制备头孢泊肟酸的方法 【技术领域】
本发明涉及一种用于制备分子式I所表示的头孢泊肟酸(cefpodoxime acid)
分子式I
及其药物上可接受的酯的改进的、有成本效益的方法。
【发明背景】
化学上，头孢泊肟酸是[(6R-[6α，7β(Z)])-7[2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，具有分子式I，从美国专利4409215可以了解。虽然头孢泊肟酸不适于口服给药，但是，其酯衍生物1-(异丙氧羰基氧基)乙酯，即分子式II表示的头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)，
分子式II
是宝贵的口服抗生素，其特点是对革兰氏阳性的和革兰氏阴性的微生物有非常高的广谱活性。
在美国专利4409215、5109131、英国专利2012276、国际专利申请WO00/63214中简要介绍了几种制备头孢菌素(cepholosporin)抗生素的方法。然而，试图将这些方法延伸到头孢泊肟酸的工业规模的制备时，产率和质量都不能得到所期望的结果。更具体地说，合成方法包括将分子式III的活性酸衍生物
分子式III
与分子式IV的开链化合物的活性衍生物相偶联
分子式IV
其中X是选自氯、溴、碘的卤素，以便得到分子式V地化合物，
分子式V
并随后用硫脲进行环化以制备分子式I的头孢泊肟酸这个合成方法在工业规模上并不能令人满意。美国专利US4409215和英国专利GB2012276中描述的方法要求在分子式III化合物羧基的位置上进行保护，而后进行偶联、环化和水解步骤以得到头孢泊肟酸。额外的保护和脱保护步骤造成产率降低、成本提高。在PCT申请WO00/63214和美国专利US5109131中所描述的方法要求形成分子式V的化合物并随后用硫脲在有机溶剂和水的混合物中进行环化得到头孢泊肟酸。这样得到的头孢泊肟酸质量差，含有头孢泊肟酸的反异构体作为主要的杂质。
因此，以上所描述的方法由于各种原因没有一个是完全令人满意的。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种产率高、HPLC纯度高(99％)的制备头孢泊肟酸及其药物上可接受的酯的方法。该方法简单易行，在商业规模上其经济性和操作便利是十分明显的。
因此，本发明提供一种制备分子式I的头孢泊肟酸
分子式I
及其药物上可接受的酯的方法，包括：
(i)使分子式VI的化合物与分子式IV的化合物或其活性酸衍生物反应以获得分子式VII的化合物，
分子式VI的化合物如下：
分子式VI
其中R是氢或甲硅烷基，R’是甲硅烷基，或COOR’是羧酸盐，
分子式IV的化合物如下：
分子式IV
其中X是卤素，
分子式VII的化合物如下，
分子式VII
其中X和R’的定义同上；
(ii)将分子式VII的化合物脱甲硅烷基化或酸化以分离分子式V的化合物；
以及
分子式V
(iii)将分子式V的化合物与硫脲在水性介质中在弱碱存在下进行反应以获得分子式I的头孢泊肟酸(cefpodoxime acid)。
这样得到的头孢泊肟酸可以用本领域已知的方法转化成它的酯(如头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)。
分子式VI的羧酸盐包括与钠、钾等金属的盐，或与三乙胺、吡啶、二环己基胺或N，N-二甲基苯胺等有机胺的盐。
在分子式VI的化合物中R和R’可以是相同或不相同的甲硅烷基。合适的甲硅烷基是三烷基甲硅烷基，其中烷基取代基可以相同或不同。较佳的烷基取代基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基。优选甲硅烷基是三甲基甲硅烷基和叔丁基而甲基甲硅烷基。
在分子式IV、V、VIII的化合物中X是选自氯、溴、碘的卤素，X优选溴。
分子式IV的活性酸衍生物包括是酰基卤、酸酐、混合酸酐、活性酯、活性酰胺以及酰基叠氮。较佳的混合酸酐包括与低级链烷酸的酐，诸如三甲基乙酸(pivalic acid)、三氯乙酸，以及与碳酸的酐，诸如单甲基碳酸酯。优选的活性酯包括对硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚氨基酯、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基酯、2-巯基苯并噻唑基酯和2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基酯。在分子式IV的活性酸衍生物当中优选酰基卤。
当分子式IV的化合物采用游离酸的形式，反应步骤(i)是在缩合剂存在下进行的，缩合剂诸如二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide)或通过二甲基甲酰胺等酰胺化合物与氯氧化磷等卤素化合物进行反应制得的“Vilsmeier试剂”。
当采用分子式IV酸的活性衍生物，就不要求使用这种缩合剂，然而，在碱存在下进行反应可能是理想的。合适的碱实例包括碱金属化合物，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或有机胺类，如三乙胺、二甲基吡啶或吡啶。
步骤(i)的反应通常在合适的溶剂中进行。当分子式VI的化合物中R，R’或两者是甲硅烷基时，用于反应的合适溶剂包括二氯甲烷等卤代烃类、甲苯等烃类、四氢呋喃等醚类或极性溶剂如二甲基甲酰胺、或其混合物。当分子式VI的化合物中R是氢，COOR’是羧酸盐，用于反应的合适溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、水或其混合物。
分子式VI的起始化合物，其中R、R’或二者为甲硅烷基，可以用适当的甲硅烷基化剂将分子式III表示的相应的7-氨基-3-甲氧甲基3-头孢烯(cephem)-4-羧酸进行甲硅烷基化来获得。适当的甲硅烷基化剂包括卤硅烷，诸如氯三甲硅烷(TMCS)、二甲基二氯硅烷(DMDCS)、甲硅烷基化酰胺如N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)、硅氮烷如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)、甲硅烷基化脲如N，N’-二(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)或它们的混合物。
在分子式VI的化合物中COOR’是羧酸盐时，可以通过常规方式，例如通过用碳酸氢钠、三乙胺等碱来处理分子式III的化合物来获得。
分子式III和IV的化合物可以用本领域已知的方法获得。
分子式VII的化合物(其中R’是甲硅烷基)的脱甲硅烷基(步骤(ii)可以根据常规方法进行，比如用甲醇/水处理来分离分子式V的化合物。
我们相信，分子式V的化合物的分离在高产率、高质量地获得分子式I的化合物中发挥着至关重要的作用。步骤(i)、(ii)的反应在生成所需产物的同时也形成了杂质，而这些杂质在分离分子式V的化合物的过程中自动去除。
分子式V的化合物与硫脲的反应是在乙酸钠、碳酸氢钠等弱碱存在下在包括水和水可溶混有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行。分子式V的化合物在约0到5℃的温度下被加到弱碱的水溶液中。之后，硫脲水溶液在约0到10℃的温度下加入到以上混合物中。然后，反应在约0到60℃，优选0到25℃，更佳的是在10-20℃的温度进行。用乙酸乙酯洗涤反应混合物并将水层酸化到pH约2.5到3就获得99％纯度的头孢泊肟酸。
然而，分子式V的化合物与硫脲的反应最好是在水中进行，因为溶剂和水的混合物会把杂质带到水层中随后和所需产物一道沉淀。还有，由于头孢泊肟酸会溶解于上述水可溶混溶剂中，得到的产率较低。
这样得到的头孢泊肟酸可以通过本领域已知的常规方法转变成头孢泊肟酯，如在N，N-二甲基甲酰胺中在1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)存在下与碳酸1-碘乙基异丙酯反应。
发明的详细说明
在以下部分中，一个较佳实施方式作为例子进行说明以便阐明本发明的方法。然而，这并非以任何方式来对本发明的范围加以限制。
实施例
头孢泊肟酸的制备
(i)7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亚氨基丁酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸
溶液A
六甲基二硅氮烷(73.9克)和乙酰胺(54.2克)在二氯甲烷(560ml)中在催化剂量的咪唑存在下进行回流。向所得到的溶液中加入7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(80.0克)并回流1小时得到几乎清澈的溶液。
溶液B
在-20到10℃下将五氯化磷(66.2克)加入到4-溴-2-甲氧基亚氨基-3-氧代-丁酸(69.8克)的二氯甲烷溶液中，并搅拌约1小时。
在-70到-50℃左右的温度下将溶液A加入到溶液B，并进一步约在-30到-10℃搅拌两小时。然后，将反应混合物倒入水和甲醇的混合物中。将有机层分离、浓缩到约240ml，向浓缩物中加入甲苯(800ml)以在过滤并于30℃干燥后获得标题化合物(110克)。
(ii)7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸
从步骤(i)获得的7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亚氨基丁酰氨基卜3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(90克)被加入到冷的(2到5℃)的乙酸钠(163.2克)在水(720ml)的溶液中。之后，在0-10℃向其加入硫脲(18.3克)的水溶液反应混合物在15-20℃下搅拌约2小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯洗涤，水层的pH值调节到约2.5到3以在过滤并于45-50℃干燥后获得头孢泊肟酸(70克，HPLC纯度＝99％)。
头孢泊肟酯的制备
1-异丙氧基羰基氧基乙基-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯
将7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-羧酸(50克)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(300ml)中，并于-10到0℃向此溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)(17.11克)。然后，在相同温度向所得混合物中加入碳酸碘乙基异丙酯(30.19克)。在-10到-5℃搅拌两小时后通过添加乙酸乙酯和水对反应进行处理。将有机层分离，依次用0.2％盐酸溶液、1％碳酸氢钠水溶液、最后用1％硫代硫酸钠水溶液进行洗涤。
将有机层浓缩到约200ml，用环己烷(1500ml)将产物沉淀。这样得到的产物用甲醇/水进行再沉淀提纯以获得纯的头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil 48克；HPLC纯度＝98％)。
尽管本发明是参考具体实施例来描述的，但这只是为了阐述的目的。多种替换性实施方式对本领域技术人员而言是显而易见的，应当包括在本发明的范围之内。