霉酚酸莫啡酯的制备方法 【发明领域】
本发明涉及根据式I的霉酚酸莫啡酯(Mycophenolate Mofetil)的制备方法：
其中，
R1是2-(4-吗啉基)乙基，
R2是氢原子。
霉酚酸莫啡酯(I)被用作一种与其他免疫抑制剂(环孢霉素A、泼尼松)一起用于预防治疗的免疫抑制剂，或用于治疗肾移植后患者的顽固性排斥。化学上，霉酚酸莫啡酯是霉酚酸(R1＝R2＝H)的2-(4-吗啉基)乙基酯，其具有细胞生长繁殖抑制作用。它表现肌苷一磷酸脱氢酶选择性抑制作用，同理还选择性抑制鸟嘌呤核苷酸重新合成途径及它们合并入DNA。同理对淋巴细胞生长繁殖抑制作用高于其他细胞。
背景技术
在基本专利EP 281 713 B1(1987)和其他几个专利：US No.4 808592(1989)、US No.4 753 935(1988)、US No.4 952 579(1990)、US No.4 984 793(1990)、US No.4 786 637(1988)中描述了依照式I(R1＝2-吗啉代乙基，R2＝H)的霉酚酸莫啡酯的合成。依照这些专利，霉酚酸莫啡酯可用两个标准的酯化方法(参见SyntheticOrganic Chemistry，R.B.Wagner and H.d.Zook(Wiley，New York)，1952，pages 479 to 532)制备：霉酚酰氯与过量的2-吗啉代乙醇反应和用二环己基碳二亚胺(DDC)浓缩。以盐酸为媒介的酯化作用是基于过量的2-吗啉代乙醇与用适当的氯化剂(亚硫酰(二)氯、草酰氯等)从霉酚酸制备的霉酚酸酰氯反应。使用过量的2-吗啉代乙醇(至多3当量)，形成二聚物(约2％，R1＝H或2-吗啉代乙基，R2＝霉酚酸)表现了二步方法的缺点，还有产物的颜色问题。形成不能分辩量的杂质和仅利用色谱法可从反应混合物中消除的二环己基脲是DDC用作激动剂的缺点。
1993年的美国专利No.5 247 083描述通过在适当溶剂或溶剂混合物中共沸水分离下回流霉酚酸和2-吗啉代乙醇制备霉酚酸莫啡酯。在权利要求和实施例中举出二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯和高级烃。最适当的溶剂是甲苯、二甲苯和它们1∶1比例的混合物。为达到充分的转化率必需的长反应期(根据所用的溶剂约60-100小时)和产物地颜色(淡紫色结晶)是此方法的缺点。
2000年的国际申请WO 00/34503的目的是以酶催化霉酚酸与2-吗啉代乙醇酯化。按此方法，可得到高的霉酚酸莫啡酯产出率和纯度，可是，这种方法不可以应用在工业中。在此专利中，描述了无任何溶剂，通过在2-吗啉代乙醇中煮沸酯化霉酚酸的方法，但是考虑到2-吗啉代乙醇的价格，该方法也不适合。
发明的公开
在通过水共沸分离下以2-吗啉代乙醇直接酯化霉酚酸制备霉酚酸莫啡酯的优化中，意外的由于二丁醚的使用，和甲苯和二甲苯不同，反应轻微加速。由于高级醚的使用，在甲苯和二甲苯中监测到的产物颜色问题被消除。霉酚酸莫啡酯在高级醚中的低溶解度也是一个有利的特性，因为它使产物更容易从高沸溶剂中分离。这就是被提议的方法对美国专利No.5 247 083描述的方法表现出最有利的代用性的原因。
依照本发明方法解决霉酚酸莫啡酯的制备如下：
在水共沸分离下及在使用过量的2-吗啉代乙醇下(1.01-3摩尔当量)下，通过在醚(通式R3OR4，其中R3、R4＝烷基、芳基)中回流，其沸点最低为120℃，酯化霉酚酸。反映时间在5-50小时范围内，根据所使用的溶剂反应温度高于120℃。霉酚酸∶所用溶剂的比率是在1g∶2ml到1g∶5ml范围内。转化率是在80-98％范围内。原产物再结晶后，得到最低纯度99.0％、最低产出率70％的霉酚酸莫啡酯。
实施例
本发明用下面的实施例说明，可是它们不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
霉酚酸莫啡酯；使用二丁醚作为溶剂
将10g霉酚酸与20ml二丁醚一起放入带有回流冷却器的反应瓶。剧烈地搅拌下将混合物加热直至50-80℃，然后滴入4ml 2-吗啉代乙醇。反应混合物在水共沸分离下加热直至沸点。48小时后混合物冷却直至实验室温度，并以20ml二氯甲烷稀释。该溶液用10ml 0.5M含水K2CO3提取2次，并以10ml水提取1次。然后，真空下蒸馏掉二氯甲烷，将悬浮液冷却直至10-15℃。通过抽滤除去结晶的霉酚酸莫啡酯并从乙酸乙酯中重结晶。抽滤干燥后，得到11g(78％)纯度＞99.0％(HPLC)的霉酚酸莫啡酯结晶。
实施例2
霉酚酸莫啡酯；使用二戊基醚作为溶剂
将10g霉酚酸与20ml二戊基醚一起放入带有回流冷却器的反应瓶。剧烈地搅拌下将混合物加热直至50-60℃，然后滴入4ml 2-吗啉代乙醇。反应混合物在水共沸分离下加热直至沸点。6小时后混合物冷却直至实验室温度，并以20ml二氯甲烷稀释。该溶液用10ml 0.5MK2CO3水溶液提取2次，并以10ml水提取1次。然后，真空下蒸馏掉二氯甲烷，将悬浮液冷却直至10-15℃。抽滤除去结晶的霉酚酸莫啡酯并从乙酸乙酯中重结晶。抽除干燥后，得到10g(71％)纯度＞99.0％(HPLC)的霉酚酸莫啡酯结晶。
实施例3
霉酚酸莫啡酯；使用过量的2-吗啉代乙醇
将10g霉酚酸与20ml二丁醚一起放入带有回流冷却器的反应瓶。剧烈地搅拌下将混合物加热直至50-60℃，然后加入4.8ml 2-吗啉代乙醇。反应混合物在水共沸分离下加热直至沸点。15小时后混合物冷却直至实验室温度，并以25ml二氯甲烷稀释。该溶剂用10ml 1％的氨水提取2次，并以10ml水提取1次。然后，真空下蒸馏掉二氯甲烷，将悬浮液冷却直至10-15℃。抽滤除去结晶的霉酚酸莫啡酯并从乙酸乙酯中重结晶。抽除干燥后，得到11.1g(82％)纯度＞99.0％(HPLC)的霉酚酸莫啡酯结晶。