硫酸头孢匹罗的合成方法.pdf

本发明公开了一种硫酸头孢匹罗的合成方法。本发明经过头孢匹罗氢碘酸盐的制备、硫酸头孢匹罗的制备、硫酸头孢匹罗精制方法合成；采用此种方法合成硫酸头孢匹罗收率较高，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。

1、  硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于硫酸头孢匹罗的合成方法的步骤如下：
(1)7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐2HI，头孢匹罗氢碘酸盐的制备：
在10L反应瓶中，将三甲基碘硅烷840g，600ml，4.2mol溶于干燥乙腈6L中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶612g，5.1mol，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟270g，0.594mol，所得混合物加热回流2小时；将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾300g溶在2N HCl 1200ml中所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％；m.p：178-180℃；TLC检测：硅胶GF₂₅₄，高效薄层板；展开剂：乙腈∶水＝5∶1，原料R_t＝0.4，产物R_t＝3，紫外显色；
(2)硫酸头孢匹罗的制备：
在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐300g-400g，0.4-0.5mol，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂500ml-600ml，甲苯1500ml-1600ml和水1000ml-1100ml，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗100ml-200ml，合并水相用甲苯洗800ml-1000ml，用活性炭30g-40g处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂HZ861型柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约500ml-600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约2300ml-2500ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶180g-190g，收率64％-65％；
(3)硫酸头孢匹罗精制方法：
在100级洁净条件下，将粗产品10kg-11kg，用去离子水1200L-1300L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约120L-130L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9kg-10kg精制收率85％-88％。

硫酸头孢匹罗的合成方法
技术领域
本发明是关于一种硫酸头孢匹罗的合成方法，属药物领域。
背景技术
头孢匹罗是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，并取得了良好的临床疗效。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学名为：1-[[7-[[2-按基亚胺基]乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧化-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戍二烯并吡啶硫酸盐。
国内外已有多条合成路线报道，其中较为成功的一类以六甲基二硅烷7-铵基头孢烷酸(7-ACA)-2，3-环戍烯并吡啶及苯并噻唑活性酯(AEME)为主要原料合成了头孢匹罗硫酸盐。本发明采用了一种新的工艺路线进行合成，采用此种方法合成硫酸头孢匹罗收率较高，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。
发明内容
本发明的目地是提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
1. 7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐(2HI)，头孢匹罗氢碘酸盐的制备。
在10L反应瓶中，将三甲基碘硅烷(840g，600ml，4.2mol)溶于干燥乙腈(6L)中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶(612g，5.1mol)，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟(270g，0.594mol)，所得混合物加热回流2小时。将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾(300g)溶在2N HCl(1200ml)中所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％。m.p：178-180℃(文献：m.p：179-181℃(分解))。(TLC检测：硅胶GF₂₅₄，高效薄层板；展开剂∶乙腈∶水＝5∶1，原料R_t＝0.4，产物R_t＝3，紫外显色)。
2.硫酸头孢匹罗的制备
在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐(300g-400g，0.4-0.5mol)，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂(500ml-600ml)，甲苯(1500ml-1600ml)和水(1000ml-1100ml)，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗(100ml-200ml)，合并水相用甲苯洗(800ml-1000ml)，用活性炭(30g-40g)处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂(HZ861型)柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约500ml-600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约2300ml-2500ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶180g-190g，收率64％-65％。
3.硫酸头孢匹罗精制方法
在100级洁净条件下，将粗产品10kg-11kg，用去离子水1200L-1300L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约120L-130L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9kg-10kg精制收率85％-88％。
采用此工艺路线合成硫酸头孢匹罗，具有收率较高的优点，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明进一步说明：
1.7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐(2HI)，头孢匹罗氢碘酸盐的制备。
在10L反应瓶中，将三甲基碘硅烷(840g，600ml，4.2mol)溶于干燥乙腈(6L)中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶(612g，5.1mol)，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟(270g，0.594mol)，所得混合物加热回流2小时。将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾(300g)溶在2N HCl(1200ml)中所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％。m.p：178-180℃(文献：m.p：179-181℃(分解))。(TLC检测：硅胶GF₂₅₄，高效薄层板；展开剂：乙腈∶水＝5∶1，原料R_t＝0.4，产物R_t＝3，紫外显色)。
2.硫酸头孢匹罗的制备
在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐(360g，0.468mol)，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂(600ml)，甲苯(1500ml)和水(1050ml)，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗(150ml)，合并水相用甲苯洗(900ml)，用活性炭(30g)处理1 5分钟，过滤，水溶液上大孔树脂(HZ861型)柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约2400ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶185.1g，收率64.6％。
3.硫酸头孢匹罗精制方法
在100级洁净条件下，将粗产品10.8kg，用去离子水1200L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约120L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9.36kg精制收率86.7％。