普卢利沙星的生产方法 所属技术领域
本发明与医药用杂环化合物的制备技术有关，更具体地说是关于普卢利沙星的生产技术。
背景技术
下列定义适用于整个说明书与权利要求书。
普利沙星＝(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸；
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；
国内外专利文献报道，合成式(I)化合物的路线，按起始原料的不同可分为三类：
(1)JP60-73885等，专利是以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料；
(2)WO93-25532 CN1033055等专利是以3，4-二氟苯胺为起始原料；
(3)WO94-4506 CN1033055等专利是以2-氨基-4，5-二氧苯甲酸为起始原料。
三种路线的共同点是在合成出式(IV)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]硅啉-3-羧酸乙酯之后，
再按CN1033055、JP87-28155的方法，要经过与哌嗪缩合，再酯水解得到化合物(V)，
尔后，化合物(V)与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应得到(I)式化合物。
这些方法的共同缺陷是：
(1)工艺繁琐，收率低，如果以(IV)式化合物计算其收率也只有40％左右；
(2)因普卢利沙星具有对酸、盐的不稳定性。按上述方法合成的普卢利沙星粗品，纯度低，结晶后处理复杂，很难得到较高纯度的产品，工艺稳定性差，不太合适工业化生产。
【发明内容】
本发明的目的是，提供一种适合工业化生产，工艺简单，产品纯度高，收率高的制备(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的新途径。
本发明提供的制备方法包括：
(1)以下式(VI)的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮为起始原料，
与下式的呱嗪进行加成反应，
生成相应的式(II)化合物5-甲基-4-呱嗪甲基1，3-二氧杂环烯戊二酮，
最好在合适的像DMF一类的溶剂中进行，并用氯仿一类的有机溶剂提取反应生成地(II)式化合物粗品。再在合适的溶剂如乙酸乙酯-石油醚一类溶剂中精制得到(II)式固体化合物。用薄层色谱、元素分析、红外、核磁共振法对该化合物的结构进行了鉴定。
将得到的(II)式化合物与下式(III)的6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸反应，
最好在合适的像DMF一类溶剂中进行及在碱生条件下反应，得到类白色的普卢利沙星粗品。再在合适的像乙腈类溶剂中进行精制，其收率可达到73％以上，其熔点在220℃(分解)。
式(III)化合物可以由市售的式(IV)化合物经水解获得，在醋酸等溶剂中，以硫酸为催化剂进行水解。(IV)式化合物是公知化合物，其合成方法可参照JP85-73885、WO92-25532、WO94-4506等文献资料进行制备。目前已经是工业化商品。
本发明的优点是很明显的，具有工艺简单，产品纯度高，收率高等优点，本发明工艺得到的普卢利沙星，其粗品纯度就在97.5％以上，经过简单处理即可得到高纯的普卢利沙星产品，产品总收率在58％以上。
【具体实施方式】
下面再用一个实际例子对本发明作进一步说明。
实施例1，制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧化-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]硅啉-3-羧酸
向500ml三口瓶中依次加入36g6，7-二氟-1-甲基-4-氧化-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]硅啉-3-羧酯乙酯，200ml冰醋酸、30ml浓盐酸、20ml水，加热回流12小时，反应毕，减压浓缩近干，加入500ml冰水，有白色固体析出，抽滤，用50ml X2冰水洗涤，真空60℃干燥，得26.5g白色固体粉末为中间体III，收率94％。
实施例2，制备5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮
向500ml三口瓶中依次加入34.4g无水呱嗪，100mlDMF、室温搅拌至溶解，滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮的DMF溶液(19.3g/50ml)，滴毕继续室温反应2小时，反应毕过滤，滤液加入1000ml冰水，用250ml×2氯仿提取，合并有机层用500ml×3冰水洗涤，无不干燥，减压浓缩近干得18g红色固体为式(II)化合物粗品。精制：用乙酸乙酯一石油醚重结晶得到淡红色固体，mp＝87.5-90℃；质量控制标准：TLC展开剂为：甲醇∶氯仿∶三乙胺＝1∶3∶0.1，薄层析后，60度干燥1小时，用碘-碘化钾-硝酸铋钾显色，Rf＝0.3。
元素分析(％)(C9H14N2O3)
计算值(％) C：54.55％，H：7.07％，N：7.07％，O：24.24％
实测值(％) C：54.44％，H：7.08％，N：7.06％，O：24.34％
IR分析(KBr)v(cm-1)：1822，1730(羰基)。
核磁共振(D2O)
2.28(3H)，3.32-4.25(8H)，4.52(2H)。
实施例3、制备普卢利沙星
向500ml三口瓶中依次加入30g碳酸氢钾、200mlDMF、搅拌10分钟，加入14.1g式(III)化合物，室温搅拌1小时，再加入18式(II)化合物，50℃反应3小时，TLC监控(展开剂：氨仿∶甲醇＝92.8)，式(III)化合物基本消失为反应终点。反应毕，加入1000ml冰水，有白色固体析出，抽滤，用大量冰水洗涤，真空25℃干燥，得到21.2g类白色固体为普卢利沙星粗品。
精制：21.2普卢利沙星粗品，用400ml乙腈50℃溶解，冷到室温，静置过夜，有大量固体析出，抽滤，用30ml×2冷乙腈洗涤，真空20℃干燥17.8普卢利沙星精品，收率73％。按照起始原料6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯计算其收率为68.7％，熔点220℃(分解)。
元素分析：元素 C％ H％ N％ S％ F％理论值 54.66 4.37 9.11 6.95 4.12测定值1 54.77 4.12 8.99 6.82 4.03测定值2 54.76 3.99 8.90 6.84 4.06
IR吸收峰(cm-1)吸收峰(cm-1)文献振动类型基团峰强度2916、2856、2834 2915-2835υCH3、υCH2CH3-、-CH2-W1802 1804υC＝O酯S1716 1716υC＝O-COOHS1628 1629υC＝O-COS1601、1505 1602、1506υC＝C芳环S1469、1397 -δCH3CH3-M997 999υC-O-CS
1HNMR：序号位学位移(ppm)多重性质子数 1 2.054 s 3 2 2.085 d 3 3 3.386-3.405 3.934-3.965 多重 4 4 3.450 3.781-3.802 多重 4 5 4.291 D 2 6 6.293 多重 1 7 6.832 d 1 8 7.924 d 1 20 11.484 d 1