新的酞嗪酮 【技术领域】
本发明涉及新的酞嗪酮-衍生物，其用于制备药物的制药工业。
背景技术
国际专利申请WO98/31674、WO99/31071、WO99/31090和WO99/47505公开了具有选择性PDE4抑制特性的酞嗪酮衍生物。在国际专利申请WO01/19818公开了具有PDE3/4抑制特性的酞嗪酮衍生物。在国际专利申请WO94/12461和欧洲专利申请EP0 763 534中公开了作为选择性PDE4抑制剂的3-芳基哒嗪-6-酮和芳烷基-二嗪酮衍生物。
【发明内容】
现已发现将在下文更详细描述的酞嗪酮-衍生物具有令人惊讶的并且特别有利的特性。
因此，本发明涉及式I化合物
其中
R1是1-2C-烷氧基或1-2C-烷氧基，其被氟完全或大部分取代，
R2是氟、溴或氯，
R3和R4均为氢或一起构成另一个键，
R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2、-CpH2p-Y-芳基1、R12或R26，其中
R6是1-8C-烷基、3-10C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-7C-烯基、3-7C-炔基、苯基-3-4C烯基、7-10C-多环烷基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氢化茚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、唑基、噻唑基、N-甲基哌啶基、四氢呋喃基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、1，3，4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-吡啶-6-基、3-噻吩-2-基[1，2，4-噻二唑-5-基、1，1-二氧化-碲-四氢噻吩-3-基、1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基、4-(4-基-丁-1-氧基)-苯甲酸，或未取代的或被R61和/或R62取代的苯基，其中
R61是羟基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、氰基、卤素、羧基、羟基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、羟基-1-4C-烷基、氨基、一或二1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨羰基、一或二1-4C-烷基氨基羰基、氨基磺酰基、一或二1-4C烷基氨基磺酰基、4-甲基苯基磺酰氨基、咪唑基、四唑-5-基、二-(1-4C-烷基)四唑-5某基或2-苄基四唑-5-基和
R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或卤素，
R7是羟基、卤素、氰基、硝基、硝酰基(-O-NO2)、羧基、羧基苯氧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧羰基、氨羰基、一或二1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基，或未取代的或被R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基团，其中
R71是羟基、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧羰基，和
R72是1-4C-烷基、羧基、氨羰基或1-4C-烷氧羰基，
R8是未取代的或被R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，其中
R81是羟基、卤素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨羰基、一或二1-4C烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基、一或二1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基，或被氟完全或大部分取代的1-4C-烷氧基，和
R82是羟基、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或被氟完全或大部分取代的1-4C-烷氧基，
R9是-CqH2q-苯基，
Y是一个键或O(氧)，
芳基1是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亚氨基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基，或是被R10和/或R11取代的苯基，其中
R10是羟基、卤素、硝基、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羟基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基、一或二1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨羰基、一或二1-4C-烷基氨基-羰基、咪唑基或四唑基，和
R11是羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
m是1至8的整数，
n是1至4的整数，
p是1至6的整数，
q是0至2的整数，
R12是式(a)基团
其中
R13是-S(O)2-R14、-S(O)2-(CH2)r-R15、-(CH2)s-S(O)2-R16、-C(O)R17、-C(O)-(CH2)r-R18、-(CH2)s-C(O)-R19，杂芳基1、芳基2或芳基3-1-4C-烷基，
R14是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R20)R21、苯基或被R22和/或R23取代的苯基，
R15是N(R20)R21，
R16是-N(R20)R21，
R17是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基或-N(R20)R21，
R18是-N(R20)R21，
R19是-N(R20)R21、苯基、被R22和/或R23和/或R24取代的苯基，
R20和R21彼此独立地是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基或苯基，或R20和R21一起和它们所键合的氮原子形成4-吗啉基-环、1-吡咯烷基-环、1-哌啶基-环、1-六氢丫庚因-环或式(b)的1-哌嗪基-环，
其中
R25是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基二甲氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-吗啉代-乙基或四氢呋喃-2-基甲基，
R22是卤素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、氨羰基1-4C-烷基羰基氨基或一或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R23是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素，
杂芳基1是嘧啶-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，
芳基2是吡啶基、苯基或被R22和/或R23取代的苯基，
芳基3是吡啶基、苯基、被R22和/或R23取代的苯基、2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，
r是1至4的整数，
s是1至4地整数，
R26是式(c)基团
其中
R27是-C(O)R28、-(CH2)t-C(O)R29、-(CH2)uR30、芳基4、杂芳基2、苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，
R28氢、1-4C-烷基、-OR31、呋喃基、吲哚基、苯基、吡啶基、被R34和/或R35取代的苯基或被R36和/或R37取代的吡啶基，
R29是-N(R32)R33，
R30是-N(R32)R33、四氢呋喃基或吡啶基，
R31是1-4C-烷基，
R32是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，
R33是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或R32和R33一起和它们所连接的氮原子形成4-吗啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-或1-六氢丫庚因-环，
芳基4是苯基、吡啶基、嘧啶基、被R34和/或R35取代的苯基、被R36和/或R37取代的吡啶基，
R34是卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，
R35是卤素或1-4C-烷基，
R36是卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，
R37是卤素或1-4C-烷基，
杂芳基2是吲哚-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢-哒嗪-4-基、3-苯基1，2，4-噻二唑-5-基或3-o-甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，
t是1至4的整数，
u是1至4的整数，
v是1至2的整数，
X是-C(O)-或-S(O)2-，
以及这些化合物的盐，
前提条件是排除化合物(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-环庚基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮。
1-8C-烷基是具有1至8该碳原子的直链或支链烷基。例子是辛基、庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲丙基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷基具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除氧原子外含有具有1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。本上下文中可提到的具有1-4个碳原子的烷氧基基团是例如丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团。
被氟完全或大部分取代的1-4C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基和特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基团。″大部分″的意思是1-4C-烷氧基的氢原子有超过一半被氟原子取代。
被氟完全或大部分取代的1-2C-烷氧基是例如1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和尤其是三氟甲氧基和二氟甲氧基基团。
1-8C-烷氧基是除氧原子之外含有1-8个碳原子的直链或支链烷基基团。在本上下文中可提到的具有1-8个碳原子的烷氧基是例如辛氧基、庚氧基、异庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、异己氧基(4-甲基戊氧基)、新己氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、异戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，其中优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
3-10C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
3-7C-环烷基甲基代表被上述3-7C-环烷基取代的甲基。可提到的例子是环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基基团。
3-7C-烯基是具有3至7个碳原子的直链或支链烯基。优选的例子是2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)基团。
3-7C-炔基是具有3至7个碳原子的直链或支链炔基。优选的例子是2-戊炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-丙炔基(炔丙基)基团。
7-10C-多环烷基代表7-10C-双环烷基或7-10C-三环烷基基团，诸如将例如冰片基、降冰片基或金刚烷基。
苯基-3-4C-烯基基团是例如苯基丙-1-烯-3-基。
在本发明中卤素是溴、氯和氟。
1-4C-烷基羰基是键合了上述1-4C-烷基的羰基。例子是乙酰基[CH3C(O)-]。
1-4C-烷基羰基氧基基团除氧原子之外含有上述1-4C-烷基羰基之一。例子是乙酰氧基[CH3C(O)-O-]。
1-4C-烷基羰基氨基基团是例如乙酰胺基[-NH-C(O)-CH3]。
1-4C-烷氧羰基是键合了上述1-4C-烷氧基的羰基。例子是[CH3CH2O-C(O)-]和甲氧羰基[CH3O-C(O)-]。
一或二1-4C-烷基氨基羰基基团是例如甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基。
一或二1-4C-烷基氨基基团是例如甲氨基、二甲氨基和二乙氨基。
一或二1-4C-烷基氨基磺酰基代表键合了上述一或二1-4C-烷基氨基基团的磺酰基。可提到的例子是甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基。
羟基-1-4C-烷基代表被羟基取代的上述1-4C-烷基之一。可以提到的例子是羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基。
羟基羰基-1-4C-烷基是例如羟基羰基甲基[-CH2C(O)OH]和羟基羰基乙基[-CH2CH2C(O)OH]基团。
如果R3和R4一起形成另一个键，R3和R4连接的碳原子彼此通过双键连接。
基团-CmH2m-、-CnH2n-、-CpH2p-和-CqH2q-可以是直链或支链基团。对于-CmH2m-基团，可提到的例子是亚辛基、亚庚基、亚异庚基(2-甲基亚己基)、亚己基、异亚己基(2-甲基亚戊基)、亚新己基(2，2-二甲基亚丁基)、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基基团。
对于-CpH2p-基团，可提到的例子是亚庚基、亚异庚基(2-甲基亚己基)、亚新己基(2，2-二甲基亚丁基)、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基基团。
对于-CmH2m-基团，可提到的例子是亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基基团。
对于-CqH2q-基团，可提到的例子是亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基基团。基团-CqH2q-在q是0的情况下表示一个共价键。
氮杂杂环是定义为-CpH2p-芳基1的取代基的一个部分，含有基团-NH-(亚氨基)，诸如例如吡咯、咪唑、苯并咪唑、苯并三唑和苯并琥珀酰亚胺。
对于式I化合物的适合的盐，根据取代，均为酸加成盐或均为与碱形成的盐。特别提到的可以是由制药业中常用的药理学上可允许的无机和有机酸和碱形成的盐。在一方面，适合的是水溶性和不溶于水的酸加成盐，使用的酸是诸如例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、右旋葡糖酸、苯甲酸、二-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、苯甲磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，根据是否使用一元或多元酸以及根据需要的盐，用于制备盐的酸是等摩尔量的比例或其中之一的摩尔量不同。
另一方面，根据取代，用碱形成的盐也是适合的。作为用碱形成的盐的例子，可以提到锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍的盐，在这里，同样，用于制备盐的碱是等摩尔量的比例或其中之一的摩尔量不同。
例如在大规模制备根据本发明化合物期间作为工艺产物得到的药理学上无法接受的盐可通过本领域技术人员已知的方法转化为药理学上可接受的盐。
根据专家的知识，本发明的化合物和它们的盐可以含有不同量的溶剂，例如当以晶体形式分离时。因此，在本发明的范围内包括式I化合物的所有溶剂化物和尤其是所有水合物，以及式I化合物的盐的所有溶剂化物和尤其是所有水合物。
重要的式I化合物是那些
其中
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是氯、溴或氟，
R3和R4一起构成另一个键，
R5是R6、-CmH2m-R7、-CpH2p-Y-芳基1、R12或R26，其中
R6是3-6C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、喹喔啉基、吲唑基、苯并噻唑基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、1，3，4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基、3-噻吩-2-基[1，2，4]噻二唑-5-基、1，1-二氧化-四氢噻吩-3-基、1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基、4-(4-基-丁-1-氧基)-苯甲酸，或未取代的或被R61取代的苯基，其中
R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基或1-4C-烷氧羰基，
R7是羧基苯氧基，
Y是一个键，
芳基1是咪唑基，
m是1至4的整数，
p是1至4的整数，
R12是式(a)基团
其中
R13是-S(O)2-R14、-C(O)R17或芳基3-1-4C-烷基，
R14是苯基或被R22取代的苯基，
R17是1-4C-烷基、2-氧代-咪唑啉-1-基或-N(R20)R21，
R20和R21彼此独立地是1-7C-烷基，或R20和R21一起和它们所连接的氮原子形成4-吗啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基或1-六氢丫庚因-环，
R22是1-4C-烷基，
芳基3是吡啶基，
R26是式(c)基团，
其中
R27是-(CH2)uR30，
R30是-N(R32)R33，
R32是1-4C-烷基，
R33是1-4C-烷基，或R32和R33一起和它们所连接的氮原子形成4-吗啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基或1-六氢丫庚因-环，
u是1至4的整数，
v是1，
X是-C(O)-，
以及这些化合物的盐。
特别重要的式I化合物是那些其中
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是氟、溴或氟，
R3和R4一起构成另一个键，
R5是1-(吗啉基-4-基-甲酰氧)-哌啶-4-基、1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基、1-乙酰-哌啶-4-基、1-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-基、4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]甲酰甲酰氧基}-苯基、喹喔啉-2-基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、1，3，4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基、苯基、3-噻吩-2-基[1，2，4]噻二唑-5-基、1，1-二氧化-四氢噻吩-3-基、苯并噻唑-6-基、1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-5-基、环戊基、4-咪唑-1-基-丁基、4-(4-基-丁-1-氧基)-苯甲酸、4-羟基羰基苯基或1-[1-[2-氧代-咪唑啉-1-基]甲酰氧]哌啶-4-基，
以及这些化合物的盐。
优选的式I化合物是那些其中
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是氯，
R3和R4一起构成另一个键，
R5是1-(吗啉基-4-基-甲酰氧)-哌啶-4-基、1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基、1-乙酰-哌啶-4-基、1-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-基、4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]甲酰氧基}-苯基、喹喔啉-2-基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基、苯基、3-噻吩-2-基[1，2，4]噻二唑-5-基、1，1-二氧化-四氢噻吩-3-基、苯并噻唑-6-基、1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-5-基、环戊基、4-咪唑-1-基-丁基、4-(4-基-丁-1-氧基)-苯甲酸、4-羟基羰基苯基或1-[1-[2-氧代-咪唑啉-1-基]甲酰氧]哌啶-4-基，
以及这些化合物的盐。
进一步优选的式I化合物是
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-(1-吗啉基-4-基-甲酰氧基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-吗啉基-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-2-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[4-{1-[4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-苯基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-6-酮、
(顺式)-2-苯并噻唑-6-基-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1H-吲唑-5-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-环戊基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-咪唑-1-基丁基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a、5，8，8a-四氢-H-酞嗪-2-基]-丁氧基}-苯甲酸、
(顺式)-4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]-苯甲酸、
(顺式)-4-{4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-酞嗪-2-基}-苯甲酸、
(顺式)-4-{4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-2-基}-苯甲酸、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-喹喔啉-2-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-2-[1，3，4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1，1-二氧代-四氢-1 I(6)-噻吩-3-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、
(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-{1-[1-(2-氧代-咪唑啉--基)-甲酰氧]-哌啶-4-基}-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-2-酮，
和这些化合物的盐。
本发明化合物的一个特定实例包括那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、R2是氯、R3和R4一起构成另一个键和R5是R6。
本发明化合物的另一个特定实例包括那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、R2是氯、R3和R4一起构成另一个键和R5是-CmH2m-R7。
本发明化合物的另一个特定实例包括那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、R2是氯、R3和R4一起构成另一个键和R5是-CpH2p-Y-芳基1。
本发明化合物的另一个特定实例包括那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、R2是氯、R3和R4一起构成另一个键和R5是R12。
本发明化合物的另一特定实例包括那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、R2是氯、R3和R4一起构成另一个键和R5是R26。
式I化合物是手性化合物。手性中心处于式I化合物的4a和8a位。
编号：
因此，本发明包括所有可想象的式I化合物的纯非对映体和纯对映异构体，及其与比例无关的所有混合物，包括外消旋物。
优选那些式I化合物，其中在4a和8a位的氢原子是顺式排列。在这方面特别优选那些化合物，其中绝对构型(依据Cahn，Ingold andPrelog的规则)在4a位是S而在8a位是R。
外消旋物可通过本领域技术人员已知的方法分离成相应的对映异构体。优选在制备期间，在旋光的分离试剂的帮助下，在环己烷羧酸或或1，2，3，6-四氢苯甲酸(例如，原料化合物A5和A6)的阶段，将外消旋混合物分离成两种非对映体。作为分离试剂可提到例如旋光性胺，诸如(+)-和(-)-形式的1-苯基乙基胺[(R)-(+)-1-苯乙胺＝D-α-甲基苄基胺；或(S)-(-)-1-苯乙胺＝L-α-甲基苄基胺]、麻黄素、旋光性生物碱奎宁、辛可宁、辛可尼丁和番木鳖碱。
根据本发明的化合物可以按反应流程1、2或3所述制备。
反应流程1：
其中R5表示R12的化合物优选根据反应流程2制备。
反应流程2：
其中R5表示R26的化合物优选根据反应流程3制备。
反应流程3：
可用类似于本领域技术人员实际上熟悉的方法进行适合的转化，例如用下述例子中的方法。
根据本发明的物质可用本身已知的方法分离和提纯，例如通过在真空中蒸馏出溶剂并从适合的溶剂将得到的残余物重结晶，或用常规的提纯方法处理，诸如在适合的载体材料上进行柱色谱提纯。
将游离的化合物溶解在适合的溶剂中(例如酮，如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；醚，如乙醚、四氢呋喃或二氧六环；氯化烃，如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，如乙醇、异丙醇)，所述溶剂中含有所需的酸，或将所需的酸随后加入所述溶剂，得到盐。通过过滤、再沉淀、与用于加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂得到盐。得到的盐可通过碱化游离化合物转化。游离的化合物随后可以转化为盐。如此，可以将药理学上不可容许的盐转化为药理学上可容许的盐。
以下实施例更详细地举例说明本发明而不对本发明进行限制。同样，其它没有明确描述制备的式I化合物，可用类似的方法或用本领域技术人员使用的常规方法制备。
在实施例中提到的化合物以及它们的盐是本发明优选的化合物。
实施例
最终产品
1.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-(1-吗啉基-4-基-甲酰氧基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
1.0g中间产物A1和1.0g吗啉-4-碳酰氯在50ml吡啶中的溶液在室温搅拌18小时，随后蒸发混合物。残余物在碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥二氯甲烷层然后蒸发。化合物从乙醚结晶。M.p.185-186℃。
2.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
1.0g中间产物A1和1.0g对甲苯磺酰氯在50ml吡啶中的溶液在室温搅拌18小时，随后蒸发混合物。残余物在碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥二氯甲烷层然后蒸发。从乙酸乙酯和石油醚的混合物结晶(60-80℃)。M.p.198-199℃。
3.(顺式)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
1.0g中间产物A1和1.0g乙酸酐在50ml吡啶中的溶液在室温搅拌18小时，随后蒸发混合物。残余物在碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥二氯甲烷层然后蒸发。从乙酸乙酯结晶。M.p.206-208℃。
4.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
1.0g A1、1.0g 4-picolylchloride盐酸盐和1.0g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌18小时，然后将100ml水加入到反应混合物。混合物用乙醚萃取。用硫酸镁干燥乙醚溶液。将盐酸饱和溶液加入乙醚，沉淀出化合物。M.p.244℃(分解)。
5.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[4-(1-[4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
2mmol的中间产物A2、2mmol的1-(2-二甲基氨乙基)-哌嗪和3mmol的1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在30ml的二甲基甲酰胺中的混合物搅拌18小时，随后将混合物倾入碳酸钠水溶液。用乙醚萃取混合物，用硫酸镁干燥萃取物。将盐酸溶液加入乙醚，导致标题化合物沉淀。M.p.198-201℃。
6.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-6-酮
12mmol的-甲基-4-吡啶-2-基)-肼、10mmol的原料化合物原料化合物A6和1g的盐酸吡啶在50ml吡啶中的溶液回流18小时，随后蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷，该溶液用1N盐酸洗涤。用硫酸镁干燥有机相然后蒸发。从乙醚结晶残余物。M.p.156-157℃。
7.(顺式)-2-苯并噻唑-6-基-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
12mmol的苯并噻唑-6-基肼、10mmol的原料化合物A6和1g的盐酸吡啶在50ml的吡啶中的溶液回流18小时，随后蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷，该溶液用1N盐酸洗涤。用硫酸镁干燥有机相然后蒸发。从乙醚结晶残余物。M.p.156-157℃。
8.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-6-酮
12mmol的5-肼基-3H-异苯并呋喃-1-酮、10mmol的原料化合物A6和1g的盐酸吡啶在50ml吡啶中的溶液回流18小时，随后蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷，该溶液用1N盐酸洗涤。用硫酸镁干燥有机相然后蒸发。从乙醚结晶残余物。M.p.212-213℃。
9.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1H-吲唑-5-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
12mmol的1H-吲唑-5-基肼、10mmol的原料化合物A6和1g的盐酸吡啶在50ml吡啶中的溶液回流18小时，随后蒸发溶剂。在蒸发吡啶后，残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶剂然后蒸发。残余物溶于乙酸乙酯，向该溶液中加入盐酸在乙醚中的溶液。滤去沉淀然后干燥。Mp.196-197℃。
10.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-环戊基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
将12mmol的氢化钠加入到10mmol中间产物A3在50ml的DMF中的溶液中。得到的混合物搅拌30分钟，随后加入10mmol的氯代环戊烷。得到的混合物搅拌1小时，然后倾入水中。滤除沉淀，然后用甲醇结晶。M.p.201-202℃。
11.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[4-咪唑-1-基-丁基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮盐酸盐
5mmol的中间产物A4和20mmol的咪唑在20的DMF中的混合物在室温搅拌18小时，随后溶液倾入碳酸钠水溶液中。用乙醚萃取该溶液。用硫酸镁干燥后，加入盐酸在乙醚中的溶液。滤去沉淀然后干燥。M.p.217-219℃。
12.(顺式)-4-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢1H-酞嗪-2-基]丁氧基}-苯甲酸
5mmol的中间产物A4a、5mmol的4-羟基苯甲酸和20mmol的碳酸钾在50ml的DMF中的溶液在室温搅拌18小时，随后将溶液倾入水中。用乙醚洗涤该水溶液两次，随后用盐酸酸化。酸化的溶液用(3x)萃取，有机溶液用硫酸镁干燥。在减压浓缩结晶化合物。M.p.169-171℃。
13.(顺式)-4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a、5、8、8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]-苯甲酸
12mmol的4-肼基苯甲酸、10mmol的原料化合物A5和1g的盐酸吡啶在50ml的吡啶中的溶液回流18小时，随后蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷，该溶液用1N盐酸洗涤。用硫酸镁干燥有机相然后蒸发。从乙醚结晶残余物。Mp.20-203℃。
14.(顺式)-4-{4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a、5、8、8a-四氢-1H-酞嗪-2-基}-苯甲酸
8g原料化合物A6和8g的4-肼基苯甲酸在100ml的1-丙醇和5ml的三乙胺的混合物中的溶液回流18小时。在蒸发溶剂后，残余物在稀盐酸和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥有机层然后蒸发。残余物用色谱法(乙酸乙酯)提纯。从乙醚结晶。M.p.222-224℃。
15.(顺式)-4-{4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-2-基}-苯甲酸
如化合物13所述从4-肼基苯甲酸和原料化合物A10制备。M.p.231-234℃。
16.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-喹喔啉-2-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
如化合物7所述从喹喔啉-2-基-肼和原料化合物A6制备。M.p.172-174℃。
17.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[1，3，4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
如化合物7所述，从(1，3，4-三甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-肼和原料化合物A6制备。M.p.217-219℃。
18.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4a、5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
如化合物7所述，从(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-肼和原料化合物A6制备。M.p.254-256℃。
19.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1，1-二氧代-四氢-1I6-噻吩-3-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
如化合物7所述，从(1，1-二氧代-四氢-1I6-噻吩-3-基)-肼和原料化合物A6制备。M.p.181-184℃。
20.(顺式)-4-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
如化合物7所述，从苯肼和原料化合物A11制备。M.p.161-162℃。
21.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
如化合物7所述，从苯肼和原料化合物A6制备。M.p.15-152℃。
22.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-{1-[1-(2-氧代-咪唑啉-1-基]-甲酰氧]-哌啶-4-基}-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-2-酮
如化合物1所述，从中间产物A1和2-氧代-咪唑啉-1-碳酰氯制备。M.p.216-218℃。
原料化合物和中间产物：
A1.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
50mmol的原料化合物A6，55mmol的哌啶-4-基-肼二盐酸盐(中间产物A7)和100mmol的三乙胺在150ml的1-丙醇中的溶液回流18小时。冷却至室温后，滤去沉淀然后干燥。M.p.268-270℃。
A2.(顺式)-4-{4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-2-基}-苯甲酸
8g的原料化合物A6和8g的4肼基苯甲酸在100ml 1-丙醇和5ml三乙胺的混合物中的溶液回流18小时。蒸发溶剂之后，残余物在稀盐酸和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥有机层然后蒸发。残余物用色谱法(乙酸乙酯)提纯。从乙醚结晶。M.p.222-224℃。
A3.(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
50mmol的原料化合物A6和0.1摩尔的水合肼在100ml的乙醇中的溶液回流5小时。冷却至室温，沉淀出化合物。M.p.201-204℃。
A4.(顺式)-2-(4-溴-丁基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮
将12mmol的氢化钠加入到10mmol中间产物A3在50ml的DMF中的溶液中。得到的混合物搅拌30分钟，随后加入50mmol的1，4-二溴丁烷。得到的混合物搅拌1小时，然后倾入水中。用色谱法(乙酸乙酯∶己烷/1∶4)提纯，从己烷结晶。M.p.109-111℃。
A5.(顺式)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
制备类似于原料化合物A6，如WO99/47505所述，使用2-氟茴香醚代替2-氯茴香醚。M.p.185-187℃。
A6.(顺式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸按WO99/47505所述制备。
A7.哌啶-4-基-肼二盐酸盐
0.1摩尔的4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中间产物A8)和150ml的浓盐酸的混合物在90℃加热60分钟，随后蒸发透明的溶液。残余物用四氢呋喃洗涤，过滤然后在真空下干燥。M.p.256-259℃。
A8.4-(N′-叔丁氧基羰基亚肼基)-哌啶-1-羧酸三叔丁基酯
将150ml硼氢化物在四氢呋喃中的溶液(1.0摩尔/升)缓慢加入0.12摩尔的4-(叔丁氧基羰基-亚肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中间产物A9)在100ml的干燥四氢呋喃中的溶液。在加入结束以后，再搅拌混合物30分钟，随后加入100ml的水破坏过量的硼氢化物。随后蒸发四氢呋喃，得到的水溶液用乙醚萃取。用硫酸镁干燥溶剂，蒸发乙醚。M.p.112-115℃。
A9.4-(叔丁氧基羰基亚肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
0.15摩尔的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(市售的)和0.15摩尔的肼基甲酸叔丁酯在250ml己烷中的混合物在室温搅拌18小时。滤出沉淀，然后在真空下干燥。M.p.172-174℃。
A10.(顺式)-2-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸制备类似于原料化合物A6，如WO99/47505所述，使用2-溴茴香醚代替2-氯茴香醚。M.p.201-204℃。
A11.(顺式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
制备类似于原料化合物A6，如WO99/47505所述，使用1-氯-2-苯乙醚代替2-氯茴香醚。M.p.123-125℃。
商业应用
第二信使环腺苷酸(cAMP)抑制炎性和免疫活性细胞是公知的。在涉及炎性疾病的引发和蔓延的细胞中，PDE4同功酶被广泛地表达。(HTenor和C Schudt，在″Phosphodiesterase Inhibitors″，21-40，″The Handbook of Immunopharmacology″，Academic Press，1996)，而它的抑制导致了胞内cAMP浓度的增加并因此抑制了细胞的活化(JE Souness等人，Immunopharmacology 47：127-162，2000)。
已经描述了在各种动物模型中在体内PDE4抑制剂的抗炎可能性(MM Teixeira，TiPS 18：164-170，1997)。为了在细胞水平(体外)研究PDE4的抑制，可以测定大量的前炎性应答。实例是嗜中性粒细胞(C Schudt等人，Arch Pharmacol 344：682-690，1991)或嗜曙红粒细胞(A Hatzelmann等人，Brit J Pharmacol 114：821-831，1995)的超氧化物的产生，其可以作为发光氨-增强的化学发光测量；或是肿瘤坏死因子-α在单核白细胞、巨噬细胞或树状细胞中的合成(Gantner等人，Brit J Pharmacol 121：221-231，1997，和PulmonaryPharmacol Therap 12：377-386，1999)。另外，从抑制T细胞应答——如细胞活素合成或扩散——显示出PDE4抑制剂的免疫调节可能性(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57：965-973，1999)。抑制前述前炎性介质分泌的物质是那些抑制PDE4的物质。因此，通过根据本发明的化合物抑制PDE4对于抑制炎性过程是一个重要的指标。
在1993年，在目前已知的11种磷酸二酯酶(PDE)同功酶中，PDE7作为HCP1首次被描述(″高亲合性cAMP-特定PDE″)(Michaeli T，BloomTJ，Martins T，Loughney K，Ferguson K，Riggs M，Rodgers L，BeavoJA and Wigler M，Isolation and characterization of a previouslyundetected human cAMP phosphodiesterase by complementation ofcAMP phosphodiesterase-deficient Saccharomyces cerevisiae，JBiol Chem 268：12925-12932，1993)。根据现在的命名，HCP1是人PDE7A1；除此之外，在随后的几年描述了相同基因的另一个人剪接变体(PDE7A 2)(Han P，Zhu X and Michaeli T，Alternative splicingof the high affinity cAMP-specific phosphodiesterase(PDE7A)mRNA in human skeletal muscle and heart.J Biol Chem 272：16152-16157，1997)和第二个人PDE7基因(PDE7B)(Sasaki T，KoteraJ，Yuasa K and Omori K，Identification of human PDE7B，acAMP-specific phosphodiesterase Biochem Biophys Res Commun271：575-583，2000)。PDE7同功酶的个体代表特征在于它们在脑的特定区域(核、尾状核)、在骨骼肌、在白细胞T细胞系以及在幼稚CD4+T细胞中被表达。PDE7的诱导已经被描述为活化T细胞的主要先决条件(Li L，Yee C and Beavo JA，CD3-and CD28-dependent inductionof PDE7 required for T cell activation.Science 283：848-851，1999)。
根据本发明的化合物具有有用的药理学的特性，其使得这些化合物在工业上可被利用。作为选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(具体的类型4和7)，它们一方面适合作为支气管治疗剂(用于治疗气道阻塞，基于它们的扩张作用，并且基于它们的呼吸强度或呼吸动力增强作用)并基于它们的血管扩张作用用于消除勃起机能不良，但是在另一方面特别用于治疗病症，特别是炎性病症，例如呼吸道炎症(哮喘的预防)、皮肤炎症、肠炎、眼炎、CNS炎症和关节炎，这些病症通过诸如诸如组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物——如白细胞三烯和前列腺素、细胞活素、T细胞、白细胞间介素、趋化因子、α-、β-以及γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或无氧基团以及蛋白酶类的介质调解。
基于本发明化合物的PDE抑制特性，其可作为治疗剂用于人和兽药中，在可以使用它们的情况中，例如用于治疗以及预防以下疾病：急性和慢性的(尤其是炎性的以及过敏原引起的)不同原因的呼吸道病症(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管性哮喘、气肿、COPD)；皮肤病(特别是增殖性、炎性和过敏性类型)，诸如牛皮癣(寻常)、中毒性和过敏性接触性皮炎、播散性神经性皮炎、溢脂性湿疹、单纯型苔藓病、晒斑、肛门与生殖器区域瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、小囊和广泛性脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮及其它增殖性、炎性和过敏性皮肤病；基于TNF和白细胞三烯过度的释放的病症，例如关节炎型疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎及其它关节炎症状)、免疫系统病症(AIDS、多发性硬化)、移植物抗宿主反应、同种异体移植物的排斥、各种休克(脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓血症、中毒性休克综合症以及ARDS(成人呼吸窘迫综合征))以及在本胃肠区域的弥散性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；在上呼吸道区域(咽、鼻子)和相邻区(鼻窦、眼睛)基于过敏性和/或慢性、免疫学假反应的病症，如过敏性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、变应性结膜炎以及鼻息肉；还有通过PDE抑制剂可治疗的心脏疾病，诸如心功能不全，或基于PDE抑制剂的组织舒张作用可治疗的病症，诸如例如勃起机能不良或肾绞痛以及与肾结石有关的输尿管绞痛。另外，本发明的化合物用于治疗尿崩症和与大脑代谢抑制有关的病症，如大脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默氏病)、与帕金森氏症或多发梗死性痴呆有关的记忆损伤；以及中枢神经系统疾病，如忧郁症或动脉硬化性痴呆。
尤其基于根据本发明化合物的PDE7-抑制特性，它们适用于治疗T细胞调解的炎性疾病，例如肾炎(血管球性肾炎)或胰腺炎(自身免疫糖尿病)，并且，还用于抑制各种形式的T细胞白血病中T细胞的退化增殖。另外，所述化合物在治疗某些脑疾病(如癫痫症)和骨骼肌疾病(诸如肌肉萎缩)中具有潜在价值。
根据本发明的化合物以低毒、优良的肠内吸收(高生物利用度)、大治疗范围和没有明显的副作用而卓著。
本发明进一步涉及一种治疗遭受上述疾病之一的哺乳动物——包括人——的方法。该方法的特征在于将治疗活性和药学有效且可容许量的一种或多种根据本发明的化合物对患病哺乳动物给药。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防所述疾病。
此外本发明涉及用于治疗和/或预防所述疾病的药物，其含有一种或多种根据本发明的化合物。
另外，本发明涉及一种产品，其包括包装材料和在所述包装材料中的药物试剂，其中所述药物试剂对于对抗4和7型抗环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4/7)的作用、改进PDE4-和/或PDE7-调解的病症的症状治疗有效，并且其中包装材料包括一种标记物或包装说明书，其显示所述药物试剂用于预防或治疗PDE4-和/或PDE7-调解的病症，而且其中所述的药物试剂含有一种或多种根据本发明的式I化合物。
换句话说，包装材料、标记物和包装说明书类似或相似于通常所认为的用于具有相关功用的药物的标准包装材料、标记物和包装说明书。通过本身已知的本领域技术人员熟悉的方法制备所述药物。作为药物，根据本发明的化合物(＝活性化合物)可使用其本身，或优选与适合的药物助剂和/或赋形剂结合，例如以片剂、糖衣片剂、胶囊、胶囊、栓剂、贴片(例如作为TTS)、乳状液、悬浮液、凝胶剂或溶液的形式，活性物质的含量有利地在0.1和95％之间，其中通过适当选择助剂和/或赋形剂，药物的给药形式(例如延迟释放形式或肠溶形式)，其正好适合于活性物质和/或适合于可得到的所需治疗作用。所属领域的技术人员基于他的/她的专业知识熟悉适合于所需药物配方得助剂或赋形剂。除溶剂之外，可以使用凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、染色剂、配合剂或透过促进剂。根据本发明的药物的给药可以任何本领域普遍接受的给药形式进行。适合的给药形式的具体例子包括静脉内、口服、经鼻、经胃肠外、局部、透皮以及直肠给药。优选口服和静脉内给药。
对于呼吸道病症的治疗，根据本发明的化合物还优选通过吸入气雾剂形式给药；固体固体、液体或混合成分的气溶胶粒子优选具有直径0.5至10μm，优选2至6μm。
气雾剂的生成可以例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，但有利的是通过推进剂驱动的计量气雾剂或不含推进剂的从吸入胶囊释放微粒化活性物质给药。
取决于使用的吸入剂体系，除了活性物质以外，所述的给药形式还含有需要的赋形剂，诸如例如推进剂(例如在计量的气雾剂情况下使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味品、填料(例如在粉末吸入剂情况下使用乳糖)或——如果适当——其它活性物质。
为了吸入这一目的，可使用许多装置用于生成最佳粒径的气雾剂并给药，所使用的吸入技术对于患者而言应尽可能地恰当，除了使用控制阀(隔环、膨胀器)和梨形的容器(例如Nebulator、Volumatic)以及放出气雾的自动装置(Autohaler)以外，对于计量的气雾剂，特别是在粉末吸入剂的情况下，可采用多种工艺解决方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请EP 0 505 321中所述的吸入器)，使用其可得到活性物质的最佳给药。
为了治疗皮肤病、根据本发明的化合物特别地以适合于局部施用的药剂形式给药。为了生产药剂，根据本发明的化合物(＝活性物质)优选与适合的药物助剂混合，并进一步加工得到适合的药物配制品。适合的药物配制品是例如粉末、乳状液、悬浮液、喷雾、油剂、软膏、油膏、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液。
根据本发明的药剂通过本身已知的方法制备。以对于PDE抑制剂通常的量级施用所述剂量的活性物质。因此，为了治疗皮肤病，局部施用形式(诸如软膏)含有的活性物质浓度为例如0.1-99％。用于通过吸入给药的剂量通常为每天0.1-3mg。在全身治疗的情况下，通常的剂量(p.o.或i.v.)为0.03-3mg/公斤/天。
生物学研究
测定PDE4 PDE7活性抑制的方法
对于PDE7A1，使用RT-PCR，从衍生自T细胞系CCRF-CEM然后在标准条件下(该厂家的说明书)在克隆载体pCR2.1中克隆的(InvitrogenGroningen，NL)的全细胞RNA分离cDNA(Genebank Acc.No.L12052)。为了在昆虫中表达，cDNA亚克隆到巴库洛巴库洛表达载体pCRBac(Invitrogen，Groningen，NL)。对于PDE4D3，cDNA是是MarcoConti的赠品(Stanford University，USA)。从原始的pCMV5载体用限制性内切酶EcoRl和Xbal切下ORF(Genebank Acc.No.U50159)，然后在表达载体pBacPak9(Clontech，Palo Alto)中亚克隆。通过在SF9昆虫细胞中源重组制备重组合子杆状病毒。
使用标准方法(Pharmingen，Hamburg)将表达质粒用Bac-N-蓝(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)共转染。使用噬菌斑法选择Wt无病毒的重组病毒上层清液。然后，通过扩大3制备高滴定度的病毒上层清液。在无血清SF900培养基(Life Technologies，Paisley，UK)中，通过用MOI(复合感染)在2和5之间感染2×106细胞/ml在SF21细胞中表达PDE。所述细胞在28℃培养48小时，随后在1000g和4℃将其团粒5-10分钟。在PDE7A1情况下，细胞在旋转烧瓶中以75rpm的转速培养。
SF21细胞以约107细胞/ml浓度再悬浮在冰冷的(4℃)均化缓冲剂中(20mM Tris，pH8.2，含有以下添加剂：140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、1mM β-巯基乙醇、2mM苄脒、0.4mMPefablock、10μM亮肽素、10μM胃蛋白酶抑制剂A、5μM胰蛋白酶抑制剂)，然后通过超声处理碎裂。然后在1000xg离心所述匀浆10分钟，所述上层清液储存在-80℃直到接下去使用(参见下文)。所述所述蛋白质含量通过Bradford方法(BioRad，Munich)使用BSA作为标准物确定。
在Amersham Pharmacia Biotech提供的(参见程序说明书″phosphodiesterase[3H]cAMP SPA enzyme assay，code TRKQ 7090″)在96-穴微滴定板(MTP′s)中进行的改性SPA(闪烁亲近测定法闪烁亲近测定法)测试中，PDE7A1和PDE4D3活性被所述化合物抑制。测试量是100ul，含有20mM Tris缓冲液(pH 7.4)、0.1mg的BSA(牛血清清蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5M cAMP(包括约50,000cpm的[3H]cAMP)、2μl在DMSO中稀释的各种物质和足够确保在所述试验条件下转化15-20％cAMP的重组合子(1000xg上层清液，参见上文)。在在37℃预保温5分钟后，通过加入酶底物(cAMP)启动反应，所述样品再培养15分钟；然后，通过加入SPA微球(50μl)停止。根据该厂家的说明书，SPA微球已经预先在水中再悬浮，然后稀释为1∶3(v/v)；所述稀溶液还含有3mM IBMX。微球已经沉淀(＞30分钟)之后，在市售的测量仪器中分析MTP′s，通过非线性回归从浓度-效应曲线确定抑制PDE活性的化合物的相应IC50值。
对根据本发明的化合物测定的抑制值如下表A所示，其中化合物的编号相应于实施例编号。
表A
PDE4和PDE7活性的抑制[作为-logIC50(mol/l)测定] 化合物 PDE4 PDE7 1 8.64 7.64 2 8.4 6.97 3 8.25 6.74 4 8.61 7.38 5 7.86 7.18 6 7.64 7.08 7 8.09 6.98 8 8.05 7.05 9 8.59 7.54 10 9.11 7.73 11 9.05 6.57 12 8.19 7.01 13 7.34 6.42 17 7.66 7.38 18 7.63 7.11