抗心律失常的取代的苯并吡喃衍生物 【技术领域】
本发明涉及取代的苯并吡喃衍生物，其对不应期具有延长作用，可用于治疗包括人在内的哺乳动物中的心律失常。
背景技术
关于苯并吡喃衍生物，已知的有4-酰氨基苯并吡喃衍生物，例如Cromakalim(日本专利申请公开昭58-67683号)。已知这些以Cromakalim举例的4-酰氨基苯并吡喃衍生物可以开启ATP敏感型K+通道，从而可有效治疗高血压和哮喘，但还没有任何有关基于其对不应期的延长作用而治疗心律失常的描述。
目前，以延长不应期作用作为主要作用机制的传统的抗心律失常药(如根据Vanghan Williams的抗心律失常药物分类属于I类的药物，或属于第III类的右旋索他洛尔)，由于在延长不应期的同时，也使心室肌的动作电位延长，从而具有诱发高度危险性心律失常的治疗性问题，这些高度危险的心律失常如尖端扭转型室性心动过速等会导致猝死。因此，非常需要具有较少副作用地治疗药物。
【发明内容】
本发明的发明者已经研究了能选择性延长心房肌而非心室肌不应期的化合物，并已发现通式(1)或通式(2)的化合物选择性地对心房肌具有延长不应期作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。
本发明的发明者已积极地对苯并吡喃衍生物进行了研究，令他们高兴的是：发现通式(1)或通式(2)的化合物具有强大的延长不应期的作用，可以用作抗心律失常药物，从而完成了本发明。
本发明涉及通式(1)或通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐，
其中，
R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可任选被卤素原子、C1-6烷氧基或羟基取代；
R3代表羟基或C1-6烷基羰基氧基；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表被C6-14芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选被羟基、甲基取代，且所述C6-14芳基或杂芳基可任选被1至3个R7取代，其中R7可任选被以下基团取代：卤素原子、硝基、氰基、羟基、甲酰基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任选被卤素原子取代)、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代，或者R5代表直链C5-8烷基，其中所述C5-8烷基可任选被氟原子或羟基取代；
R6代表C1-6烷基，其中所述烷基可任选被羟基、羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C(O)OR8、NHSO2R8、C(O)NH2、C(O)NHR8或C(O)NR8R9取代，其中R8和R9各自独立地代表被C6-14芳基或杂芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷基；C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、C(O)NH2、C(O)NHR8或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地代表被C6-14芳基或杂芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷基。
本发明的化合物具有强大的延长不应期的作用，并可以用作治疗心律失常的药物。
本发明的化合物(1)的各个取代基的具体定义如下。
此外，在本说明书中，“n”表示“正”，“i”表示“异”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“环“，“o”表示邻位，“m”表示间位，“p”表示对位。
C1-6烷基的例子如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氰基甲基、羟甲基等。
优选地，C1-6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
卤素原子的例子如：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选地，其可以是氟原子、氯原子和溴原子。
C1-6烷氧基的例子如：甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基、3，3-二甲基-正丁氧基等。
优选地，C1-6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
C1-6烷基羰基氧基的例子如：甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、1-戊基羰基氧基、2-戊基羰基氧基、3-戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、1-己基羰基氧基、2-己基羰基氧基、3-己基羰基氧基、1-甲基-正戊基羰基氧基、1，1，2-三甲基-正丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-正丙基羰基氧基、3，3-二甲基-正丁基羰基氧基等。
优选地，C1-6烷基羰基氧基可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
C6-14芳基的例子如：苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等。
优选地，C6-14芳基可以是苯基。
杂芳基的例子如：2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-苯并吡喃基(chromenyl)、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-pyradinyl、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-中氮茚基(indolizinyl)、2-中氮茚基、3-中氮茚基、5-中氮茚基、6-中氮茚基、7-中氮茚基、8-中氮茚基、1-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、6-喹噁啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基等。
优选地，杂芳基可以是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
C3-6环烷基的例子如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
优选地，C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基和环己基。
C1-6烷基氨基的例子如：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、环戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、环己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基-正丙基氨基、1，2，2-三甲基-正丙基氨基、3，3-二甲基-正丁基氨基等。
优选地，C1-6烷基氨基可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和正丁基氨基。
二-C1-6烷基氨基的例子如：二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二环丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二环丁基氨基、二-1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二异戊基氨基、二-新戊基氨基、二叔戊基氨基、二环戊基氨基、二-1-己基氨基、二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二环己基氨基、二-(1-甲基-正戊基)氨基、二-(1，1，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(1，2，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(3，3-二甲基-正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、甲基(环丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(异丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(环丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(异丙基)氨基、乙基(环丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(异丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(环丁基)氨基、正丙基(异丙基)氨基、正丙基(环丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(异丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(环丁基)氨基、异丙基(环丙基)氨基、异丙基(正丁基)氨基、异丙基(异丁基)氨基、异丙基(仲丁基)氨基、异丙基(叔丁基)氨基、异丙基(环丁基)氨基、环丙基(正丁基)氨基、环丙基(异丁基)氨基、环丙基(仲丁基)氨基、环丙基(叔丁基)氨基、环丙基(环丁基)氨基、正丁基(异丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(环丁基)氨基、异丁基(仲丁基)氨基、异丁基(叔丁基)氨基、异丁基(环丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(环丁基)氨基、叔丁基(环丁基)氨基等。
优选地，二-C1-6烷基氨基可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基和二正丁基氨基。
C1-6烷基羰基氨基的例子如：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、异戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基、3-己基羰基氨基等。
优选地，C1-6烷基羰基氨基可以是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
C1-6烷基磺酰基氨基的例子如：甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺酰基氨基、3-戊基磺酰基氨基、异戊基磺酰基氨基、新戊基磺酰基氨基、叔戊基磺酰基氨基、1-己基磺酰基氨基、2-己基磺酰基氨基、3-己基磺酰基氨基等。
优选地，C1-6烷基磺酰基氨基可以是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和正丁基磺酰基氨基。
C1-6烷基氨基羰基的例子如：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基、3-己基氨基羰基等。
优选地，C1-6烷基氨基羰基可以是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
二-C1-6烷基氨基羰基的例子如：二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二仲丁基氨基羰基、二叔丁基氨基羰基、二环丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二异戊基氨基羰基、二新戊基氨基羰基、二叔戊基氨基羰基、二环戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基、二-3-己基氨基羰基等。
优选地，二-C1-6烷基氨基羰基可以是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基和二正丁基氨基羰基。
C1-6烷基羰基的例子如：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基、3-己基羰基等。
优选地，C1-6烷基羰基可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和正丁基羰基。
C1-6烷氧基羰基的例子如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基、3-己氧基羰基等。
优选地，C1-6烷氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基的例子如：甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
直链C5-8烷基的例子如：正戊基、5-羟基-正戊基、5-三氟-正戊基、正己基、6-羟基-正己基、6-三氟-正己基、正庚基、正辛基等。
优选地，直链C5-8烷基可以是正戊基、正己基。
本发明中使用的优选化合物可以是以下化合物：
(1)通式(1)或通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐，其中R1和R2都代表甲基，R3代表羟基且R4代表氢原子。
(2)以上(1)中所述的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐，其中R5代表被C6-14芳基取代的C1-6烷基。
(3)以上(2)中所述的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐，其中R6代表硝基。
(4)以上(3)中所述的通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐。
(5)以上(2)中所述的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐，其中R6代表C(O)NH2。
(6)以上(2)中所述的苯并吡喃衍生物或其可药用的盐，其中R6代表甲基。
可用于本发明的化合物的具体例子如下所示，但本发明并不限于这些化合物。另外，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基，“Pen”表示戊基，“Hex”表示己基，“Ph”表示苯基，“o”表示邻位，“m”表示间位，“p”表示对位。
表1
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
CF3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3
表2
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
CF3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3
表3
R1 R2 R3 R4 n
H H OH H 0
Me Me OH Me 1
Me Me OH Et 2
Me Me OH n-Pr 3
Me Me OH i-Pr 4
Me Me OH n-Bu 0
Me Me OH i-Bu 1
Me Me OH t-Bu 2
Me Me OH n-Pen 3
Me Me OH n-Hex 4
Me Me OH H 2
Me Me OH Me 2
Me Me OH Et 3
Me Me OCOMe H 2
Me Me OCOEt H 2
Me Me OH H 1
Me Me OH H 2
Me Me OH H 3
Me Me OH H 4
Et Et OH H 2
n-Pr n-Pr OH H 2
i-Pr i-Pr OH H 2
n-Bu n-Bu OH H 2
i-Bu i-Bu OH H 2
t-Bu t-Bu OH H 3
n-Pen n-Pen OH H 3
n-Hex n-Hex OH H 3
CF3 CF3 OH H 3
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H 3
表4
R3 R4 R6
OH H Me
OH Me Et
OH Et n-Pr
OH n-Pr n-Bu
OH i-Pr t-Bu
OH n-Bu n-Pen
OH i-Bu n-Hex
OH t-Bu CH2OH
OH n-Pen CH2NH2
OH n-Hex CH2NHMe
OH H CH2NMe2
OH Me CH2COOEt
OH Et CH2CONH2
OCOMe H MeO
OCOEt H EtO
OH H Cl
OH H F
OH H Br
OH H NO2
OH H CONH2
OH H CONHMe
OH H CONMe2
OH H Me
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
OH H CONH2
表5
R3 R7
OH p-F
OH p-Cl
OH p-Br
OH m-F
OH m-Cl
OH o-F
OH o-Cl
OH p-NO2
OH p-CN
OH p-OH
OH m-OH
OH o-OH
OH p-CHO
OCOMe p-CONH2
OCOEt p-NH2
OH p-F
OH p-OMe
OH o-OMe
OH p-cHex
OH p-NHMe
OH p-NMe2
OH p-NHCOMe
OH p-COMe
OH p-F
OH p-C1
OH m-F
OH m-Cl
OH o-F
OH o-Cl
本发明的化合物在3位和4位具有不对称碳原子，因此存在基于不对称碳原子的其光学异构体，光学活性物质如外消旋体也适用于本发明的应用。另外，基于3位和4位构型的顺式和反式异构体也包括在本发明的范围内，但优选反式异构体。
此外，当所述化合物可以成盐时，其可药用的盐也可以作为活性成分使用。
可药用盐的例子如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲基磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐等。
优选地，可药用盐可以是盐酸盐、甲基磺酸盐和马来酸盐。
本发明化合物的制备方法阐述如下。
如以下所述反应流程所示，使通式(3)或通式(4)的化合物与化合物(5)在惰性溶剂中反应，可得到通式(1)或通式(2)的化合物。
通式(3)或通式(4)的化合物可以根据已知的方法进行合成，所述方法如J.M.Evans等人，J.Med.Chem.1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194；J.T.North等人，J.Org.Chem.1995，60，3397；以及日本专利申请公开昭56-57785号、日本专利申请公开昭56-57786号、日本专利申请公开昭58-188880号、日本专利申请公开平成2-141号、日本专利申请公开平成10-87650号和日本专利申请公开平成11-209366号等中所述的方法。
通式(3)或通式(4)的化合物与化合物(5)的反应中使用的溶剂可以是以下溶剂。
亚砜类溶剂如二甲基亚砜；酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃；卤代类溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈类溶剂如乙腈和丙腈；芳香烃类溶剂如苯和甲苯；烃类溶剂如己烷和庚烷；以及酯类溶剂如乙酸乙酯。另外，所述反应可以在无任何溶剂存在的情况下进行。优选地，所述溶剂可以是醚类溶剂和腈类溶剂。
反应温度通常为-80℃至反应溶剂的回流温度，优选-10℃至100℃。
反应物质的摩尔比，即化合物(5)/化合物(3)或者化合物(5)/化合物(4)的摩尔比为0.5至20.0，优选1.0至10.0。
反应中可使用酸催化剂。
所使用的酸催化剂的例子如：无机酸例如盐酸和硫酸，也可以使用路易斯酸例如氯化铝、四氯化钛、三氟化硼乙醚络合物、高氯酸、高氯酸锂、溴化锂和三氟甲磺酸镱等。
优选地，酸催化剂可以是溴化锂、高氯酸和高氯酸锂。
如以下所述反应流程所示，将通式(6)的化合物进行重氮化，然后进行还原脱氨基反应，可获得通式(2)的化合物(日本专利申请公开昭52-91866号中所述的方法)。
通式(6)的化合物可以根据已知的方法进行合成，所述方法如J.M.Evans等人，J.Med.Chem.1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194；以及日本专利申请公开昭56-57785号、日本专利申请公开昭56-57786号、日本专利申请公开昭58-188880号、日本专利申请公开平成2-141号、日本专利申请公开平成10-87650号、日本专利申请公开平成11-209366号、日本专利申请公开2001-151767号等中所述的方法。
重氮化反应中可使用的酸的例子如：盐酸、硫酸等。
重氮盐的还原脱氨反应中可使用的还原剂的例子如：醇例如甲醇和乙醇、次亚磷酸、硼氢化钠等，但优选次亚磷酸。
通式(1)或通式(2)的化合物中光学活性物质的合成可以采用光学拆分法进行(日本专利申请公开平成3-141286号、美国专利5,097,037号和欧洲专利409,165号)。
此外，通式(3)或通式(4)的光学活性化合物的合成可以采用不对称合成法进行(国际专利申请日本国家公开平成5-507645号、日本专利申请公开平成5-301878号、日本专利申请公开平成7-285983号、欧洲专利公开535377号和美国专利5420314号)。
如上所述，本发明的发明者发现通式(1)或通式(2)的化合物具有强大的延长不应期的作用。对不应期的延长作用是抗心律失常作用的机制之一，也是判定其对临床心律失常的有效性的重要指标。以延长不应期作用作为主要作用机制的传统抗心律失常药物(例如根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类属于第III类的右旋索他洛尔)由于在延长不应期的同时延长了心室肌的动作电位，从而具有诱发高度危险性心律失常的治疗性问题，这种高度危险的心律失常例如尖端扭转型室性心动过速等会导致猝死，因此成为以心房肌为主的心律失常(例如室上性心动过速、心房扑动和心房纤颤等)的治疗难题。
为了解决所述难题，本发明的发明者对选择性地对心房肌而非心室肌具有延长不应期作用的化合物进行了研究，发现通式(1)或通式(2)的化合物选择性地对心房肌具有延长不应期的作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。本发明的发明者的发现与现有技术之间的差别在于：为这些化合物组提供了选择性延长心房肌不应期的作用，如以下事实所示，这些化合物对离体心室肌动作电位持续时间无影响，对麻醉动物心电图的QT波也没有影响。由此可见，本发明的化合物不显示诱发心室肌心律失常的作用，因此，与现有技术相比可有助于更安全地用于以心房肌为主的心律失常。这些技术知识在以下应用中会有所帮助：作为与突发性、慢性、术前、术中或术后房性心律失常有关的抗心房纤颤药物、抗心房扑动药物和抗房性心动过速药物，用于治疗或预防用途；预防由房性心律失常导致的栓塞的发生；预防由房性心律失常或心动过速导致的室性心律失常或心动过速的发生；以及由于预防了可导致室性心律失常或心动过速的房性心律失常或心动过速从而可避免危及生命的预后的发生。
本发明提供了用于这些治疗的、含有有效量的通式(1)或通式(2)化合物的药物组合物或兽用药物组合物。
本发明化合物的施用形式可以是胃肠外施用形式，例如注射剂(皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射剂)、软膏剂、栓剂、气雾剂等，和口服施用形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂，溶液剂、乳剂、混悬剂等。
上述药物或兽用药物组合物含有本发明化合物的量占组合物总重的约0.01至99.5％，优选约0.1至30％。
除本发明的化合物或者含有此化合物的组分之外，本发明的药物或兽用药物组合物还可以含有其它药用或兽药用的活性化合物。
此外，这些组合物可以含有多个本发明的化合物。
本发明化合物的临床施用量可以根据患者的年龄、体重、敏感性、症状情况而变化，但成人的临床施用有效量通常为每天约0.003至1.5g，优选每天0.01至0.6g。但必要时也可以使用超出以上所述范围的剂量。
按照常规的制药方法对本发明的化合物进行配制以用于施用。
也就是说，制备口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂时使用了赋形剂如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露糖醇；粘合剂如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇；润滑剂(lubricant)如滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙和二氧化硅；润滑剂(lubricating agent)如月桂酸钠和甘油等。
制备注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和气雾剂时使用了溶解活性成分的溶剂如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；表面活性剂如失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚和卵磷脂；助悬剂如羧甲基钠盐、甲基纤维素等纤维素衍生物、黄蓍胶和阿拉伯胶等天然橡胶；防腐剂如对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵和山梨酸盐等。
对于经皮吸收药物制剂软膏剂，使用的是例如白凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软膏、亲水性软膏、水凝胶类基质等。
制备栓剂使用了例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、甘油三脂肪酸酯、椰子油、聚山梨酸酯等。
本发明的最佳实施方式
通过以下实施例对本发明进行了详细阐述，但本发明并不限于这些实施例。
另外，salen-Mn络合物指的是具有以下通式的光学活性化合物，其合成方法与日本专利申请公开平成7-285983号中所述的方法类似。
此外，(3R*，4S*)-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2’-苯基乙氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇是合成实施例6中使用的原料，将按照日本专利申请公开2001-151767号(合成实施例72)中所述方法合成的化合物在乙醇和35％盐酸中进行加热可制得该化合物。
[合成实施例]
参比合成实施例1
(3R*，4R*)-6-氰基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
室温下，向含有3.4g(18mmol)6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(根据SYNTHSIS，1995，707中所述的方法合成)的乙酸乙酯溶液(34ml)中加入salen-Mn络合物(0.56g，0.54mmol)、4-(3-苯基丙基)-氧化吡啶(0.42g，1.8mmol)和次氯酸钠水溶液(21g，12.8％wt.，36mmol)，然后在室温下搅拌1小时。加水后立即用Celite进行过滤，分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷：丙酮＝5∶1)纯化残余物，然后用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，获得目标化合物2.05g(产率57％)，为浅棕色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(s，3H)，1.60(s，3H)，3.54(d，J＝4.3Hz，1H)，3.91(d，J＝4.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS(EI)m/z：145(bp)，201
m.p.145.3-146.6℃
[α]D25＝74.7(c＝1.0，CHCl3)
参比合成实施例2
(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
室温下，向含有100mg(0.53mmol)6-乙基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(根据日本专利申请公开昭62-273972号所述的方法合成)的乙酸乙酯溶液(2ml)中加入salen-Mn络合物(17mg，0.016mmol)、4-(3-苯基丙基)-氧化吡啶(12mg，0.053mmol)和次氯酸钠水溶液(0.96g，1.14kg/mol，1.1mmol)，并于室温下搅拌2小时。加水后立即用Celite进行过滤，分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿)纯化残余物，获得目标化合物75mg(产率69％)，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2 1-1.24(m，6H)，1.57(s，3H)，2.54-2.59(m，2H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.87(d，J＝4.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)。
参比合成实施例3
(3R*，4R*)-3，4-环氧-3，4-二氢-6-甲基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(s，3H)，1.57(s，3H)，2.28(s，3H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85(d，J＝4.4Hz，1H)，6.69-7.14(m，3H)。
MS(EI)m/z：135(bp)，189[M-1]+。
参比合成实施例4
(3R*，4S*)-6-氰基-4-(2-苯基乙氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
室温下将2-苯基乙胺(3.3ml，26mmol)加入到含有参比合成实施例1中合成的化合物(1.3g，6.5mmol)和高氯酸锂(2.8g，26mmol)的乙腈溶液(13ml)中，并在65℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯后，立即用水及饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，获得目标化合物1.88g(产率90％)，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.76-2.97(m，5H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.63(d，J＝10.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.41(m，7H)。
MS(EI)m/z：202(bp)，323[M+1]+。
参比合成实施例5
(3R*，4S*)-6-氰基-4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
按照与参比合成实施例4所述类似的方法、用2-(4-氟苯基)乙胺合成该化合物。
产率91％。
棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.50(s，3H)，2.74-2.94(m，5H)，3.51(d，J＝10.1Hz，1H)，3.64(d，J＝10.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.36-7.42(m，2H).
MS(EI)m/z：109，132(bp)，269，340[M]+。
参比合成实施例6
(3R*，4S*)-6-氰基-4-[2-(2-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
按照与参比合成实施例4所述类似的方法、用2-(2-氟苯基)乙胺合成该化合物。
产率73％。
棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.74-2.94(m，5H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.64(d，J＝10.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-7.41(m，6H)。
MS(EI)m/z：109，160(bp)，268，341[M+1]+。
合成实施例1
(3R*，4S*)-4-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
室温下，将2-(4-氯苯基)乙胺(0.21ml，1.2mmol)加入到含有参比合成实施例2中合成的化合物(59mg，0.29mmol)和高氯酸锂(0.38g，1.2mmol)的乙腈溶液(0.30ml)中，并在65℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯后立即用水及饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，获得目标化合物36mg(产率34％)，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.20(m，6H)，1.47(s，3H)，2.51(q，J＝7.7Hz，2H)，2.77-2.84(m，4H)，3.52(d，J＝10.0Hz，1H)，3.62(d，J＝10.0Hz，1H)，6.68-7.30(m，7H)。
MS(EI)m/z：290(bp)，341，358[M-1]+。
合成实施例2
(3R*，4S*)-4-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-3，4-二氢-6-甲基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
按照与合成实施例1所述类似的方法、用参比合成实施例3中合成的化合物合成该化合物。
产率60％。
无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(s，3H)，1.47(s，3H)，2.22(s，3H)，2.77-2.83(m，5H)，3.50-3.59(m，2H)，6.66-7.28(m，7H)。
MS(FAB)m/z：346[M]+(bp)。
m.p.133-135℃
合成实施例3
(3R*，4S*)-6-氨基甲酰基-4-(2-苯基乙氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向用冰冷却的、含有参比合成实施例4中合成的化合物(1.44g，4.47mmol)的甲硫醚溶液中加入30％过氧化氢水溶液(1.44ml)和碳酸钾(93mg，0.67mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。依次加入少量水和饱和碳酸氢钠后，立即用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯-乙烷溶剂对残余物进行重结晶，获得目标化合物1.28g(产率84％)，为无色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(s，3H)，1.37(s，3H)，2.72-2.83(m，4H)，3.54(dd，J＝5.2，9.1Hz，1H)，3.64(d，J＝9.1Hz，1H)，5.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.41(m，5H)，7.61(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS(EI)m/z：267(bp)，341[M+1]+。
m.p.162.0-162.5℃
合成实施例4
(3R*，4S*)-6-氨基甲酰基-4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
按照与合成实施例3所述类似的方法、用参比合成实施例5中合成的化合物合成该化合物。
产率79％。
无色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(s，3H)，1.37(s，3H)，2.54-2.83(m，4H)，3.54(dd，J＝5.1，8.9Hz，1H)，3.63(d，J＝8.9Hz，1H)，5.26(d，J＝5.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.61(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS(EI)m/z：177(bp)，286，358 [M]+。
m.p.186.5-189.3℃
合成实施例5
(3R*，4S*)-6-氨基甲酰基-4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
按照与合成实施例3所述类似的方法、用参比合成实施例6中合成的化合物合成该化合物。
产率34％。
无色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(s，3H)，1.36(s，3H)，2.20-2.80(m，4H)，3.54-3.63(m，2H)，5.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07-7.29(m，4H)，7.61(dd，J＝8.5Hz，1H)，8.03(s，1H)。
MS(EI)m/z：286(bp)，359[M+1]+。
m.p.149.0-152.1℃
合成实施例6
(3R*，4S*)-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2’-苯基乙氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇马来酸盐
在-20℃下、于30分钟内向乙酸(135ml)和含有(3R*，4S*)-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2’-苯基乙氨基)-2H-1-苯并吡喃-3醇(45g，125.9mmol)的4mol/L盐酸(135ml)的混合液中滴加亚硝酸钠水溶液(8.69g，125.9mmol，溶于45ml水中)，然后再滴加50％的亚磷酸溶液(225ml)。将反应溶液的温度升至0℃并搅拌1小时。用10mol/L氢氧化钠水溶液将反应混合物调至碱性(pH12)，用乙酸乙酯萃取，然后用1mol/L氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，获得棕色油状的游离型目标化合物。然后于回流条件下，将含有马来酸(13.5g，115mmol)的乙醇溶液(172ml)滴加入含有所述游离型化合物的乙醇溶液(345ml)中。在室温下将反应溶液搅拌1小时，过滤所得到的结晶、用乙醇洗涤，干燥后得到目标物质(41.3g，产率72％)。浅黄色结晶，mp.：201-202℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(s，3H)，1.47(s，3H)，2.87-3.05(m，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.35(br.s，1H)，3.97(dd，J＝4.7和9.0Hz，1H)，4.42(d，J＝9.0Hz，1H)，6.08(s，2H)，6.21(br.s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.60(s，1 H)，7.84(s，2H)。
MS(EI)m/z：343[M+1]+，105(bp)。
[制剂实施例]
制剂实施例1
片剂：
本发明的化合物 10g
乳糖 260g
微晶纤维素 600g
玉米淀粉 350g
羟丙基纤维素 100g
CMC-Ca 150g
硬脂酸镁 30g
总重 1,500g
用常规方法将以上各成分混合，随后制得10,000片糖衣片，每片含有活性成分1mg。
制剂实施例2
胶囊剂：
本发明的化合物 10g
乳糖 440g
微晶纤维素 1,000g
硬脂酸镁 50g
总重 1,500g
用常规方法将以上各成分混合，随后将混合物填充入明胶胶囊中，制得10,000粒胶囊，每粒胶囊含有活性成分1mg。
制剂实施例3
软胶囊：
本发明的化合物 10g
PEG 400 479g
饱和脂肪酸甘油三酯 1,500g
薄荷油 1g
聚山梨酸酯80 10g
总重 2,000g
用常规方法将以上各成分混合，随后将混合物填充于3号软明胶胶囊中，制得软胶囊10,000粒，每粒胶囊含有活性成分1mg。
制剂实施例4
软膏：
本发明的化合物 1.0g
液体石蜡 10.0g
鲸蜡醇 20.0g
白凡士林 68.4g
对羟基苯甲酸乙酯 0.1g
1-薄荷醇 0.5g
总重 100.0g
用常规方法将以上各成分混合，得到1％的软膏。
制剂实施例5
栓剂：
本发明的化合物 1g
Witepsol H15* 478g
Witepsol W35* 520g
聚山梨酸酯80 1g
总重 1,000g
(*是甘油三酯类化合物的商品名)
用常规方法将以上各成分熔融混合，将混合物倒入栓剂模具中，冷却固化，制得栓剂1000枚(1g)，每枚栓剂中含有活性成分1mg。
制剂实施例6
注射剂：
本发明的化合物 1mg
注射用蒸馏水 5ml
用时将化合物溶解。
[药理学试验实施例]
对有效不应期的作用
方法
用戊巴比妥钠麻醉比格犬(beagle)，在使用呼吸器条件下沿中线进行胸廓切开术，切开心包膜使心脏暴露。用缚于右心房游离壁、右心耳和右心室游离壁表面上的双极电极记录心电图(ECG)。用电刺激仪、将镍铬线插入颈两侧迷走神经，对迷走神经进行刺激。设定对迷走神经进行电刺激的条件，以便使ECG的RR间隙较刺激开始前延长约100毫秒。
用可编程的电子刺激仪刺激双侧迷走神经，以300毫秒为基础周期，通过S1-S2期前刺激技术测定心房和心室的有效不应期。一连10个基础刺激(S1)后，以2倍于心脏舒张阈值给予一个期前刺激(S2)，将S1-S2间期连续缩短2毫秒，并将S2不能产生传递式反应的点定义为有效不应期。
进行药效评价时，在给药前测定心房和心室的有效不应期，然后经静脉施用各个化合物，剂量为0.3mg/Kg，并从给药后5min开始测定心房和心室的有效不应期。
结果以心房和心室有效不应期的延长时间表示，即[给药后的有效不应期]-[给药前的有效不应期](毫秒)。
表6 化合物 (合成实施例号) 有效不应期的延长时间(毫秒) 心房 心室 2 23 4 3 21 4 4 23 -10 5 19 3 6 36 9
结果
本发明的化合物显示出选择性延长心房有效不应期的作用。本发明的效果
本发明的化合物显示出选择性延长心房有效不应期的作用，因此可以用作抗心房纤颤药物和抗室上性心律失常药物，并可作为药物使用。而且，由于本发明化合物对心室的影响较小，因此有助于上述心律失常病症的安全治疗。