非布索坦的新晶型及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及化合物晶体， 尤其涉及非布索坦的新晶型及其制备方法。背景技术 非布索坦 (Febuxostat)， 化学名 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑 甲酸。结构式如式 1 所示 ：
非布索坦 2009 年 2 月获得了美国 FDA 的批准， 用于治疗与尿酸过高有关的疾病。 非布索坦有多种晶型。中国专利 CN1275126 公开了非布索坦五种晶型 A、 B、 C、 D、 G 和一种 非晶形态， 该专利采用甲醇 / 水或者异丙醇 / 水的溶剂体系进行结晶， 其中， 晶型 A 以亚稳 态形式存在 ； 晶型 D 是甲醇化物， 晶型 G 是水合物。专利 CN1970547 记载了 H、 I、 J 三种晶 型， 采用乙腈 / 丙腈结晶得到。专利 CN101386605 在 1， 4- 二氧六环或它与正己烷、 石油醚 和环己烷中的一种溶剂的混合溶剂体系得到了 K 晶型。在专利 CN101139325 中， 公开的晶 型 I、 II 采用乙酸乙酯、 乙醇获得。专利 CN101412700 公开了用乙酸乙酯得到的晶型 III。
本领域还需要提供一种稳定性好， 吸湿性低， 适于制成各种稳定的药物制剂和长 期储存的晶型。
发明内容 本发明旨在提供一种 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸的 L 型晶体。
本发明的另一个目的是提供所述 L 型晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供以所述 L 型晶体为活性成分的药物组合物。 本发明的第四个目的是提供所述 L 型晶体的用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种如分子式 1 所示的化合物的 L 型晶体 ：
所 述 晶 体 的 X 射 线 粉 末 衍 射 图 在 3.12， 4.85， 6.81， 7.38， 11.62， 14.77， 16.75，24.81， 25.18， 和 26.03±0.2°的衍射角 (2θ) 具有特征峰。
在另一优选例中， 所述晶体的 X 射线粉末衍射图如图 1 所示。
在本发明的第二方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的 L 型晶体的制备方 法， 所述的方法包括步骤 ：
(1) 将 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸和溶剂 RCOOH 在 80-120℃混合， 得到溶液 1 ； 和
(2) 将溶液 1 冷却至 -20℃ -40℃， 过滤得到如上所述的本发明提供的 L 型晶体 ；
其中 R 表示 H、 或 C1-C9 的烷基。
在 另 一 优 选 例 中， 所 述 溶 剂 RCOOH 和 2-(3- 氰 基 -4- 异 丁 氧 基 苯 基 )-4- 甲 基 -5- 噻唑甲酸以体积重量比 ( 毫升∶克 ) 为 5-20 ∶ 1 进行混合。
在另一优选例中， 在步骤 (2) 中， 过滤后在 60-120℃进行干燥得到如上所述的本 发明提供的 L 型晶体。
在另一优选例中， R 表示甲基、 乙基、 或丙基。
在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 所述的组合物包含如上所述的本 发明提供的 L 型晶体作为其活性成分以及药学上可接受的载体。 在本发明的第四方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的 L 型晶体的用途， 所 述的 L 型晶体用于制备治疗与尿酸过高有关的疾病的药物。
据此， 本发明提供了一种稳定性好， 吸湿性低， 适于制成各种稳定的药物制剂和长 期储存的晶型。
附图说明
图 1 是非布索坦晶型 L 的 X-ray 粉末衍射图谱。
图 2 是非布索坦晶型 L 的红外吸收光谱图。 具体实施方式
发明人尝试使用大量不同的溶剂及它们的组合， 意外发现非布索坦还有另外一种 新晶型， 该晶型不同于现有技术公开的晶型中的任何一种。该晶型稳定性好， 吸湿性低， 适 于制成各种稳定的药物制剂和长期储存。
本发明提供一种非布索坦的新晶型， 定名为 L 型。 该晶型的特征是其 X-ray 射线粉 末衍射 (XRPD) 特征吸收峰 2θ 值约为 ： 3.12， 4.85， 6.81， 7.38， 11.62， 14.77， 16.75， 24.81， 25.18， 26.03°， 见图 1。
本发明中， 2θ 值的测定使用 CuKα 光源， 精度为 ±0.2°， 因此， 上述 “其 X-ray 射 线粉末衍射特征吸收峰 2θ 值约为” 中的 “约” 应定义为 2θ±0.2°， 代表上述所取的 2θ 允许有一定合理的误差范围， 其误差范围为 ±0.2°。
其红外特征吸收峰约为 ： 1702±5， 1683±5， 1297±5 和 1012±5cm-1， 见图 2。( 其 中， “±5” 为允许的测量误差范围 )
本发明还提供所述 L 型晶体的制备方法， 该方法包括 ： 将非布索坦与溶剂 RCOOH 加 热溶解后， 通过重结晶得到。酸的用量为非布索坦的 5-20 倍， 优选 5 倍 ； 加热所需的温度约 为 80-120℃。当冷却结晶时， 即在晶体析出温度方面， 可以选择 -20-40℃， 优选 25℃。晶体析出之后， 在 60-120℃温度下干燥， 优选 80℃温度下干燥。其中， R 表示 H、 烷基 C1-C9， 如 甲基、 乙基， 具体溶剂可为甲酸、 乙酸和丙酸等， 优选的溶剂为甲酸、 乙酸或它们的混合物。
在本发明中使用的术语 “室温” 是指 15-25℃， 优选 20-25℃。
本发明的分子式 1 所表示的 L 型晶体作为活性成分的药物组合物可以用于治疗与 尿酸过高有关的疾病， 例如 ： 血尿酸过高引起的痛风， 癌症患者放化疗引起的高血尿酸， 以 及其它血尿酸过高的病症。
在 使 用 含 有 L 型 晶 体 的 药 物 组 合 物 进 行 医 疗 处 理 时， 与本领域熟知的有关 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸的使用方法一样， 施用其不同的剂型， 包括， 片剂、 胶囊、 丸剂、 锭剂、 颗粒剂、 微颗粒剂、 悬浮液、 粉末、 糖锭、 酏剂、 注射剂、 液剂、 油 膏剂、 栓剂、 贴膏剂等， 分别可供经口或非经肠道施用。其中优选片剂、 胶囊、 丸剂、 锭剂、 悬 浮液、 粉末、 糖锭或酏剂。
各种药物组合物的配制方法， 可与本领域熟知的有关 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯 基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸的配制方法一样， 将作为活性成分的本发明提供的 L 型晶体与药 学上或食品上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的， 一般根据所用的给予方式 而选择类型。活性成分可以粉末， 颗粒， 团粒形式或任何其它固体形式， 或者以液体形式一 起给予。 固态载体的例子包括 ( 但并不限于 ) ： 乳糖、 蔗糖、 明胶和琼脂。 胶囊或片剂可以容 易地制备， 并且便于吞咽或咀嚼 ； 其他的固体形式包括颗粒。片剂可含有适当的粘合剂、 润 滑剂、 稀释剂、 崩解剂、 着色剂、 调味剂等。 液体剂型的例子包括 ： 在水、 药学上可接受的脂肪 或油、 醇或其他有机溶剂 ( 包括酯 ) 中的溶液或悬浮液、 乳剂、 糖浆、 酏剂、 用非泡腾颗粒再 生的溶液和 / 或悬浮液、 以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有， 例如， 适当的溶剂、 防腐剂、 乳化剂、 悬浮剂、 稀释剂、 甜味剂、 增稠剂和助溶剂。 口服剂型可含调味 剂和着色剂。肠胃外和静脉内给予的剂型还可含有矿物质和其他物质， 以便使它们与注射 或所选的释放系统类型相配伍。
在使用本发明的药物组合物进行医疗处理时， 可与本领域熟知的有关 2-(3- 氰 基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸的使用方法一样， 根据患者个体的年龄、 性别、 体重、 病情程度、 须处理的具体条件等因素， 相应地确定分子式 1 所示的 L 型晶体的剂量。 供 成年人经口施用的标准剂量范围。上述剂量可以每天一次施用， 或者分成 1 至数次施用。L 型晶体的最优给药途径是口服。
本发明的主要优点在于 ：
1、 非布索坦的 L 型晶体稳定性好， 在存放过程中不易发生转晶现象。
2、 本发明中所用的溶剂， 几乎没有毒性， 安全性高。所用溶剂在高温时溶解能力 大， 重结晶时用量少。
下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按 重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的， 例如是指在 100 毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例 1
非布索坦晶型 L 晶体的制备
将 10ml 的醋酸加入 1.0g 非布索坦中， 加热至 100℃溶解。搅拌下冷却至室温， 2 小时后过滤。80℃干燥。得到样品 0.9g。
结果 ：
X 射 线 粉 末 衍 射 (XRD) 图 谱 ( 图 1) ： 在 约 为 3.12， 4.85， 6.81， 7.38， 11.62， 14.77， 16.75， 24.81， 25.18，和 26.03 度 的 衍 射 角 (2θ 度 ) 具 有 特 征 峰 ( 仪 器 ： CuK-ALPHA1/40kV/60mA) ；
红外图谱检测 ( 仪器 ： NICOLET NEXUS 470 FT-IR SPECTROMETER 型红外光谱仪， KBr 压片 ) 结果见图 2。
结果表明， 用实施例 1 的方法制备得到的是 L 型晶体。
实施例 2
非布索坦晶型 L 晶体的制备 将 5ml 的醋酸加入 1.0g 非布索坦中， 加热至 120℃溶解。搅拌下冷却至室温， 2小 时后过滤。120℃干燥。得到样品 0.95g。
结果同实施例 1。
实施例 3
非布索坦晶型 L 晶体的制备
将 20ml 的甲酸加入 1.0g 非布索坦中， 加热至 80℃溶解。搅拌下冷却至 -20℃， 2 小时后过滤。80℃干燥。得到样品 0.85g。
结果同实施例 1。
实施例 4
非布索坦晶型 L 晶体的制备
将 20ml 混合比为 1 ∶ 1( 体积比 ) 的醋酸和丙酸加入 1.0g 非布索坦中， 加热至 120℃溶解。搅拌下冷却至 40℃， 2 小时后过滤。120℃干燥。得到样品 0.8g。
结果同实施例 1。
实施例 5
L 型晶体稳定性实验
将非布索坦 L 型体取适量置于编号为 L1、 L2、 L3 的平皿种， 分置于光照 ( 强度 4500lx)、 高温 (60℃ )、 高湿 ( 相对湿度 92.5) 下进行稳定性实验。
结果见表 1 ：
表 1. 强光照射、 高温、 高湿实验稳定性考察
与实验开始前相比， L 型晶体杂质总量未增加， 晶型未发生转变。 证明该晶型稳定， 适合长期贮存和制成制剂。
实施例 6
L 型晶体吸湿性分析
在湿度为 75％和 92.5％的条件下， 将本发明晶型 L 和晶型 A 放置 24 小时， 测量其 吸湿增重 (％ )。
结果 ：
经过吸湿性试验的比较， 非布索坦 L 型体在高湿条件下稳定， 比晶型 A 吸湿性低， 具体数据见表 2。
表 2 在湿度为 75％和 92.5％的条件下放置 24 小时， 吸湿性
结果表明， 在湿度较高的环境下 L 型晶体相对稳定， 吸湿性较低， 适于制成稳定的 药物制剂。
实施例 7
制备药物组合物 ( 片剂 )
实施例 1 制得的 L 型晶体 (g)40g7102070558 A CN 102070561说乳糖 淀粉 交联羧甲基淀粉钠 硬脂酸镁 胶态二氧化硅 合计明书60g 88g 10g 1g 1g 200g6/6 页
将上述材料混合， 湿法造粒， 制得 1000 片片剂。 实施例 8 制备药物组合物 ( 胶囊 )实施例 2 制得的 L 型晶体 (g) 预焦化淀粉 微晶纤维素 硬脂酸镁 合计 80g 108g 60g 2g 250g将上述材料混合， 干法造粒， 制得 1000 只胶囊。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技术内容范 围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中， 任何他人完成的技术 实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将 被视为涵盖于该权利要求范围之中。