制备依普罗沙坦中间体杂质EP2A的方法.pdf

本发明公开了一种依普罗沙坦中间体杂质EP2A的制备方法，该方法以2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛为起始原料，在碱的催化下，与对氯甲基苯甲酸甲酯缩合制得依普罗沙坦中间体杂质EP2A。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度的依普罗沙坦中间体杂质EP2A。

1.  依普罗沙坦中间体杂质EP2A，其特征在于其结构为：
。

2.  一种制备如权利要求1所述的依普罗沙坦中间体杂质EP2A的方法，其特征在于使用化合物2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛为起始原料，在碱的催化下，与对氯甲基苯甲酸甲酯缩合制得依普罗沙坦中间体杂质EP2A。


3.  根据权利要求2的制备方法，其特征在于反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合溶剂。

4.  根据权利要求3的制备方法，其特征在于反应溶剂质量用量（g）为反应物2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛质量用量(g)的3-10倍，优选5-7倍。

5.  根据权利要求2的制备方法，其特征在于反应温度为0-80℃。

6.  根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯或者碳酸氢钠，碳酸氢钾。

7.  根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述的碱的摩尔用量与反应物2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛的摩尔用量比为1:1~5:1，较优的范围为1.2:1~2:1。

制备依普罗沙坦中间体杂质EP2A的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基) 苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛（依普罗沙坦关键中间体的杂质EP2A)的制备方法。
发明背景
依普罗沙坦(英文名Eprosartan),化学名为(E)-[[2-丁基-1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：

依普罗沙坦是史克必成公司开发的抗高血压药物。临床研究表明对轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压与心脏舒张压两个方面均有疗效。
由于其结构的特殊性，报道的制备依普罗沙坦的方法很少，如专利EP 970073中公开的合成方法，尽管缩合反应需要在低压下进行，放大生产时，保持压力也不易维持较长的时间，同时，反应的时间很长。但是，由于其对设备要求低，使用的原料较便宜，同时，未使用较危险的试剂，因此，仍然不失为一条简洁有效的合成方法。其中EP-2是该路线的关键中间体，其结构式如下：

EP2A即是在我们合成EP-2的过程中，被发现的主要工艺杂质之一。通过柱层析进行了分离，并通过NMR，MS等手段最终确定了该杂质结构。含量较高的杂质EP2A对于后续的反应有明显的影响。同时，由于副反应的反生，也导致EP-2的收率下降。综上，杂质EP2A对依普罗沙坦中间体EP-2的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成杂质，通过建立该杂质的分析方法，对依普罗沙坦原料药的质量控制有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基)苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛的方法。该制备方法使用化合物2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛为起始原料，在碱的催化下，与对氯甲基苯甲酸甲酯缩合制得依普罗沙坦中间体杂质EP2A，合成路线如下：

上述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合溶剂；反应溶剂质量用量(g)为反应物2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛质量用量(g)的3-10倍，优选5-7倍。
所述反应温度为0-80℃；所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯或者碳酸氢钠，碳酸氢钾；碱的摩尔用量与反应物2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛的摩尔用量比为1:1~5:1，较优的范围为1.2:1~2:1。
本发明属于首次报道了该杂质。同时，合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。 
实施例1：
2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基)苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛[杂质EP2A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入31.1 g (0.10 mol) 2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛， 16.6 g (0.12 mol)碳酸钾，200 g的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌10分钟后，加入18.5 g (0.10 mol)对氯甲基苯甲酸甲酯，升温至50^oC，反应4h。过滤掉催化剂，滴加200 g水。滴加完毕后继续搅拌2h。过滤掉滤液，保留滤饼。滤饼用50 g水洗涤。使用真空干燥箱烘干，即可得淡黄色固体38.0 g，HPLC纯度：98%, 收率81%。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.79 (t, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93-8.05 (m, 4H), 9.66 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 13.4, 21.5, 25.3, 28.5, 47.3, 52.1, 65.4, 123.9, 126.5, 127.6, 128.5, 129.1, 129.3, 129.7, 141.0, 141.5, 142.0, 154.3, 165.0, 165.8, 177.7. MS-ESI (m/z): [M+H]⁺ 469.2.
实施例2：
2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基)苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛[杂质EP2A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入31.1 g (0.10 mol) 2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛， 12.7 g (0.12 mol)碳酸钠，200 g的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌10分钟后，加入18.5 g (0.10 mol)对氯甲基苯甲酸甲酯，升温至50^oC，反应4h。过滤掉催化剂，滴加200 g水。滴加完毕后继续搅拌2h。过滤掉滤液，保留滤饼。滤饼用50 g水洗涤。使用真空干燥箱烘干，即可得淡黄色固体35.6 g，HPLC纯度：98%，收率76%。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.79 (t, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93-8.05 (m, 4H), 9.66 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 13.4, 21.5, 25.3, 28.5, 47.3, 52.1, 65.4, 123.9, 126.5, 127.6, 128.5, 129.1, 129.3, 129.7, 141.0, 141.5, 142.0, 154.3, 165.0, 165.8, 177.7. MS-ESI (m/z): [M+H]⁺ 469.2.
实施例3：
2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基)苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛[杂质EP2A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入31.1 g (0.10 mol) 2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛， 12.7 g (0.12 mol)碳酸钠，200 g的二甲基亚砜，搅拌10分钟后，加入18.5 g (0.10 mol)对氯甲基苯甲酸甲酯，升温至50^oC，反应4h。过滤掉催化剂，滴加200 g水。滴加完毕后继续搅拌2h。过滤掉滤液，保留滤饼。滤饼用50 g水洗涤。使用真空干燥箱烘干，即可得淡黄色固体35.1 g，HPLC纯度：96%，收率75%。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.79 (t, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93-8.05 (m, 4H), 9.66 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 13.4, 21.5, 25.3, 28.5, 47.3, 52.1, 65.4, 123.9, 126.5, 127.6, 128.5, 129.1, 129.3, 129.7, 141.0, 141.5, 142.0, 154.3, 165.0, 165.8, 177.7. MS-ESI (m/z): [M+H]⁺ 469.2.
实施例4：
2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基)苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛[杂质EP2A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入31.1 g (0.10 mol) 2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛，27.7 g (0.20 mol)碳酸钾，200 g的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌10分钟后，加入18.5 g (0.10 mol)对氯甲基苯甲酸甲酯，升温至50^oC，反应4h。过滤掉催化剂，滴加200 g水。滴加完毕后继续搅拌2h。过滤掉滤液，保留滤饼。滤饼用50 g水洗涤。使用真空干燥箱烘干，即可得淡黄色固体38.0 g，HPLC纯度：98%, 收率84%。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.79 (t, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93-8.05 (m, 4H), 9.66 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 13.4, 21.5, 25.3, 28.5, 47.3, 52.1, 65.4, 123.9, 126.5, 127.6, 128.5, 129.1, 129.3, 129.7, 141.0, 141.5, 142.0, 154.3, 165.0, 165.8, 177.7. MS-ESI (m/z): [M+H]⁺ 469.2.
实施例5：
2-正丁基-4-氯-1-[4-(4-(甲氧羰基)苯甲氧羰基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛[杂质EP2A]的合成：
向500 mL的三口瓶中，依次加入31.1 g (0.10 mol) 2-正丁基-4-氯-1-[4-(羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲醛， 27.7 g (0.20 mol)碳酸钾，160 g的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌10分钟后，加入18.5 g (0.10 mol)对氯甲基苯甲酸甲酯，升温至50^oC，反应4h。过滤掉催化剂，滴加160 g水。滴加完毕后继续搅拌2h。过滤掉滤液，保留滤饼。滤饼用50 g水洗涤。使用真空干燥箱烘干，即可得淡黄色固体38.0 g，HPLC纯度：95%, 收率84%。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.79 (t, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93-8.05 (m, 4H), 9.66 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 13.4, 21.5, 25.3, 28.5, 47.3, 52.1, 65.4, 123.9, 126.5, 127.6, 128.5, 129.1, 129.3, 129.7, 141.0, 141.5, 142.0, 154.3, 165.0, 165.8, 177.7. MS-ESI (m/z): [M+H]⁺ 469.2.