，至60℃时相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量为70％，滤过，减压回收乙醇，至60℃时相对密度为1.05～1.10，通过已处理好的强阳离子树脂，先用水洗脱至流出液为无色，再用5％的氨水洗脱或用3％的盐酸溶液洗脱，收集洗脱液，加适当的盐酸溶液或氢氧化钠溶液中和至中性，浓缩，蒸干，粉碎成细粉，用无水乙醇渗漉提取至无生物碱反应；回收乙醇，减压干燥，得益母草提取物；
b、取莪术药材，水蒸气蒸馏提取挥发油，得莪术挥发油，并以少量乙醇稀释备用；
c、取薏苡仁药材，用超临界二氧化碳萃取，得到薏苡仁油，并以少量乙醇稀释备用；
d、取元胡药材，用70％乙醇提取3次，合并乙醇，回收乙醇无醇味，加2倍量5％的盐酸，搅匀，滤过，滤液加氢氧化钠溶液调节pH为10～11，氯仿提取2次，合并，回收氯仿，减压干燥，得元胡提取物；
e、将益母草提取物、元胡提取物混合，加入糊精240g、淀粉20g，混匀，以85％乙醇制粒，整粒，喷入上述挥发油的乙醇溶液，热风吹干，分装成颗粒剂。
实施例6：其他配比方案，制备方法参照以上各实施例  方案号                   投料量(kg)  丹参  益母草  莪术  薏苡仁  元胡  1  3  1  5  2  8  5  15  3  3  1  15  4  8  5  5  5  3  3  8  6  8  3  12  7  3  4  14  8  8  4  10  9  3  1  5  1  10  3  1  15  5  11  8  5  5  5  12  8  5  15  1  13  4  5  6  5  14  5  4  10  4  15  6  3  12  3  16  7  2  14  2