2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并 呋喃及其应用 【技术领域】
本发明涉及一类合成决奈达隆的关键中间体 ： 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲 酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃。背景技术
盐酸决奈达隆 (dronedarone)， 化学名为 N-(2- 正丁基 -3-(4-(3-( 二丁基氨基 ) 丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 苯并呋喃基 ) 甲磺酰胺盐酸盐， 由法国的赛诺菲 - 安万特开发， 能 够有效降低房颤或心房扑动， 是一种抗心律失常药物， 适用于患有阵发性或持续性房颤或 房扑患者。2009 年 7 月， 经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市。
盐酸决奈达隆 (dronedaone)
房颤是一种十分复杂的疾病， 可使患者卒中风的风险增加 5 倍， 使具有心血管危 险因素的患者预后变差， 死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常， 可发展为房 颤。 房颤是导致因心率失常住院的主要原因， 近年由于房颤导致的住院病例逐年增高， 以往 还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。 盐酸决奈达隆是目前 经临床试验证明唯一能够显著降低房颤 / 心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药 物， 在房颤 / 心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。
此外， 与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较， 盐酸决奈达隆化学结构中不含碘， 亲 脂性较弱， 服用后磷脂不会沉积于肺部， 所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。 盐酸决 奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用， 未见明显心脏毒性， 亦没有尖端扭转型室速发 生， 临床耐受性良好。
目前， 国内外已公开的合成决奈达隆的中间体包括 ：
1) 最早的决奈达隆化合物专利 FR2665444( 同族专利 EP0471609A1， US5223510) 公开了合成决奈达隆的关键中间体 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰 基 )-5- 氨基苯并呋喃， 该化合物是通过其他中间体制备的， 包括 ： 2- 正丁基 -5- 硝基苯并 呋喃、 2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰 基 )-5- 硝基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 硝基苯 并呋喃。
2) 以 2- 正丁基 -5- 硝基苯并呋喃和系列 2- 正丁基 -3- 取代 -5- 硝基苯并呋喃 类中间体化合物， 通过合成决奈达隆关键中间体 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧 基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃来制备决奈达隆的方法在很多专利中得到应用， 例如 ： 专利 FR9913250( 同族专利 WO0128947A1、 CN1379754A)、 EP1116719B1( 同族 CN1204133C)、 FR 2914644( 同 族 WO2008139057A2)、 WO2008139056A1、 WO2008152217、 FR 2817865A1( 同 族 WO 2002048078A1)、 US 20040034220( 同 族 CN1485323A)、 WO 2007140989A2( 同 族 WO 2007140989) 等。
3) 专 利 FR 2817864A1( 同 族 专 利 WO 2002048132A1， CN 1229366C， US 20040048921A1) 和专利 WO 2003040120A1( 同族 US 20050049302A1) 中公开了采用以 2- 正 丁基 -5- 甲磺酰胺基苯并呋喃作为决奈达隆中间体的合成方法。
4) 中国专利 CN101838252 中公开了 2- 正丁基 -5- 取代氨基苯并呋喃作为决奈达 隆中间体及其合成方法。
5) 专 利 WO 2009044143A2( 同 族 WO 2010038029A1、 WO 2009044143A3、 CN 101861308) 和 WO 2010116140A1 中公开 了一种以 4- 取代苯基羟 胺和 取代 脂肪 二酮 化 合物经酸催化环合制备系列决奈达隆中间体的新方法， 专利中公开的决奈达隆中间体包 括： 2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰 基 )-5- 硝基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 硝基 苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基 苯甲酰基 )-5- 甲磺酰胺基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 甲磺酰胺基 苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 甲磺酰胺基苯并呋喃、 2- 正丁 基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 甲磺酰胺基苯并呋喃、 2- 正丁基 -3-(4-(3- 碘丙氧 基 ) 苯甲酰基 )-5- 甲磺酰胺基苯并呋喃。
6) 其它专利如 US 20040034220( 同族 CN1485323A、 EP 1394155A2) 中公开了 2- 正 丁基 -5- 硝基 -3-(2H)- 苯并呋喃酮、 2- 正丁基 -5- 硝基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -3- 醇作为制 备决奈达隆中间体。
其中， 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃作 为制备决奈达隆的关键中间体， 其合成过程中， 需要昂贵的金属催化剂， 并且需要使用高压 氢化操作， 制备成本较高， 不适合产业化大量制备。 发明内容
本发明目的在于提供一类新型 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代 氨基苯并呋喃化合物， 来制备决奈达隆的关键中间体 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙 氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃， 以克服现有技术存在的缺陷， 并应用于决奈达隆的产 业化制备。
所述 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃， 其结构通式 如式 (I) 所示 ：
其中， R 代表 HCO、 CH3CO， CH3CH2CO， CF3CO 或R’ 代表 Cl， Br， I， OH 或二正丁基氨基。
其中， 当 R’ 代表二正丁基氨基时， 所述的化合物包括通式化合物的游离碱或盐， 盐 为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸盐等。
优选的 R 为 CH3CO、 CF3CO 或苄氧羰基中的一种。
优选的 R’ 为 Cl， Br， OH 或二正丁基氨基中的一种 ；
优选的， 所述的 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃包 括：
II-12- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃、
II-22- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃、
II-32- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 丙酰氨基苯并呋喃、
II-42- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃、
II-52- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃、
II-62- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃、
II-72- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃、
III-12- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋 喃、
III-22- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 丙酰氨基苯并呋 喃或
III-32- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯 并呋喃 ；
上述化合物的结构式见表 1。
表 1. 决奈达隆中间体的化学结构
其中， 优选的为 ： II-12- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃、II-42- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃、 III-12- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋 III-32- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯喃或
并呋喃。 所述 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃的制备方法， 包括如下步骤 ：
所述的式 (I) 化合物中， 当 R’ 为氯、 溴、 碘时， 可用式 (II) 化合物表示 ； 当 R’ 为二 正丁基氨基时， 可用式 (III) 化合物表示。
其中， R 如前文所定义， X 代表 C1， Br 或 I。 合成路线一 ：以 2- 正丁基 -5- 取代氨基苯并呋喃为原料， 首先在路易斯酸催化下， 与 4-(3- 取 代丙氧基 )- 苯甲酰氯进行付克酰基化反应制备相应化合物 (II)， 再经碘化钾催化下， 与二 正丁基胺缩合制备相应化合物 (III)。采用上述路线一可制备化合物 II-1 至 II-5， 以及化 合物 III-1 至 III-3。
合成路线二 ：
以 2- 正丁基 -5- 取代氨基苯并呋喃为原料， 首先在路易斯酸催化下， 与 4- 甲氧 基苯甲酰氯进行付克酰基化反应， 然后经脱甲基反应， 与 3- 卤代丙醇缩合制备相应化合物 (II)， 再经甲磺酰氯 ( 或对甲基苯磺酰氯 ) 活化得相应的活化酯， 最后与二正丁基胺缩合制 备相应化合物 (III)。采用上述路线二可制备化合物 II-6 和 II-7， 以及化合物 III-1 至 III-3。
路线中使用的原料及反应物可通过文献方法制备， 或通过商业途径购买， 如： 中 国 国 药 集 团 的 产 品。 其 中， 原 料 2- 正 丁 基 -5- 取 代 氨 基 苯 并 呋 喃 可 参 考 专 利 WO 2003040120A1( 同族专利 US 20050049302A1) 中公开的方法制备。
本发明人发现， 采用本发明公开的决奈达隆关键中间体经下述合成路线可制备决 奈达隆及其药学上可接受盐， 制备盐酸决奈达隆的应用方法及路线如下 ：
以本发明专利公开的式 (III) 化合物为原料， 在酸性条件下水解脱除酰基保护， 得 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃， 经草酸成盐， 结晶得化合物 2， 然后与甲磺酰氯缩合， 经氯化氢 / 乙酸乙酯酸化成盐， 可制备盐酸决奈达 隆。
本发明所述的制备决奈达隆中间体 “2- 正 丁 基 -3-(4- 取 代 丙 氧 基 苯 甲 酰 基 )-5- 取代氨基苯并呋喃” ， 与目前已公开专利和文献报道中决奈达隆中间体的化学结
构完全不同， 具有明显的结构新颖性， 采用本发明公开的中间体进行决奈达隆及其药学 上可接受盐的合成过程中， 避免了昂贵的金属催化剂的使用和高压氢化操作， 大幅减低决 奈达隆的制备成本， 适合产业化大量制备， 因此， 采用本发明公开的 2- 正丁基 -3-(4- 取 代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃化合物， 在制备决奈达隆关键中间体 2- 正丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的过程中， 克服了文献已 报道的制备方法的缺陷和不足， 具有明显的创造性， 具备较大的积极进步效果和实际应用 价值。
采 用 本 发 明 公 开 的 决 奈 达 隆 中 间 体 2- 正 丁 基 -3-(4- 取 代 丙 氧 基 苯 甲 酰 基 )-5- 取代氨基苯并呋喃， 制备决奈达隆及药学上可接受盐， 具有如下特点 ：
原料易得、 反应条件温和， 操作简便， 适应于工业化生产， 避免昂贵的金属催化剂 的使用和高压氢化操作， 大幅降低了制备成本， 中间体 (III) 经水解反应， 成盐精制得化合 物 2， 再经甲磺酰化， 成盐精制得盐酸决奈达隆， 各步中间体及目标产物纯度高， 质量稳定可 控。
本专利中公开的决奈达隆中间体及其应用， 克服了文献已报道的决奈达隆及其药 学上可接受盐的制备方法的缺陷和不足， 具有较大的积极进步效果和实际应用价值。 具体实施方式 通法一 ：
取 2- 正丁基 -5- 取代氨基苯并呋喃 (0.02mol) 溶解于 40ml 二氯甲烷中， 加入 4-(3- 取代丙氧基 )- 苯甲酰氯 (0.02mol)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无 水三氯化铝 (0.044mol， 5.87g)， 室温搅拌反应 2 小时。将反应液倒入 200ml 冰水中， 搅拌 10 分钟， 分液。水相经乙酸乙酯萃取两次， 每次 30ml， 合并有机相， 经 50ml 饱和碳酸钠水溶 液洗涤一次， 50ml 饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相经无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 油状 物经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 制得目标化合物 (II)， 收 率 55 ～ 75％。
通法二 ：
取 2- 正丁基 -3-(4-(3- 卤代丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃 (0.01mol) 溶解于 30ml 乙腈中， 加入碳酸钾 (0.02mol， 2.76g)、 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和二丁基氨 (0.015mol， 1.94g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓缩至干得油状物， 经 中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 制得目标化合物 (III)， 收率 83-90％。
通法三 ：
取 2- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃 (0.01mol) 溶解于 30ml 二氯甲烷中， 滴加吡啶 1ml。将 4- 甲苯磺酰氯 (0.01mol) 的 10ml 二氯甲烷溶 液滴加到上述反应液中， 室温下搅拌反应 24 小时。蒸干溶剂， 再用 20ml 乙腈共沸蒸除剩余 溶剂， 所得油状物溶解于 30ml 乙腈中， 加入二异丙基乙基胺 (0.02mol)， 碘化钾 (0.005mol) 和二丁基胺 (0.015mol)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓缩至干得油状 物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 制得目标化合物 (III)。
实施例 1
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1) 的制备
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 4.63g) 溶解于 40ml 二氯甲烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (0.02mol， 4.77g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.044mol， 5.87g)， 室温搅拌反应 2 小时。按通法一中的后处理操 作， 得到目标化合物 II-1， 白色固体 6.31g， 收率 73.7％。 +
ESI-MS[M+H] ： 428.18 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.86(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.36(m， 2H)， 1.68-1.76(m， 2H)， 2.10(s， 3H)， 2.25-2.30(m， 2H)， 2.86(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.75(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.20(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.94(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(s， 1H)， 7.33(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.55(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.82(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 2
2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-2) 的制备
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 4.63g) 溶解于 40ml 二氯甲烷中， 加入 4-(3- 溴丙氧基 )- 苯甲酰氯 (0.02mol， 5.55g)， 搅拌 10 分钟。冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.044mol， 5.87g)， 控温低于 10℃搅拌反应 3 小时。按通法一中的 后处理操作， 得目标化合物 II-2， 白色固体 7.04g， 收率 74.5％。 ESI-MS[M+H]+ ： 472.10 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.85(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.35(m， 2H)， 1.65-1.76(m， 2H)， 2.09(s， 3H)， 2.14-2.25(m， 2H)， 2.84(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.57(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 4.21(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.35(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.39(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 3
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 丙酰氨基苯并呋喃 (II-3) 的制备
将 2- 正丁基 -5- 丙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 4.91g) 溶解于 40ml 二氯甲烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (0.02mol， 4.77g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.044mol， 5.87g)， 室温下搅拌反应 2 小时。按通法一中的后处理 操作， 得目标化合物 II-3， 白色固体 6.43g， 收率 72.7％。 +
ESI-MS[M+H] ： 442.17 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.82-0.90(t ， 3H ， J ＝ 7.2Hz) ， 1.05(t ， 3H ， J ＝ 7.6Hz) ， 1.31-1.36(m， 2H)， 1.64-1.77(m， 2H)， 2.12(q， 2H， J ＝ 7.6Hz)， 2.15-2.27(m， 2H)， 2.83(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.77(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 4.19(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.94(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(s， 1H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.49(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.82(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 4
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (II-4) 的 制备
将 2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 5.71g) 溶解于 40ml 二氯甲 烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (0.02mol， 4.77g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.044mol， 5.87g)， 室温搅拌反应 2 小时。 按通法一中的后
处理操作， 得目标化合物 II-4， 白色固体 7.02g， 收率 72.8％。 +
ESI-MS[M+H] ： 482.13 1
H-NMR(CDCl3) ： δ 0.86(t， 3H ， J ＝ 7.2Hz)， 1.29-1.35(m ， 2H) ， 1.67-1.77(m ， 2H)， 2.24-2.31(m， 2H)， 2.85(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.78(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.22(t， 2H， J＝ 6.0Hz)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.53(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.84(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 9.51(s， 1H)。
实施例 5
2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (II-5) 的 制备
将 2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 5.71g) 溶解于 40ml 二氯甲 烷中， 加入 4-(3- 溴丙氧基 )- 苯甲酰氯 (0.02mol， 5.55g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.044mol， 5.87g)， 室温搅拌反应 2 小时。 按通法一中的后 处理操作， 得目标化合物 II-5， 白色固体 7.80g， 收率 74.1％。 +
ESI-MS[M+H] ： 526.09 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.85-0.91(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.35(m， 2H)， 1.68-1.78(m， 2H)， 2.23-2.32(m， 2H)， 2.84(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.56(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.21(t， 2H， J＝ 6.0Hz)， 6.94(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(s， 1H)， 7.35(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.52(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.85(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 9.47(s， 1H)。
实施例 6
2- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-6) 的制 备
1)2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃的制备
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 4.63g) 溶解于 40ml 二氯甲烷中， 加入 4- 甲氧基苯甲酰氯 (0.02mol， 3.41g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 将无水四 氯化锡 (0.05mol， 13.0g) 滴加到反应液中， 室温搅拌反应 20 小时。将反应液倒入 200ml 冰 水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 20ml 二氯甲烷萃取 2 次， 合并有机相， 经 40ml 饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤， 40ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经中性氧化 铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得白色固体 5.82g， 收率 86.2％。 +
ESI-MS[M+H] ： 338.17
2)2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃的制备
将 2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 36.5g) 溶解于 300ml 二氯甲烷中， 分批加入无水三氯化铝 (0.25mol， 33.4g)， 升温回流反应 24 小 时。冷却反应液， 倾倒入 300ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 过滤， 分液。水相经 200ml 二氯甲烷 萃取， 合并有机相， 经 200ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液， 有机相蒸干溶剂， 经干燥得固体 产物 2.90g， 收率 89.7％。
ESI-MS[M+H]+ ： 324.15
3)2- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-6)
将 2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 3.24g) 溶 解于 30ml 乙腈中， 加入碳酸钾 (0.02mol， 2.76g)、 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和 3- 氯丙醇(0.15mol， 14.2g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓缩至干得油状物， 经中 性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得目标化合物 (II-6)3.34g， 收 率 81.6％。
ESI-MS[M+H]+ ： 410.19 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.88(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.29-1.36(m， 2H)， 1.67-1.75(m， 2H)， 2.11(s， 3H)， 2.44-2.53(m， 2H)， 2.86(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.83(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.22(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 4.34(s， 1H)， 6.94(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(s， 1H)， 7.39(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.54(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 9.29(s， 1H)。
实施例 7
2- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (II-7) 的制备
1)2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃的制备
将 2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.02mol， 5.70g) 溶解于 40ml 二氯甲烷 中， 加入 4- 甲氧基苯甲酰氯 (0.02mol， 3.41g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 将无水 四氯化锡 (0.05mol， 13.0g) 滴加到反应液中， 室温搅拌反应 20 小时。将反应液倒入 200ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 20ml 二氯甲烷萃取 2 次， 合并有机相， 经 40ml 饱和碳 酸氢钠水溶液洗涤， 40ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经中性氧 化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得白色固体 6.69g， 收率 85.4％。 +
ESI-MS[M+H] ： 392.14
2)2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃的制备
将 2- 正丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 3.91g) 溶解于 30ml 二氯甲烷中， 分批加入无水三氯化铝 (0.025mol， 3.34g)， 升温回流反应 24 小时。冷却反应液， 倾倒入 300ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 过滤， 分液。水相经 200ml 二氯 甲烷萃取， 合并有机相， 经 200ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液， 有机相蒸干溶剂， 经干燥得 固体产物 3.11g， 收率 82.3％。
ESI-MS[M+H]+ ： 378.12
3)2- 正 丁 基 -3-(4-(3- 羟 基 丙 氧 基 ) 苯 甲 酰 基 )-5- 三 氟 乙 酰 氨 基 苯 并 呋 喃 (II-7)
将 2- 正丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 3.77g) 溶解于 30ml 乙腈中， 加入碳酸钾 (0.02mol， 2.76g)、 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和 3- 氯丙 醇 (0.15mol， 14.2g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓缩至干得油状物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得目标化合物 2.80g， 收率 60.4％。
ESI-MS[M+H]+ ： 464.16 1
H-NMR(CDCl3) ： δ 0.88(t， 3H ， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.37(m ， 2H) ， 1.66-1.76(m ， 2H)， 2.43-2.53(m， 2H)， 2.85(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.84(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.21(t， 2H， J＝ 5.6Hz)， 4.37(s， 1H)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.41(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.55(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.85(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 9.23(s， 1H)。
实施例 82- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1) 的制备
方法一 ：
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 4.28g) 溶解于 30ml 乙腈中， 加入碳酸钾 (0.02mol， 2.76g)、 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和二 丁基氨 (0.015mol， 1.94g)， 升温回流反应 48 小时。按通法二中的后处理操作， 得目标化合 物 4.64g， 收率 89.2％。
方法二 ：
取 2- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 4.28g) 溶解于 30ml 二氯甲烷中， 滴加吡啶 1ml， 将 4- 甲苯磺酰氯的 10ml 二氯甲烷溶液滴加 到上述反应液中， 室温下搅拌反应 24 小时。 蒸干溶剂， 再用 20ml 乙腈共沸蒸除剩余溶剂， 所 得油状物溶解于 30ml 乙腈中， 加入二异丙基乙基胺 (0.02mol， 2.58g)， 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和二丁基胺 (0.015mol， 1.94g)， 回流反应 48 小时。按通法三中的后处理操作， 得目 标化合物 3.92g， 收率 75.3％。
ESI-MS[M+H]+ ： 521.3 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.80-0.87(m ， 9H) ， 1.21-1.28(m ， 6H) ， 1.41-1.48(m ， 4H) ， 1.65-1.69(m， 2H)， 1.93-1.97(m， 2H)， 2.01(s， 3H)， 2.50-2.54(m， 4H)， 2.67-2.71(m， 2H)， 2.79(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.98(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.27(d， 1H， J＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.50(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.72(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.54(s， 1H， D2O 交换 消失 )。 13
C-NMR(CDCl3) ： 13.45， 13.71， 20.34， 22.13， 23.84， 26.00， 27.73， 28.00， 29.88， 50.21， 53.41， 65.90， 110.56， 112.75， 114.08， 116.75， 117.85， 127.16， 131.47， 134.13， 150.34， 162.68， 164.88， 168.73， 190.14。
实施例 9
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1) 盐酸盐的制备
将化合物 III-1(2.60g， 0.005mol) 溶解于 20ml 乙酸乙酯中， 用 2mol/L 的 HCl/ EtOH 溶液调 pH 值至 3， 室温搅拌 30 分钟， 蒸干有机相溶剂， 得 (III-1) 盐酸盐 2.78g， 收率 99.8％。
ESI-MS[M+H]+ ： 521.3
实施例 10
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 丙酰氨基苯并呋喃 (III-2) 的制备
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 4.28g) 溶解于 30ml 乙腈中， 加入碳酸钾 (0.02mol， 2.76g)、 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和二 丁基胺 (0.015mol， 1.94g)， 升温回流反应 48 小时。按通法二中的后处理操作， 得目标化合 物 4.47g， 收率 83.6％。
ESI-MS[M+H]+ ： 535.34 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.79-0.86(m， 9H) ， 1.05(t ， 3H ， J ＝ 7.6Hz) ， 1.20-1.28(m ，6H)， 1.40-1.49(m， 4H)， 1.63-1.70(m， 2H)， 1.92-1.97(m， 2H)， 2.14(q， 2H， J ＝ 7.6Hz)， 2.50-2.55(m， 4H)， 2.66-2.73(m， 2H)， 2.80(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 4.01(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.85(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.28(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.51(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.71(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.56(s， 1H， D 2O 交换消失 )。
实施例 11
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋 喃 (III-3) 的制备
方法一 ：
将 2- 正 丁 基 -3-(4-(3- 氯 丙 氧 基 ) 苯 甲 酰 基 )-5- 三 氟 乙 酰 氨 基 苯 并 呋 喃 (0.01mol， 4.82g) 溶解于 30ml 乙腈中， 加入碳酸钾 (0.02mol， 2.76g)、 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和二丁基胺 (0.015mol， 1.94g)， 升温回流反应 48 小时。按通法二中的后处理操作， 得目标化合物 4.96g， 收率 86.3％。
方法二 ：
取 2- 正丁基 -3-(4-(3- 羟基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.01mol， 4.82g) 溶解于 30ml 二氯甲烷中， 滴加吡啶 1ml， 将 4- 甲苯磺酰氯的 10ml 二氯甲 烷溶液滴加到上述反应液中， 室温下搅拌反应 24 小时。蒸干溶剂， 再用 20ml 乙腈共沸蒸除 剩余溶剂， 所得油状物溶解于 30ml 乙腈中， 加入二异丙基乙基胺 (0.02mol， 2.58g)， 碘化钾 (0.005mol， 0.83g) 和二丁基氨 (0.015mol， 1.94g)， 回流反应 48 小时。按通法三中的后处 理操作， 得目标化合物 4.04g， 收率 70.3％。 ESI-MS[M+H]+ ： 575.30 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.81-0.87(m ， 9H) ， 1.20-1.27(m ， 6H) ， 1.42-1.47(m ， 4H) ， 1.64-1.70(m， 2H)， 1.92-1.96(m， 2H)， 2.50-2.55(m， 4H)， 2.66-2.72(m， 2H)， 2.80(t， 2H， J＝ 7.2Hz)， 4.00(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.81(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.26(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.50(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.73(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.55(s， 1H， D2O 交换消失 )。
实施例 12
盐酸决奈达隆·(1) 的合成 ：
将 10.42g 化合物 (III-1) 溶解于 100ml 乙醇中， 加入 36％浓盐酸 12ml， 加热回流 反应 4 小时。蒸除乙醇， 加入乙酸乙酯 100ml， 加入重量浓度 20％碳酸钾水溶液 60ml， 搅拌 10 分钟， 分液， 乙酸乙酯相经 50ml 饱和盐水洗涤， 分液， 有机相蒸干溶剂， 溶解于 100ml 甲醇 中， 加入二水合草酸 5.30g， 升温回流 1 小时， 冷却析晶， 过滤， 干燥得 11.40g 化合物 2， 收率 86.5％。
ESI-MS[M+H]+ ： 479.32
将 6.59g 化合物 2 和重量浓度 10 ％的碳酸钠水溶液 50ml， 以及 80ml 二氯甲烷 混合， 搅拌 20 分钟， 分液， 有机相经无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液中加入三乙胺 2.02g， 滴加甲磺酰氯 2.28g， 室温反应 16 小时。蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 30ml， 滴加 2M 的 HCl/EtOH 溶液酸化成盐， 过滤， 得类白色固体， 经 60ml 丙酮重结晶得盐酸决奈达隆 4.60g， 收率 85.1％。HPLC 纯度 99.8％。
ESI-MS[M+H]+ ： 541.30。16