非对称环二胺化合物.pdf

优选实施方式的详细说明

R¹-R⁶表示的烷基宜为C₁-C₆烷基，具体的优选实例包括甲基、乙基、正
丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中特别优选甲基、
乙基、正内基、异丙基和叔丁基。

R¹-R⁶表示的烷氧基宜为C₁-C₆烷氧基，具体的优选实例包括甲氧基、乙
氧基、异丙氧基、正丁氧基和异丁氧基，其中特别优选甲氧基、乙氧基和异丙
氧基。R¹-R⁶表示的卤原子包括氯、溴、氟和碘原子。

R³可以是含有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤
原子、硝基和苯基；作为所述苯基上的取代基的实例，可以是与上面提到的烷
基、烷氧基和卤原子相同的基团和原子。

(CH₂)_n宜为亚甲基、亚乙基或三亚甲基。(CH₂)_n-CH＝CH宜为CH₂-CH＝CH、
(CH₂)₂-CH＝CH或(CH₂)₃-CH＝CH。CO-(CH₂)_n宜为CO或CO-CH₂。CO-(CH₂)_n-CH＝CH
宜为CO-CH＝CH。

式(2)中含有X和Y的环的例子包括苯环、吡啶环和嘧啶环。

目前对本发明所述化合物(1)中的酸加成盐没有施加特别限制，只要它们
在药物学上是可接受的盐。不过，酸加成盐的例子包括无机酸和有机酸的酸加
成盐，其中无机酸的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸
盐，有机酸的酸加成盐如苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲
苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。

本发明所述化合物(1)可以溶剂化物形式存在，典型的有水合物，所述溶
剂化物也包含在本发明范围内。

本发明所述化合物(1)可以根据，例如，下述方法a、b或c制备：

方法a：

在此合成方法中，A是(CH₂)_n或(CH₂)_n-CH＝CH，其中引入A-Z之前，在二胺
(9)中引入一个2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶甲基。

其中，R⁷是卤原子或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，A¹是(CH₂)_n或(CH₂)_n-CH＝CH，
m和Z的定义同前所述。

更具体地，2-氯异烟酸乙酯(4)与3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(5)在0℃至回
流温度、宜为90℃反应10分钟至数天，宜反应过夜，反应在金属催化剂四(三
苯基膦)钯(0)存在下在溶剂与2M碳酸钠的混合物中进行，所述溶剂如甲苯、苯、
四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或乙腈，这样就得到化合物(6)。此化合物在THF
中与氢化锂铝在-20℃至室温、宜为0℃反应数分钟至数小时，宜反应30分钟，
由此得到醇(7)。在溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、THF或二氧杂
环己烷中，醇(7)在-20℃至室温、宜为0℃下与亚硫酰氯一起搅拌1小时至数天、
宜为5小时，由此得到氯代衍生物(8)。在溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、
二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中，在碳酸钾存在下，氯代衍生物(8)在室温至100
℃、宜为室温下与二胺(9)一起搅拌1小时至数天、宜为5小时，由此得到单取
代化合物(10)。化合物(10)与化合物(11)进行缩合反应，得到本发明化合物(1a)。
该缩合反应通过搅拌反应物进行，反应温度为室温至100℃，宜为70℃，反应
时间为1小时至数天，宜为2小时，反应在溶剂如DMF、DMSO或乙腈中，且
在碳酸钾存在下进行。

对于R⁷所示卤原子，优选氯或溴。对于烷基磺酰氧基，优选甲基磺酰氧基。
对于芳基磺酰氧基，优选对-甲苯磺酰氧基。

化合物(11)可根据(例如)下述反应式制备：

Z-CH＝CH-(CH₂)_n-1-COOR⁸

       或         —→Z-A¹-OH—→Z-A¹-R⁷

                          (13)       (11)

Z-(CH₂)_n-1-COOR⁸

      (12)

其中，R⁸是氢原子或低级烷基，A¹是(CH₂)_n或(CH₂)_n-CH＝CH，Z和R⁷的定义同
前所述。

更具体地，羧酸或其酯衍生物(12)用还原剂如氢化锂铝还原，得到醇(13)。
所得醇接着与卤化试剂如亚硫酰氯，或甲磺酰化试剂反应，从而得到化合物
(11)。该还原反应的方式与合成化合物(7)的反应相同。醇(13)与亚硫酰氯(卤
化反应)或甲磺酰氯(甲磺酰化反应)的反应宜在-20℃至室温、宜为0℃下通过
搅拌反应物1小时至数天、宜为5小时进行；对于亚硫酰氯，反应在溶剂如氯
仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或二氧杂环己烷中进行；对于甲磺酰氯，反应
在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二氧杂环己烷或吡啶中，且在碱
如三乙胺或吡啶存在下进行。

方法b：

在此合成方法中，A是(CH₂)_n或(CH₂)_n-CH＝CH，其中引入A-Z之后，在二胺
(9)中引入一个2-(3，4，5-三甲氧基苯基苯基)-吡啶甲基。

其中，A¹是(CH₂)_n或(CH₂)_n-CH＝CH，Z、R⁷和m的定义同前所述。

更具体地，化合物(11)与二胺(9)缩合，得到单取代化合物(14)。此化合
物(14)与化合物(8)反应，由此得到本发明的化合物(1a)。在此反应中，化合
物(11)与二胺(9)的缩合反应和化合物(14)与化合物(8)的缩合反应可在同化
合物(10)与(11)及化合物(8)与(9)之间的反应相同的条件下进行。

方法c：

在此合成方法中，A是CO-(CH₂)_n或CO-(CH₂)_n-CH＝CH。

其中，R⁹是卤原子或羟基，A¹是(CH₂)_n或(CH₂)_n-CH＝CH，Z和m的定义同前所述。

更具体地，酰基氯或羧酸化合物的化合物(15)与化合物(10)缩合，由此得
到本发明的化合物(1b)。酰基氯(15)与化合物(10)的反应可通过(例如)搅拌反
应物进行，反应温度为0℃至回流温度，宜为室温，反应时间为1小时至数天，
优选5小时，所用溶剂如氯仿或二氯甲烷。羧酸(15)与化合物(10)的反应例如
可在溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在脱水-缩合剂如二环己基碳二亚胺、盐酸1-
乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(水溶性盐酸碳二亚胺)或二异丙基碳
二亚胺存在下，使反应物在0℃至回流温度、宜为室温下反应10分钟至数天、
宜为6小时来进行。

在需要的情况下，本发明的化合物(1)可通过上述任何一种方法获得，还
可用任何常用纯化方法，如重结晶或柱色谱进行纯化。此外，如果需要，所述
化合物可以通过本领域已知方法转化为所需盐或溶剂化物。

这样得到的本发明化合物(1)或其酸加成盐或其溶剂化物对细胞粘着具有
优良的抑制效果，如随后将叙述的实施例所述，而且它们可作为药物治疗或预
防动物疾病，包括人类疾病，如哮喘、过敏、风湿、动脉硬化和发炎。

本发明的药物包含化合物(1)、其盐或其溶剂化物作为活性成分。给药方
式可适当选择，以满足预定治疗用途的需要，而不受任何特别限制，其中包括
口服制剂、注射液、栓剂、软膏、吸入剂、滴眼液、滴鼻液和硬膏。可根据本
领域的技术人员共知的传统制备方法混合药学上可接受的载体，从而制备适用
于这些给药方式的组合物。

在配制口服固体制剂时，可向化合物(1)中加入赋形剂，以及任选的粘合
剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、味道矫正剂、气味矫正剂等，得到的组合物可
利用本领域已知方法制成片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂、胶囊等。医药领域通
用的任何添加剂都可用作上面描述的添加剂。赋形剂的例子如乳糖、蔗糖、氯
化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸；粘合剂的例子如
水、乙醇、丙醇、单糖浆剂、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维
素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙和
聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、十
二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼砂
和聚乙二醇；味道矫正剂如蔗糖、橘子皮、柠檬酸和酒石酸。

在配制口服液时，可向化合物(1)中加入味道矫正剂、缓冲剂、稳定剂、
气味矫正剂和/或类似物质，得到的组合物可利用本领域已知方法制成内服液
体制剂、糖浆制剂、酏剂等。在此情况下，香兰素可用作上述味道矫正剂。柠
檬酸钠可用作缓冲剂。稳定剂的例子有西黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶。

在配制注射液时，可向本发明的化合物(1)中加入pH调节剂、缓冲剂、稳
定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成皮下
注射液、肌肉注射液和静脉注射液。在此情况下，pH调节剂和缓冲剂的例子包
括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙
酸和硫羟乳酸。局部麻醉剂的例子包括盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因。等渗剂
的例子包括氯化钠和葡萄糖。

在配制栓剂时，可向化合物(1)中加入本领域已知的载体制剂，例如聚乙
二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，以及任选的表面活性剂如Tween(商
标)等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成栓剂。

在配制软膏时，可按需要将常用的基料、稳定剂、湿润剂、防腐剂等与化
合物(1)混合，得到的混合物，用本领域已知的方法混合制成软膏。基料的例
子包括液体石蜡、白凡士林、漂白蜂蜡、十八烷基醇和石蜡。防腐剂的例子包
括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。

除了上述制剂外，还可用已知方法配制吸入剂、滴眼液和滴鼻液。

本发明药物的剂量随着接受治疗的病人的年龄、体重和状态，给药方式、
给药次数等而变化。不过，对于成人口服或肠胃外给药，以化合物(1)计，每
天的药物剂量通常为1-1000mg，可一次给药，也可分数批给药。

实施例

下面用以下实施例更加详细地阐述本发明。不过，本发明不受这些实施例
的限制。

制备实施例1：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-异烟酸乙酯的合成

在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶剂中制成3，4，5-三甲氧基苯基硼酸
(20.64g)和2-氯异烟酸乙酯(19.06g)悬浮液，向悬浮液中加入2M碳酸钠(200mL)
和四(三苯基膦)钯(0)(5.93g)。在氩气气氛下于90℃搅拌混合物过夜。向反应
混合物中加入乙酸乙酯，分离出有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸
镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残留物，得
到标题化合物。

产量：27.70g(85％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，
4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，
1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。

制备实施例2：4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成

将2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-异烟酸乙酯(27.70g)溶解于THF(200mL)中，
在氩气气氛下于0℃向溶液中加入氢化锂铝(3.31g)，在0℃搅拌混合物1小时。
向反应混合物中加入少量水，然后加入少量硫酸钠，通过硅藻土过滤反应混合
物。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯-己烷对得到的粗晶体进行重结晶，得到标题化
合物。

产量：18.15g(76％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，
7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例3：4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成

将4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(18.15g)溶解于氯仿(300mL)中，
并于0℃向溶液中加入亚硫酰氯(19.2mL)。30分钟后，将混合物加热到室温并
搅拌4小时。用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸
钠干燥，并减压浓缩。然后用氯仿-己烷对残留物进行重结晶，得到标题化合
物。

产量：17.87g(92％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，
7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例4：1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪的合成

将4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(13.52g)和哌嗪(11.89g)溶
于DMF(100mL)，并向溶液中加入碳酸钾(15.89g)。室温下搅拌混合物5小时。
减压浓缩反应混合物后，向残留物中加入氯仿，用水洗涤混合物，用无水硫酸
镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1至氯仿∶含饱和
氨的甲醇＝10∶1)纯化残留物，得到标题化合物。

产量：10.34g(66％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.56(br，1H)，2.46(br，4H)，2.91(t，4H，J＝4.9Hz)，
3.55(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，
8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例5：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成

将3，4，5-三甲氧基肉桂酸(1.5g)溶解于THF(100mL)中，在冰冷却下向溶
液中加入三乙胺(0.64mL)，然后向其中滴加氯代碳酸乙酯(0.44mL)。室温下搅
拌所得混合物1小时后，在冰冷却下向混合物中加入硼氢化钠(477mg)。室温
下搅拌所得混合物1小时后，向混合物中加入稀盐酸，用氯仿进行萃取。得到
的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱
法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到标题化合物。

产量：736mg(78％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.85(s，3H)，3.87(s，6H)，4.33(s，2H)，
6.29(dt，1H，J＝15.8Hz，5.9Hz)，6.55(d，1H，J＝15.9Hz)，6.62(s，2H)。

制备实施例6：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇的合成

将3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(120mg)溶解于乙醇，向溶液中
加入10％钯-碳(60mg)，在氢气气氛下于室温搅拌混合物3小时。反应混合物通
过硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液，用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机
层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝14∶1)纯化
残留物，得到标题化合物。

产量：44mg(34％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.82-1.90(m，2H)，2.63(t，2H，J＝7.8Hz)，
3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，3.79(s，3H)，3.82(s，6H)，6.39(s，2H)。

制备实施例7：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成

将3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇(44mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，向溶液中
加入吡啶(55.6mg)，并在冰冷却下加入甲基磺酰氯(37.4mg)。室温下搅拌混合
物3小时。向反应混合物中加入稀盐酸，用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤得
到的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲
醇＝40∶1)纯化残留物，得到标题化合物。

产量：50mg(85％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.01-2.08(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，2.99(s，3H)，
3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，4.21(t，2H，J＝6.4Hz)，6.38(s，2H)。

实施例1：N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(57mg)溶解于乙
腈(4mL)，向溶液中加入3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯(50mg)、碘化
钾(35mg)和碳酸钾(46mg)，于70℃搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水，
用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减
压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残留物。向得到的油中加入
马来酸，形成盐，从而得到标题化合物。

产量：52mg(40％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：1.79-1.93(m，2H)，2.37-
2.68(m，12H)，3.58(s，2H)，3.82(s，3H)，3.84(s，6H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.40(s，2H)，
7.21(m，3H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例8：3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的合成

在氩气气氛下使氢化钠(矿物油中60％分散体，245mg)悬浮于THF(1mL)中，
在冰冷却下向悬浮液中滴加二乙基膦酰乙酸乙酯(1.11mL)，搅拌该混合物30
分钟。接着向混合物中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.0g)之后，室温下搅拌反
应混合物30分钟，减压浓缩。将残液溶于氯仿，用水和饱和盐水洗涤溶液，
用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
纯化残留物，得到标题化合物。

产量：1.15g(84％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，
3.92(s，3H)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，
7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.88(d，1H，J＝16.0Hz)。

制备实施例9：3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸的合成

将3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶解于乙醇(20mL)中，向溶液中加
入20％氢氧化钾(1.21g)溶液，室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩反应混合物，
向残液中加入水，用2M盐酸调节混合物的pH至2，用乙酸乙酯萃取。用无水
硫酸钠干燥得到的有机层，然后减压浓缩，得到标题化合物。

产量：1.00g(97％)

制备实施例10：3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成

用制备实施例5中相同的方法处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸
(585mg)，得到标题化合物。

产量：410mg(80％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，
4.32(d，2H，J＝6.1Hz)，6.30(dt，1H，J＝16.0Hz，6.1Hz)，6.66(d，1H，J＝8.8Hz)，
6.80(d，1H，J＝16.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)。

制备实施例11：3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙醇的合成

用制备实施例6中相同的方法处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-
醇(163mg)，得到标题化合物。

产量：75mg(43％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.81(quint，2H，J＝6.7Hz)，1.98(t，1H，J＝6.0Hz)，
2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，3.57-3.61(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，
6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.84(d，1H，J＝8.6Hz)。

制备实施例12：3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成

用制备实施例7中相同的方法处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙醇(37mg)，
得到标题化合物。

产量：14mg(28％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.02(quint，2H，J＝6.7Hz)，2.68(t，1H，J＝7.4Hz)，
3.01(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，4.23(t，2H，J＝6.3Hz)，
6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.6Hz)。

实施例2：N-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(17mg)和3-
(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯(14mg)按实施例1相同的方式反应，生
成马来酸盐，由此得到标题化合物。

产量：16mg(45％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：1.65-1.80(m，2H)，2.30-
2.70(m，12H)，3.50(s，2H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90(s，6H)，
6.52(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.16(m，3H)，7.56(s，1H)，
8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：551[M+]。

实施例3：N-[3-(吡啶-4-基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]
甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(196mg)和4-(3-
氯丙基)吡啶(89mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标
题化合物。

产量：73mg(18％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：1.78-1.90(m，2H)，
2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，2.40-2.61(m，8H)，2.61(t，2H，J＝6Hz)，3.58(s，2H)，3.91(s，3H)，
3.97(s，6H)，7.12(d，2H，J＝5.6Hz)，7.23-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，
8.48(d，1H，J＝5.8Hz)，8.60(d，2H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：462[M+]。

实施例4：N-[(6-甲基吡啶-2-基)-甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(197mg)和2-氯甲
基-6-甲基吡啶(59mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到
标题化合物。

产量：105mg(32％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.54-2.56(m，7H)，3.13(br，4H)，
3.84(s，2H)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，5.13(s，2H)，7.22-7.25(m，4H)，7.67-
7.71(m，2H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：448[M+]。

实施例5：N-苄基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来
酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和苄基溴
(46μL)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。

产量：22mg(11％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.80-3.62(m，8H)，3.70(s，3H)，
3.75(s，2H)，3.86(s，6H)，4.23(s，2H)，7.30(d，1H，J＝4.6Hz)，7.35(m，2H)，7.45(br，5H)，
7.89(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：433[M+]。

实施例6：N-(4-甲基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌
嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-甲基
苄基氯(97mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合
物。

产量：63mg(19％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.33(s，3H)，2.51(br，8H)，3.49(s，2H)，
3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.11-7.23(m，7H)，7.62(s，1H)，
8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：447[M+]。

实施例7：N-(3-甲基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌
嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和3-甲基
苄基氯(111mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化
合物。

产量：48mg(14％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.36(s，3H)，2.42-2.61(m，8H)，
3.47(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12-7.26(m，7H)，7.64(s，1H)，
8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：447[M+]。

实施例8：N-(4-叔丁基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-叔丁
基苄基氯(136mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题
化合物。

产量：43mg(12％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：1.31(s，3H)，2.50(br，8H)，3.50(s，2H)，
3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.20-7.34(m，7H)，7.63(s，1H)，8.58(d，1H，J＝
5.1Hz)。

m/z(EI)：489[M+]。

实施例9：N-(3-甲氧基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和3-甲氧
基苄基溴(121mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题
化合物。

产量：46mg(13％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.40-2.62(m，8H)，3.51(s，2H)，
3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.79-6.91(m，3H)，7.20-
7.24(m，4H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：463[M+]。

实施例10：N-(4-硝基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和4-硝基
苄基溴(130mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化
合物。

产量：53mg(15％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.43-2.63(m，8H)，3.59(s，2H)，
3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，
7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(s，1H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：478[M+]。

实施例11：N-(4-氟苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌
嗪二马来酸盐的合成

使1[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-氟苄
基溴(113mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合
物。

产量：91mg(27％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.25-2.74(m，8H)，3.48(s，2H)，
3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.99(t，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24-
7.28(m，4H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：451[M+]。

实施例12：N-(4-氯苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌
嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-氯苄
基溴(97mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。

产量：60mg(17％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.36-2.62(m，8H)，3.48(s，2H)，
3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.18-7.37(m，7H)，7.62(s，1H)，
8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：467、469[M+]。

实施例13：三盐酸N-(2-氯苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]
甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2-氯苄
基溴(81mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。

产量：28mg(12％)

¹H-NMR(以三盐酸盐测定，400MHz，MeOH-d₄)δ：3.11(br，4H)，3.57(br，4H)，
3.86(s，3H)，3.98(s，6H)，4.19(s，2H)，4.60(s，2H)，7.31(s，2H)，7.45-7.53(m，2H)，
7.59(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.76(dd，1H，J＝7.4Hz，2.0Hz)，8.08(d，1H，J＝6.2Hz)，
8.50(s，1H)，8.76(d，1H，J＝6.2Hz)。

m/z(EI)：467、469[M+]。

实施例14：N-(2，6-二氯苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2，6-二
氯苄基溴(144mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题
化合物。

产量：138mg(19％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.36-2.55(m，4H)，2.58-
2.84(m，4H)，3.54(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12(t，1H，J＝8.0Hz)，
7.20-7.30(m，5H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：501、503、505[M+]。

实施例15：N-(4-吡啶甲基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(247mg)和4-氯甲
基吡啶(92mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合
物。

产量：170mg(35％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.39-2.68(m，8H)，3.51(s，2H)，
3.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.25(s，2H)，
7.27(d，2H，J＝5.5Hz)，7.64(s，1H)，8.53(d，2H，J＝6.1Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：434[M+]。

实施例16：N-(2-萘基甲基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2-溴甲
基萘(132mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合
物。

产量：34mg(10％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.43-2.68(m，8H)，3.57(s，2H)，
3.69(s，2H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，7.23(s，2H)，7.44-
7.49(m，3H)，7.63(s，1H)，7.73(s，1H)，7.79-7.83(m，3H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：483[M+]。

制备实施例13：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(7.1g)和2-
溴苯甲酸乙酯(7.0g)，得到标题化合物。

产量：4.16g(43％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.02(t，3H，J＝7.1Hz)，3.83(s，3H)，3.86(s，6H)，
4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.52(s，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)。

制备实施例14：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄醇的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯
(655mg)，得到标题化合物。

产量：630mg(理论产量)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，
7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。

制备实施例15：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯的合成

用与制备实施例3相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇
(630mg)，得到标题化合物。

产量：615mg(理论产量)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，
7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。

实施例17：三盐酸N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧
基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2-
(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸
盐，由此得到标题化合物。

产量：52mg(24％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.35-2.63(m，8H)，3.44(s，2H)，
3.55(s，2H)，3.86(s，6H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.68(s，2H)，
7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.28-7.36(m，3H)，7.47(s，1H)，7.62(s，1H)，
8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：599[M+]。

制备实施例16：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴
苯甲酸乙酯(4.02g)，得到标题化合物。

产量：5.09g(92％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，
4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，
8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。

制备实施例17：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄醇的合成

用与制备实施例2相同的方式处理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯
(5.09g)，得到标题化合物。

产量：4.25g(97％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，
4.76(q，2H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，
7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。

制备实施例18：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯的合成

用与制备实施例3相同的方式处理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇
(1.21g)，得到标题化合物。

产量：893mg(69.2％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，
7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。

实施例18：N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(274mg)和3-
(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(193mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马
酸盐，由此得到标题化合物。

产量：239mg(44％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.48-2.52(m，8H)，3.59(s，4H)，
3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.86(s，6H)，3，88(s，6H)，6.63(s，4H)，6.85(s，2H)，7.21-
7.22(m，3H)，7.33(s，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：599[M+]。

制备实施例19：1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]高哌嗪
(homopiperazine)的合成

用与制备实施例4相同的方式处理4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡
啶(588mg)和高哌嗪(801mg)，得到标题化合物。

产量：436(61％)

实施例19：N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]高哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]高哌嗪(257mg)和3-
(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(210mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马
酸盐，由此得到标题化合物。

产量：248mg(41％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：1.78-1.84(m，2H)，2.77-
2.83(m，8H)，3.76(s，3H)，3.76(s，2H)，3.77(s，2H)，3，78(s，3H)，3.86(s，6H)，3，87(s，6H)，
6.63(s，4H)，6.85(s，2H)，7.23(d，1H，J＝4.9Hz)，7.28-7.36(m，2H)，7.33(s，2H)，
7.46(dt，1H，J＝7.6Hz，3.2Hz)，7.55(s，1H)，7.75(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：613[M+]。

制备实施例20：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴
苯甲酸乙酯(2.29g)，得到标题化合物。

产量：2.99g(95％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，
4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。

制备实施例21：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄醇的合成

用与制备实施例2相同的方式处理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯
(2.99g)，得到标题化合物。

产量：1.83g(71％)

制备实施例22：4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇
(1.83g)，得到标题化合物。

产量：1.65g(84％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，
7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。

实施例20：N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(343mg)和4-
(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(293mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来
酸盐，由此得到标题化合物。

产量：169mg(41％)

¹H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.79(t，4H，J＝4.9Hz)，
3.03(t，4H，J＝5.1Hz)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，2H)，3.87(s，6H)，3，89(s，6H)，
4.09(s，2H)，6.14(s，4H)，6.91(s，2H)，7.28(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36(s，2H)，
7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：599[M+]。

制备实施例23：2-苯基异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理苯基硼酸(147mg)和2-氯异烟酸乙酯
(200mg)，得到标题化合物。

产量：230mg(94％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.42-
7.51(m，3H)，7.77(dd，1H，J＝5.0Hz，1.5Hz)，8.04-8.06(m，2H)，8.29(d，1H，J＝1.0Hz)，
8.83(d，1H，J＝0.8Hz)。

制备实施例24：4-羟甲基-2-苯基吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-苯基异烟酸乙酯(230mg)，得到标题
化合物。

产量：164mg(88％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.74(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.5Hz)，7.66-7.70(m，4H)，
8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例25：4-氯甲基-2-苯基吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2苯基吡啶(165mg)，得到标
题化合物。

产量：167mg(92％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.56(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.39-7.49(m，3H)，
7.71(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.0Hz)，8.66(d，1H，J＝4.9Hz)。

实施例21：N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和4-氯甲
基-2-苯基吡啶(102mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，由此得到
标题化合物。

产量：133mg(36％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.49(s，8H)，3.56(s，4H)，
3.73(s，3H)，3.83(s，6H)，6，59(s，4H)，7.17-7.20(m，2H)，7.29(s，2H)，7.32-
7.42(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.96(s，1H)，7.98(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)，
8.51(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：510[M+]。

制备实施例26：2-(4-甲基苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理4-甲基苯基硼酸(161mg)和2-氯异烟酸
乙酯(200mg)，得到标题化合物。

产量：239mg(92％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.38(s，3H)，4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，
7.27(d，2H，J＝7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝5.1Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)，8.25(s，1H)，
8.78(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例27：4-羟甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-甲基苯基)异烟酸乙酯(239mg)，
得到标题化合物。

产量：190mg(96％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.34(s，3H)，4.62(s，2H)，7.06(d，1H，J＝4.9Hz)，
7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.8Hz)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例28：4-氯甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶
(190mg)，得到标题化合物。

产量：178mg(86％)

实施例22：N-[[2-(4-甲基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯
基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(289mg)和4-氯甲
基-2-(4-甲基苯基)吡啶(183mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，
由此得到标题化合物。

产量：323mg(51％)

¹H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.37(s，3H)，2.85(br，8H)，
3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，2H)，4,08(s，2H)，6.16(s，4H)，7.28-7.31(m，4H)，
7.36(s，2H)，7.83-7.84(m，2H)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.61(d，2H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：524[M+]。

制备实施例29：2-(2-甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理2-甲氧基苯基硼酸(1.00g)和2-氯异烟
酸乙酯(1.20g)，得到标题化合物。

产量：480mg(28％)

制备实施例30：4-羟甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(2-甲氧基苯基)异烟酸乙酯(480mg)，
得到标题化合物。

产量：206mg(51％)

制备实施例31：4-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶
(206mg)，得到标题化合物。

产量：143mg(86％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.86(s，3H)，4.58(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.0Hz)，7.06-
7.10(m，1H)，7.23(d，1H，J＝3.3Hz)，7.36-7.38(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.6Hz，2.0Hz)，
7.83(s，1H)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)。

实施例23：N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(66mg)和4-氯甲
基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(45mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，
由此得到标题化合物。

产量：54mg(36％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.90-3.25(m，8H)，3.58(s，4H)，
3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.00(d，1H，J＝8.2Hz)，7.07(m，1H)，7.19-
7.24(m，4H)，7.33-7.40(m，1H)，7.64(s，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)，
8.62(d，1H，J＝4.5Hz)。

m/z(EI)：540[M+]。

制备实施例32：2-(3-甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理3-甲氧基苯基硼酸(1.00g)和2-氯异烟
酸乙酯(1.20g)，得到标题化合物。

产量：790mg(47％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，
6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.78(d，1H，J＝5.1Hz)，
8.28(s，1H)，8.81(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例33：4-羟甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(3-甲基苯基)异烟酸乙酯(705mg)，
得到标题化合物。

产量：324mg(55％)

制备实施例34：4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理4-羟甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶
(324mg)，得到标题化合物。

产量：247mg(70％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.17(s，3H)，4.56(s，2H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，
7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.37(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53-7.59(m，2H)，7.70(s，1H)，
8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。

实施例24：N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(216mg)和4-氯甲
基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(147mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，
由此得到标题化合物。

产量：157mg(32％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.46-2.64(m，8H)，3.57(s，2H)，
3，58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.96(d，1H，J＝7.4Hz)，7.22-
7.25(m，4H)，7.35-7.39(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.70(，s1H)，8.59-
8.61(m，2H)。

m/z(EI)：540[M+]。

制备实施例35：2-(4-甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理4-甲氧基苯基硼酸(179mg)和2-氯异烟
酸乙酯(200mg)，得到标题化合物。

产量：225mg(81％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.85(s，3H)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，
7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(dd，1H，J＝5.0Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，8.22(s，1H)，
8.77(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例36：4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-甲氧基苯基)异烟酸乙酯(227mg)，
得到标题化合物。

产量：184mg(97％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.80(s，3H)，4.65(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，
7.06(d，1H，J＝4.1Hz)，7.55(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，8.45(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例37：4-氯甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶
(184mg)，得到标题化合物。

产量：176mg(88％)

实施例25：N-[[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(216mg)和4-氯甲
基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶(147mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，
由此得到标题化合物。

产量：157mg(32％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.49(s，8H)，3.55(s，2H)，
3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，6H)，6.60(s，4H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，
7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.30(s，2H)，7.66(s，1H)，7.72(s，1H)，
7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：540[M+]。

制备实施例38：2-(3，4-二甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理3，4-二甲氧基苯基硼酸(215mg)和2-
氯异烟酸乙酯(200mg)，得到标题化合物。

产量：277mg(90％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，
4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4Hz，2.1Hz)，
7.64(dd，1H，J＝4.4Hz，1.4Hz)，7.64(s，1H)，8.16(s，1H)，8.70(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例39：2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟甲基吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4-二甲氧基苯基)异烟酸乙酯
(227mg)，得到标题化合物。

产量：209mg(88％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.62(s，2H)，
6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝4.7Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.3Hz，1.9Hz)，
7.50(d，1H，J＝1.8Hz)，7.54(s，1H)，8.42(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例40：4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟甲基吡啶
(209mg)，得到标题化合物。

产量：178mg(80％)

实施例26：N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三
甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和4-氯甲
基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(132mg)按实施例1相同的方式反应，生成富
马酸盐，由此得到标题化合物。

产量：189mg(47％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.49(s，8H)，3.55(s，2H)，
3.56(s，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，6H)，6.59(s，4H)，
6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.29(s，2H)，
7.53(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.66(s，1H)，7.70(s，1H)，
8.46(d，1H，J＝4.9Hz)，8.49(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：570[M+]。

制备实施例41：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-
氯烟酸乙酯(608mg)，得到标题化合物。

产量：799mg(77％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，
6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，
8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。

制备实施例42：3-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯
(468mg)，得到标题化合物。

产量：293mg(72％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，
7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，
1.7Hz)。

制备实施例43：3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理3-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡
啶(293mg)，得到标题化合物。

产量：311mg(理论产量)

实施例27：四盐酸N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]-N’-[[2-
(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3-氯甲
基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐
酸盐，由此得到标题化合物。

产量：22mg(10％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.54(br，8H)，3.58(s，4H)，3.90(s，3H)，
3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.21(br，1H)，7.23(s，4H)，7.61-7.68(m，2H)，
7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.56-8.62(m，2H)。

m/z(EI)：600[M+]。

制备实施例44：6-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-
氯烟酸乙酯(1.02g)，得到标题化合物。

产量：1.42g(82％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，
4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，
9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。

制备实施例45：5-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理6-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯
(658mg)，得到标题化合物。

产量：482mg(85％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，
7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。

制备实施例46：5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理5-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡
啶(685mg)，得到标题化合物。

产量：717mg(理论产量)

实施例28：四盐酸N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]-N’-[[2-
(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和5-氯甲
基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐
酸盐，由此得到标题化合物。

产量：24mg(11％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.50(br，8H)，3.49(s，2H)，3.56(s，2H)，
3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，6H)，6.94(s，2H)，7.20(d，1H，J＝4.3Hz)，
7.23(s，2H)，7.25(br，1H)，7.62(s，1H)，7.80(d，1H，J＝6.4Hz)，8.57-8.62(m，2H)。

m/z(EI)：600[M+]。

制备实施例47：5-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-
氯烟酸乙酯(6.90g)，得到标题化合物。

产量：7.19g(76％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，
4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，
9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。

制备实施例48：3-羟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理5-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯
(7.19g)，得到标题化合物。

产量：3.83g(61.3％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.39(br，2H)，4.80(s，2H)，
6.72(s，2H)，7.89(t，1H，J＝1.2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。

制备实施例49：3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理3-羟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡
啶(2.85g)，得到标题化合物。

产量：1.97g(65％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，
7.87(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。

实施例29：四盐酸N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]-N’-[[2-
(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3-氯甲
基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐
酸盐，由此得到标题化合物。

产量：20mg(9％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.64(br，8H)，3.62(s，2H)，3.68(s，2H)，
3.90(s，6H)，3.95(s，6H)，3.97(s，6H)，6.80(s，2H)，7.22(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，
7.26(s，2H)，7.69(s，1H)，7.93(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，
8.73(d，1H，J＝2.2Hz)。

m/z(EI)：600[M+]。

制备实施例50：2-(4-氟苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使4-氟苯基硼酸(166mg)和2-氯异烟酸乙酯
(200mg)反应，得到标题化合物。

产量：266mg(85％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，
7.17(t，2H，J＝8.6Hz)，7.77(d，1H，J＝3.9Hz)，8.02-8.06(m，2H)，8.23(s，1H)，
8.80(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例51：2-(4-氟苯基)-4-羟甲基吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-氟苯基)异烟酸乙酯(226mg)，得
到标题化合物。

产量：181mg(97％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.60(s，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.50(s，1H)，
7.76(dd，2H，J＝8.9Hz，5.3Hz)，8.40(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例52：4-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理2-(4-氟苯基)-4-羟甲基吡啶(181mg)，
得到标题化合物。

产量：184mg(93％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.58(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，
7.23(dd，1H，J＝4.9Hz，1.6Hz)，7.68(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.65(d，1H，J＝5.1Hz)。

实施例30：N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(285mg)和4-氯甲
基-2-(4-氟苯基)吡啶(183mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由
此得到标题化合物。

产量：466mg(74％)

¹H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.86(br，8H)，3.78(s，3H)，
3.89(s，6H)，3.89(s，2H)，3.91(s，2H)，6.16(s，4H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-
7.33(m，2H)，7.36(s，2H)，7.85(s，2H)，8.07-8.11(m，2H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)，
8.63(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：528[M+]。

制备实施例53：2-(4-氯苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使4-氯苯基硼酸(185mg)和2-氯苯基异烟酸
乙酯(200mg)反应，得到标题化合物。

产量：227mg(81％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，
7.44(dd，2H，J＝7.2Hz，1.7Hz)，7.77(dd，1H，J＝5.1Hz，1.4Hz)，7.98(dd，2H，J＝6.7Hz，
1.7Hz)，8.23(s，1H)，8.79(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例54：2-(4-氯苯基)-4-羟甲基吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-氯苯基)异烟酸乙酯(255mg)，得
到标题化合物。

产量：188mg(88％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.67(s，2H)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36(d，2H，
J＝8.4Hz)，7.58(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.6Hz)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)。

制备实施例55：4-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理2-(4-氯苯基)-4-羟甲基吡啶(188mg)，
得到标题化合物。

产量：176mg(87％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.59(s，2H)，7.25(d，1H，J＝4.9Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，
7.70(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.6Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。

实施例31：N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(250mg)和4-氯甲
基-2-(4-氯苯基)吡啶(175mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由
此得到标题化合物。

产量：399mg(70％)

¹H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.88(br，8H)，3.78(s，3H)，
3.89(s，6H)，3.91(s，2H)，3.94(s，2H)，6.16(s，4H)，7.32(d，1H，J＝4.9Hz)，
7.35(d，1H，J＝4.9Hz)，7.37(s，2H)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H)，
8.06(d，2H，J＝8.6Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：545，547[M+]。

制备实施例56：2-(4-三氟甲基苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使4-三氟甲基苯基硼酸(255mg)和2-氯异烟
酸乙酯(200mg)反应，得到标题化合物。

产量：215mg(68％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.28(br，3H)，4.43(br，2H)，7.63(dd，2H，J＝8.5Hz，
3.0Hz)，7.71-7.73(m，1H)，8.06(br，2H)，8.21(dd，1H，J＝2.6Hz，1.6Hz)，8.74(dt，1H，
J＝5.0Hz，0.9Hz)。

制备实施例57：4-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-三氟甲基苯基)异烟酸乙酯
(215mg)，得到标题化合物。

产量：170mg(92％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.74(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.69(d，2H，J＝7.6Hz)，
7.70(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。

制备实施例58：4-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶
(170mg)，得到标题化合物。

产量：175mg(96％)

实施例32：N-[[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧
基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(203mg)和4-氯甲
基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶(159mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸
盐，由此得到标题化合物。

产量：359mg(75％)

¹H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.82-2.88(m，8H)，3.78(s，4H)，
3.89(s，6H)，3.92(s，3H)，6.16(s，4H)，7.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.36(s，2H)，
7.40(d，1H，J＝5.1Hz)，7.82(d，1H，J＝8.2Hz)，7.84(s，1H)，7.95(s，1H)，
8.26(d，2H，J＝8.2Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.69(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：578[M+]。

制备实施例59：2-(4-联苯基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使4-联苯基硼酸(3.50g)和2-氯异烟酸乙酯
(3.15g)反应，得到标题化合物。

产量：4.30g(84％)

制备实施例60：2-(4-联苯基)-4-羟甲基吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-联苯基)异烟酸乙酯(4.30g)，得
到标题化合物。

产量：2.70g(72％)

制备实施例61：2-(4-联苯基)-4-氯甲基吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理2-(4-联苯基)-4-羟甲基吡啶(2.70g)，
得到标题化合物。

产量：2.00g(76％)

实施例33：N-[[2-(4-联二苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯
基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(69mg)和2-(4-联
二苯基)-4-氯甲基吡啶(56mg)按实施例1相同的方式反应，得到作为游离碱的
标题化合物。

产量：75mg(42％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.32-2.87(m，8H)，3.50-3.75(m，4H)，3.90(s，3H)，
3.96(s，6H)，7.18-7.30(m，5H)，7.31-7.47(m，3H)，7.63-7.81(m，5H)，
8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(m，2H)。

m/z(EI)：586[M+]。

制备实施例62：2-(2-萘基)异烟酸乙酯的合成

用与制备实施例1相同的方式使2-萘基硼酸(3.50g)和2-氯异烟酸乙酯
(3.77g)反应，得到标题化合物。

产量：5.00mg(88％)

制备实施例63：4-羟甲基-2-(2-萘基)吡啶的合成

用与制备实施例2相同的方式处理2-(2-萘基)异烟酸乙酯(5.00g)，得到
标题化合物。

产量：3.30g(79％)

制备实施例64：4-氯甲基-2-(2-萘基)吡啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(2-萘基)吡啶(3.30g)，得
到标题化合物。

产量：3.30g(92％)

实施例34：四盐酸N-[[2-(2-萘基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(69mg)和4-氯甲
基-2-(2-萘基)吡啶(56mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸盐形式的标
题化合物。

产量：20mg(14％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.57(br，8H)，3.59(s，2H)，3.62(s，2H)，
3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.24(m，4H)，7.45-7.52(m，2H)，7.64(s，1H)，7.86-
7.95(m，4H)，8.14(d，1H，J＝6.8Hz)，8.49(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，
8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：560[M+]。

制备实施例65：4-羟基-6-甲基嘧啶的合成

将4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶(3.0g)溶解于乙醇(50mL)和氨水(10mL)混
合溶剂中。向溶液中加入Raney镍(R＝100，湿型，6.0g)，在90℃搅拌混合物2
小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向残留物加入水，用乙酸乙
酯进行萃取。得到的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
用氯仿-乙醚对得到的粗晶体进行重结晶，得到标题化合物。

产量：1.20g(52％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.30(s，3H)，6.29(s，1H)，8.07(s，1H)。

制备实施例66：4-氯-6-甲基嘧啶的合成

将4-羟基-6-甲基嘧啶(782mg)溶解于磷酰氯(6.6mL)中，在回流温度下搅
拌溶液1小时。将反应混合物滴加到冰水中，用2M氢氧化钠水溶液中和，用
氯仿萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得
到标题化合物。

产量：913mg(理论产量)

制备实施例67：4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成

使4-氯-6-甲基嘧啶(913mg)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73g)按照与制
备实施例1相同的方式反应，得到标题化合物。

产量：920mg(50％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.51(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，7.25(s，2H)，
7.44(d，1H，J＝0.6Hz)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)。

制备实施例68：6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-甲醛的合成

将4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(920mg)溶解于二氧杂环己烷
(100mL)，向溶液中加入二氧化硒(784mg)，在105℃下将混合物搅拌过夜。向
反应混合物加水，用乙酸乙酯进行萃取，得到的有机层用饱和盐水洗涤，用无
水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶
1)纯化，得到题目化合物。

产量：492mg(51％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.95(s，3H)，3.99(s，6H)，7.44(s，2H)，8.17(s，1H)，
9.43(s，1H)，10.11(s，1H)。

制备实施例69：4-羟基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成

将6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-甲醛(364mg)溶于甲醇(50mL)
中，在冰冷却下向溶液中加入硼氢化钠(25mg)，在室温下搅拌混合物2小时。
减压浓缩反应混合物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，得到
标题化合物。

产量：339mg(92％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(s，3H)，3.98(s，6H)，4.84(s，2H)，7.37(s，2H)，
7.68(s，1H)，9.18(s，1H)。

制备实施例70：4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成

用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧
啶(339mg)，得到标题化合物。

产量：174mg(60％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，4.61(s，2H)，7.30(s，2H)，
7.78(s，1H)，9.10(s，1H)。

实施例35：N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[6-(3，4，5-三
甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和4-氯甲
基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(126mg)按实施例1相同的方式反应，生成马
来酸盐形式的标题化合物。

产量：20mg(14％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.50-2.75(m，8H)，3.61(s，2H)，
3.72(s，2H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，6H)，3.98(s，6H)，7.22-7.24(m，3H)，
7.36(s，2H)，7.65(s，1H)，7.78(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)，9.17(s，2H)。

m/z(EI)：601[M+]。

制备实施例71：5，6，7-三甲氧基萘-2-腈的合成

在氩气气氛下于-75℃将2.0M二异丙酰胺锂(2.25mL)加到干燥
THF(5mL)中，然后在混合物中滴加3-氰基丙醛二甲醇缩醛(672mg)的干燥
THF(5mL)溶液，在-75℃下搅拌得到的混合物1小时。然后向反应混合物中滴
加3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.0g)的干燥THF(5mL)溶液。混合物加热到室温并
搅拌1小时后，向反应混合物中加入氯化铵的饱和水溶液，并用乙酸乙酯进行
萃取。用饱和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，接着减压浓缩。将所
得残留物溶解于甲醇(6mL)中，向溶液中缓慢加入硫酸(1mL)，在100℃搅拌混
合物1小时。用4M氢氧化钾水溶液在0℃略使反应混合物碱化，用氯仿萃取。
得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留
物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)纯化，得到标题化合物。

产量：847mg(68％)

制备实施例72：5，6，7-三甲氧基萘-2-甲酸的合成

将上面得到的5，6，7-三甲氧基萘-2-腈(5.8g)溶解于乙醇(40mL)，向溶液
中加入氢氧化钾(11.2g)水溶液(10mL)，回流搅拌混合物1小时。冷却后，蒸
馏除去溶剂，将残留物溶解于水中，用乙醚洗涤溶液。然后用稀盐酸中和得到
的水层，再用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸
镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物。

产量：5.2g(85％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：4.00(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.08(s，1H)，
8.00(dd，1H，J＝8.8Hz，1.7Hz)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)。

实施例73：2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘的合成

在氩气气氛中和冰冷却下将氢化锂铝(579mg)加到干燥THF(40mL)中，然后
向其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-甲酸(4.0g)的干燥THF(40mL)溶液，室温下
搅拌混合物4小时。向反应混合物加入乙醚(105mL)，再加入十水硫酸钠，搅
拌得到的混合物15分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，残留物用硅胶柱
色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到标题化合物。

产量：3.8g(理论产量)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：3.97(s，6H)，4.04(s，3H)，4.82(d，2H，J＝5.6Hz)，
6.93(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.66(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)。

制备实施例74：5，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛的合成

将2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘(3.78g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，向溶
液中加入重铬酸吡啶(8.61g)，在室温下搅拌混合物4小时。过滤反应混合物，
用氯仿洗涤不溶物。减压浓缩滤液后，用乙酸乙酯稀释残液，残液用2M盐酸、
水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱
法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)纯化，再从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到标
题化合物。

产量：3.24g(86％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：4.01(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05(s，3H)，7.10(s，1H)，
7.82(dd，1H，J＝8.7Hz，1.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(d，1H，J＝1.5Hz)，
10.11(s，1H)。

制备实施例75：3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯的合成

用与制备实施例8相同的方式处理5，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛(1.23g)，得到标
题化合物。

产量：1.79g(理论产量)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3..98(s，6H)，4.04(s，3H)，
4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，6.53(d，1H，J＝16.1Hz)，6.96(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，
7.78(s，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)。

制备实施例76：3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯的合成

用与制备实施例6相同的方式处理3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯
(1.70g)，得到标题化合物。

产量：1.28g(81％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.8Hz)，
3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，
6.89(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.50(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。

实施例77：2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成

用与制备实施例2相同的方式处理3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯
(1.28g)，得到标题化合物。

产量：1.13g(理论产量)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：1.55(s，1H)，1.97(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.6Hz)，
3.71(dd，2H，J＝2.0Hz，6.3Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，6.89(s，1H)，
7.22(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。

实施例78：2-(3-甲磺酰氧丙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成

用与制备实施例7相同的方式处理2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)，
得到标题化合物。

产量：1.15g(95％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：2.16(quint，2H，J＝7.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.8Hz)，
3.00(s，3H)，3.97(s，6H)，4.05(s，3H)，4.25(t，3H，J＝7.8Hz)，6.93(s，1H)，
7.24(dd，1H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.7Hz)。

实施例36：N-[3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和2-(3-甲
磺酰氧丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(117mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来
酸盐形式的标题化合物。

产量：145mg(53％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：1.88(quint，2H，J＝7.8Hz)，
2.40(t，2H，J＝7.8Hz)，2.51(br，8H)，2.74(t，2H，J＝7.8Hz)，3.46(s，3H)，3.55(s，2H)，
3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，6H)，4.01(s，3H)，6.86(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，
7.21(s，2H)，7.44(s，1H)，7.61(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.6Hz)，8.65(d，1H，J＝3.1Hz)。

m/z(EI)：601[M+]。

制备实施例79：5，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘的合成

在氩气气氛下使溴化甲基三苯基鏻(2.8g)悬浮在干燥THF(10mL)中，
在-20℃下向悬浮液中加入1.7M叔丁基锂己烷溶液(3.3mL)。将反应混合物加
热到室温后，搅拌1小时，再冷却到-20℃，向其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-
甲醛(1.26g)在干燥THF(30mL)中的溶液，室温下搅拌混合物过夜。蒸馏除去溶
剂，向残留物加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤所得有机层，用无
水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶
8)纯化，得到标题化合物。

产量：1.15g(93％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.04(s，3H)，
5.31(d，1H，J＝10.9Hz)，5.85(d，1H，J＝17.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝17.5Hz，10.7Hz)，
6.90(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.7Hz，1.7Hz)，7.59(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.6Hz)。

实施例80：2-(2-羟乙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成

在氩气气氛下使5，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘(1.215g)溶解于干燥
THF(10mL)中，在0℃下向溶液中滴加1M硼烷的THF溶液(4.7mL)，室温下搅拌
混合物2小时。0℃下向反应混合物加水(4mL)，然后加入4M氢氧化钠水溶液
(1.2mL)。接着在0℃下向反应混合物加31％过氧化氢水溶液(0.5mL)，在50℃
下搅拌混合物50分钟。减压浓缩反应混合物，向残留物加水，用乙酸乙酯萃取。
用水和饱和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物
用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化，得到标题化合物。

产量：1.03g(84％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：2.02(br，3H)，2.95(d，2H，J＝6.6Hz)，
3.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，6.88(s，1H)，
7.20(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.50(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)。

实施例81：2-(2-甲磺酰氧乙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成

用与制备实施例7相同的方式处理2-(2-羟乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)，
得到标题化合物。

产量：1.55g(95％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：2.84(s，3H)，3.18(t，2H，J＝6.9Hz)，3.96(s，3H)，
3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.49(t，3H，J＝7.8Hz)，6.90(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝9.4Hz，1.2Hz)，
7.54(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)。

实施例37：N-[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(290mg)和2-(2-甲
磺酰氧乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(218mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来
酸盐形式的标题化合物。

产量：131mg(25％)

¹H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：2.79(t，4H，J＝4.9Hz)，3.07-
3.11(m，3H)，3.23(t，4H，J＝4.9Hz)，3.29-3.33(m，2H)，3.76(s，2H)，3.79(s，3H)，
3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，6.12(s，4H)，7.04(s，1H)，
7.25(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.9Hz，1.0Hz)，7.36(s，2H)，7.61(s，1H)，
7.79(s，1H)，7.91(d，1H，J＝4.2Hz)，8.59(d，1H，J＝4.7Hz)。

m/z(EI)：587[M+]。

制备实施例82：2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘的合成

用与制备实施例3相同的方式处理2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘(781mg)，得
到标题化合物。

产量：608mg(73％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.03(s，3H)，4.71(s，2H)，
6.29(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.6Hz，1.5Hz)，7.67(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)。

实施例38：N-[(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(529mg)和2-氯甲
基-5，6，7-三甲氧基萘(411mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐形式的
标题化合物。

产量：198mg(16％)

¹H-NMR(作为自由基测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.52(br，8H)，3.55(s，2H)，
3.63(s，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，4.02(s，3H)，6.90(s，1H)，
7.18(d，1H，J＝5.7Hz)，7.21(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.57(s，1H)，
7.60(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)。

m/z(EI)：587[M+]。

制备实施例83：(E)-5-溴-1-苯基-1-戊烯的合成

将金属钠(303mg)加入干燥2-丙醇(30mL)中，在70℃搅拌混合物。钠溶解
后，在0℃向溶液加入苯甲醛(1.0g)，然后加入溴化4-溴丁基三苯基鏻(5.4g)，
将混合物逐渐加热到室温。5小时后，减压浓缩反应混合物，向残留物加入乙
酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤得到的混合物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
用硅胶柱色谱法(己烷)纯化残留物，得到标题化合物。

产量：806mg(38％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.96-2.02(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，3.
41(t，2H，J＝6.7Hz)，6.12(dd，1H，J＝17.4Hz，6.8Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，7.18-
7.33(m，5H)。

实施例39：N-[(E)-5-苯基-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-
基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和(E)-5-
溴-1-苯基-1-戊烯(113mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐形式的
标题化合物。

产量：150mg(42％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：1.59-1.61(m，2H)，2.18-
2.24(m，2H)，2.28-2.51(m，10H)，3.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.83(s，6H)，6.19-
6.28(m，1H)，6.39(d，1H，J＝15.6Hz)，6.62(s，4H)，7.14-7.34(m，6H)，7.34(s，2H)，
7.74(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：487[M+]。

制备实施例84：(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯的合成

用与制备实施例83相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯甲醛(9.81g)和溴化
4-溴丁基三苯基鏻(23.93g)，得到标题化合物。

产量：5.10g(32％)

实施例40：N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲
氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(151mg)和(E)-5-
溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯(114mg)按实施例1相同的方式反应，生
成富马酸盐形式的标题化合物。

产量：106mg(36％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：1.62-1.67(m，2H)，2.17-
2.22(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，2.51-2.56(m，8H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，
3.78(s，2H)，3.79(s，6H)，3.88(s，6H)，6.16(dt，1H，J＝15.8Hz，6.6Hz)，
6.31(d，1H，J＝15.8Hz)，6.62(s，2H)，6.63(s，4H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.34(s，2H)，
7.73(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：577[M+]。

制备实施例85：1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]高哌嗪的合成

使(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯(434mg)与高哌嗪(276mg)
以与制备实施例4相同的方式反应，得到标题化合物。

产量：279mg(60％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.62-1.70(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，2.20-
2.25(m，2H)，2.53-2.56(m，2H)，2.66-2.72(m，4H)，2.90-2.95(m，4H)，3.84(s，3H)，
3.87(s，6H)，6.14(dt，1H，J＝15.6Hz，6.8Hz)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.57(s，2H)。

实施例41：N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲
氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]高哌嗪(279mg)和4-氯甲
基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(244mg)按实施例1相同的方式反应，生成富
马酸盐形式的标题化合物。

产量：267mg(39％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：1.63-1.70(m，2H)，1.80-
1.86(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.75-2.79(m，4H)，2.83-
2.89(m，4H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，6H)，3.89(s，6H)，
6.16(dt，1H，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.32(d，1H，J＝15.9Hz)，6.59(s，6H)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，
7.34(s，2H)，7.76(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：591[M+]。

制备实施例86：(E)-5-溴-1-(4-氟苯基)-1-戊烯的合成

用与制备实施例83相同的方式处理4-氟苯甲醛(1.0g)和溴化4-溴丁基三
苯基鏻(4.624g)，得到标题化合物。

产量：811mg(41％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.98-2.06(m，2H)，2.34-2.45(m，2H)，
3.45(t，2H，J＝6.7Hz)，6.07(dt，1H，J＝15.8Hz，7.0Hz)，6.40(d，1H，J＝15.9Hz)，6.96-
7.31(m，4H)。

实施例42：N-[(E)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和(E)-5-
溴-1-(4-氟苯基)-1-戊烯(122mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐
形式的标题化合物。

产量：76mg(21％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：1.54-1.66(m，2H)，2.17-
2.23(m，2H)，2.40-2.53(m，10H)，3.60(s，2H)，3.77(s，3H)，3.88(s，6H)，6.14-
6.22(m，1H)，6.36-6.40(m，1H)，6.63(s，4H)，7.00-7.08(m，2H)，7.23(d，1H，J＝4.9Hz)，
7.34(s，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.74(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：505[M+]。

制备实施例87：(E)-5-溴-1-(4-氯苯基)-1-戊烯的合成

用与制备实施例83相同的方式处理4-氯苯甲醛(1.0g)和溴化4-溴丁基三
苯基鏻(4.08g)，得到标题化合物。

产量：401mg(22％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.92-2.03(m，2H)，2.32-2.45(m，2H)，
3.42(t，2H，J＝6.7Hz)，6.11(dt，1H，J＝15.8Hz，7.0Hz)，6.37(d，1H，J＝15.9Hz)，7.16-
7.29(m，4H)。

实施例43：N-[(E)-5-(4-氯苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)
吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成

使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(480mg)和(E)-5-
溴-1-(4-氯苯基)-1-戊烯(364mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐
形式的标题化合物。

产量：144mg(14％)

¹H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56-1.64(m，2H)，2.14-
2.20(m，2H)，2.40-2.53(m，10H)，3.56(m，2H)，3.74(s，3H)，3.84(s，6H)，6.19-
6.26(m，1H)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，6.59(s，4H)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，
7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.31(s，2H)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，7.72(s，1H)，
8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：522，524[M+]。

实施例44：N-[(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲
氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

将3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(50mg)溶解于四氯化碳
(5.0mL)，向溶液中加入三苯基膦(75.5mg)，回流温度下搅拌混合物过夜。减
压浓缩反应混合物，然后将残留物溶解于乙腈(5.0mL)。向溶液中加入1-[[2-
(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(70mg)、碘化钾(47mg)和碳酸钾
(55mg)，室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加水，用氯仿进行萃取，
用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱
法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯水残留物，得到马来酸盐形式的标题化合物。

产量：48mg(26％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.42-
2.78(m，8H)，3.17(d，2H，J＝6.6Hz)，3.59(s，2H)，3.48(s，3H)，3.86(s，6H)，3.91(s，3H)，
3.98(s，6H)，6.10-6.25(m，1H)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，6.11(s，2H)，7.22-7.24(m，3H)，
7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：549[M+]。

实施例45：N-[(E)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲
氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成

用与实施例44相同的方式处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇
(122mg)，并使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(180mg)
按与实施例44相同的方式反应，得到马来酸盐形式的标题化合物。

产量：17mg(9％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.45-
2.80(m，8H)，3.19(d，2H，J＝7.2Hz)，3.59(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，
3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，6.18(dt，1H，J＝16.0Hz，7.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，
6.73(d，1H，J＝15.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，
8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：549[M+]。

实施例46：盐酸N-苯乙酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪的合成

将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)溶解于二
氯甲烷(0.9mL)中，向溶液中加入苯乙酰氯(60mg)，在冰冷却下搅拌混合物1
小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，用氯仿进行萃取。用无水
硫酸钠干燥得到的有机层，减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯
化残留物，得到盐酸盐形式的标题化合物。

产量：10mg(7％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.28(br，2H)，2.46(br，2H)，3.47(br，2H)，
3.53(s，2H)，3.69(br，2H)，3.74(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.18-7.32(m，8H)，
7.59(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z(EI)：461[M+]。

实施例47：盐酸N-(4-甲氧基苯基)乙酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
-4-基]甲基]哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和(4-甲氧基苯基)乙酰氯(60mg)反应，得到盐酸盐形式的标
题化合物。

产量：18mg(11％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.32(br，2H)，2.48(br，2H)，3.48(br，2H)，
3.53(s，2H)，3.57(s，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，
6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.21-7.25(m，3H)，7.62(s，1H)，
8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z(EI)：491[M+]。

实施例48：N-苯甲酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪
的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和苯甲酰氯(55mg)反应，得到作为游离碱的标题化合物。

产量：97mg(73％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.27-2.80(m，4H)，3.40-3.57(m，2H)，3.61(s，2H)，
3.75-3.88(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.24(m，3H)，7.40(s，5H)，
7.64(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：447[M+]。

实施例49：N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]
甲基]哌嗪马来酸盐的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和4-甲氧基苯甲酰氯(67mg)反应，得到马来酸盐形式的标题
化合物。

产量：15mg(8％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.38-2.67(br，4H)，3.60(s，2H)，
3.55-3.76(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(m，3H)，3.97(s，6H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22-
7.23(m，3H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：477[M+]。

实施例50：盐酸N-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
-4-基]甲基]哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(95mg)反应，得到盐酸盐形式的标题
化合物。

产量：29mg(16％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.49(t，2H，J＝5.0Hz)，2.61(t，2H，J＝
5.0Hz)，3.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.61(s，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，
7.20-7.25(m，3H)，7.36(s，2H)，7.62(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：549[M+]。

实施例51：N-(4-溴苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲
基]哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和4-溴苯甲酰氯(66mg)反应，得到游离碱形式的标题化合
物。

产量：35mg(22％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：3.37(br，8H)，3.86(s，3H)，3.98(s，6H)，
4.62(s，2H)，7.41(s，2H)，7.42(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(d，2H，J＝6.5Hz)，8.00(dd，1H，J＝
5.9Hz，1.8Hz)，8.77(s，1H)，8.82(d，1H，J＝5.9Hz)。

m/z：526[M⁺]。

实施例52：N-(4-硝基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]
甲基]哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和4-硝基苯甲酰氯(72mg)反应，得到游离碱形式的标题化合
物。

产量：76mg(51％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.35-2.72(m，4H)，3.33-
3.48(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80-3.89(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21-
7.23(s，2H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(s，1H)，8.28(d，2H，J＝8.4Hz)，8.62(d，1H，
J＝4.9Hz)。

m/z：492[M⁺]。

实施例53：盐酸N-4-烟酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和盐酸烟酰氯(70mg)反应，得到盐酸盐形式的标题化合物。

产量：45mg(29％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.39-2.68(m，4H)，3.41-
3.54(m，2H)，3.48(s，2H)，3.77-3.88(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-
7.25(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，
8.66(d，1H，J＝1.7Hz)，8.67(s，1H)。

m/z：448[M⁺]。

实施例54：N-(2-萘甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]
哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和2-萘甲酰氯(57mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。

产量：21mg(14％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.49(br，2H)，2.64(br，2H)，
3.54(br，4H)，3.68(s，2H)，3.80(s，3H)，3.92(s，6H)，7.24(s，2H)，7.38(dd，1H，J＝5.1Hz，
1.4Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.52-7.57(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88-
7.94(m，4H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z：497[M+]。

实施例55：N-(4-苯基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]
甲基]哌嗪的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和4-苯基苯甲酰氯(85mg)反应，得到游离碱形式的标题化合
物。

产量：78mg(50％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.36-2.72(m，4H)，
3.48(br，2H)，3.62(s，2H)，3.82(br，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.24-7.28(m，3H)，
7.37-7.39(m，1H)，7.44-7.63(m，9H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z：523[M⁺]。

制备实施例88：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸的合成

以与制备实施例9相同的方式处理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯
(1.19g)，得到标题化合物。

产量：986mg(91％)

实施例56：N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)、3-
(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(173mg)和4-(二甲氨基)吡啶(61mg)溶解于二氯
甲烷(3mL)中，向溶液中加入三乙胺(2.1μL)。在0℃向混合物中加入水溶性盐
酸碳二亚胺(115mg)，在0℃搅拌得到的混合物2小时，并在室温搅拌混合物过
夜。减压浓缩反应混合物，向残留物加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠的饱和水溶液
和饱和盐水洗涤所得混合物，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色
谱法(氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化残留物，得到游离碱形式的标题化合物。

产量：94mg(32％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.44(br，4H)，2.60(br，4H)，3.61(s，2H)，
3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.97(s，6H)，6.77(s，2H)，7.22-7.24(m，1H)，
7.23(s，2H)，7.46(t，1H，J＝3.9Hz)，7.59-7.62(m，4H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：613[M⁺]。

实施例57：N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)溶解于二
氯甲烷(0.9mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(0.9mL)。然后在冰冷
却下向混合物中滴加4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰氯(55mg)，搅拌所得混合
物1小时。向反应混合物加水后，用氯仿进行萃取，用无水硫酸钠干燥所得有
机层，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残留物，得到
游离碱形式的标题化合物。

产量：134mg(74％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.49-2.59(m，4H)，3.55-
3.58(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，6H)，
4.00(s，6H)，6.77(s，2H)，7.23-7.24(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，
7.59(d，2H，J＝4.9Hz)，7.64(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：613[M⁺]。

制备实施例89：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸的合成

以与制备实施例9相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸乙酯
(3.17g)，得到标题化合物。

产量：2.60g(90％)

实施例58：N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酰基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基
苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

以与实施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(160mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸(113mg)反应，得到游离
碱形式的标题化合物。

产量：111mg(47％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.40-2.52(m，2H)，2.57-
2.67(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.83-3.87(m，2H)，3.90(s，3H)，
3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.17(d，1H，J＝4.8Hz)，7.20-7.35(m，5H)，
7.63(s，1H)，7.69(s，1H)，8.62(d，2H，J＝5.1Hz)，8.72(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：614[M⁺]。

实施例59：N-肉桂酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪
的合成

以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和肉桂酰氯(65mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。

产量：94mg(66％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.48-2.61(m，4H)，3.48(br，2H)，
3.61(s，2H)，3.63-3.83(m，2H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.87(d，1H，J＝15.4Hz)，
7.23-7.27(m，3H)，7.36-7.37(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)，7.65-7.70(s，2H)，
8.63(d，1H，J＝4.9Hz)。

m/z：473[M⁺]。

实施例60：N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
-4-基]甲基]哌嗪的合成

以与实施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和3，4，5-三甲氧基肉桂酸(65mg)反应，得到游离碱形式的标
题化合物。

产量：59mg(53％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.55(m，4H)，3.62(s，2H)，3.67-
3.58(m，4H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.72(s，2H)，
6.73(d，1H，J＝15.4Hz)，7.22-7.35(m，3H)，7.61(d，1H，J＝15.4Hz)，7.64(s，1H)，
8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z：563[M⁺]。

实施例61：N-(2，3，4-三甲氧基肉桂酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡
啶-4-基]甲基]哌嗪的合成

以与实施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-
甲基]哌嗪(103mg)和2，3，4-三甲氧基肉桂酸(65mg)反应，得到游离碱形式的
标题化合物。

产量：97mg(59％)

¹H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl₃)δ：2.53(m，4H)，3.61(s，2H)，3.64-
3.84(m，4H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，
6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝15.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23-7.35(m，3H)，
7.65(s，1H)，7.80(d，1H，J＝15.4Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。

m/z：563[M⁺]。

测试实施例1：(对细胞粘着的抑制效果)

本测试参照Ross等(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))的方法进行。更具
体地说，在48-孔板上培养人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)，使之汇合生长之后，
加入IL-1β或TNFα。加入后过5小时，以每孔1×10⁶个细胞的比例加入U937，
即带荧光标记PKH2的人类单核细胞/组织细胞(Dainippon Pharmaceutical
Co.，Ltd.产品)。室温下将该板放置1小时后，冲洗掉未粘着的U937，在1％Triton
X-100中溶解细胞，测定剩余荧光强度(激发波长：485nm；测量波长：530nm)。
HUVEC和U937分别在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.)和10％含FCS的RPMI1640
中培养。每个测试剂在加入IL-1β或TNFα之后加入到HUVEC中，在细胞粘着
实验之前加入U937中。抑制活性根据下述公式计算：[100-(C-B)/(A-
B)×100(％)]，其中A是没有加入测试剂的情况下受IL-1β或TNFα刺激而粘着
到HUVEC上的U937细胞数，B是没有加入测试剂的情况下未受IL-1β或TNFα
刺激而粘着到HUVEC上的U937细胞数，C是在加入测试剂的情况下受IL-1β
或TNFα刺激而粘着到HUVEC上的U937细胞数。结果示于表1。作为对照化
合物，同时评价了日本公开专利申请9-143075中描述的测试化合物1和日本公
开专利申请11-92382描述的地拉卓(dilazep)。

下面介绍具体配方实施例。

配方实施例1(胶囊的制备)

N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-

N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]    30mg

哌嗪二富马酸盐

微晶纤维素                                       30mg

乳糖                                             30mg

硬脂酸镁                                         3mg

总量                                             93mg

上述组分用本领域本来已知方法混合，然后装到明胶胶囊中，得到胶囊。

配方实施例2：(片剂的制备)

N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-

N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]    30mg

哌嗪二富马酸盐

淀粉                                               44mg

淀粉(用于粘合)                                     5.6mg

硬脂酸镁                                           0.4mg

羧甲基纤维素钙                                     20mg

总量                                               100mg

上述组分用本领域本来已知方法混合，得到片剂。

配方实施例3：(注射剂的制备)

将N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧
基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐(100mg)和氯化钠(900mg)溶解于注
射用蒸馏水(约80mL)中，并向所得溶液中加入注射用蒸馏水至总量为100mL。
此稀释过的溶液用过滤法消毒，然后分装到10个遮光安瓿中，密封遮光安瓿，
得到消毒注射制剂。